分析44例急性播散性脑脊髓炎(ADEM)患者的临床特征。
收集2009年8月至2014年7月在中山大学附属第三医院诊断为ADEM患者的临床资料，并进行回顾性分析。
44例ADEM纳入分析：男23例，女21例；儿童期发病9例，少年期11例，成人期24例。临床病程分为单相型(23/44，52%)或多时相型(21/44，48%)。14例(31.8%)发病前2周内有明确诱因；最常见临床症状包括发热(20/44，45%)、精神症状(18/44，41%)、意识障碍(17/44，39%)、抽搐(12/44，27%)；首次发病EDSS评分(4.3±1.3)分，mRS评分(2.7±0.9)分。10例出现单一或多种自身免疫抗体指标异常。44例中血清NMO－IgG阳性2例，脑脊液寡克隆区带阳性3例。头颅MRI最常见表现为散在型(18/44，41%)、基底节型(12/44，27%)、巨块型(10/44，23%)，满天星型(3/44，7%)及出血型(1/44，2%)相对少见。糖皮质激素(40/44，90.9%)和丙种球蛋白(13/44，29.5%)是首次发病的常用治疗药物。29例(65.9%)完成了规律随访，随访时间(4.2±2.3)年，其中单时相型10例，多时相型19例；多时相型患者首次复发时间(2.5±2.3)年，总复发次数(3.3±1.4)次；最后一次复发平均EDSS评分(3.9±2.2)分，mRS评分(2.2±1.3)分。MRI随访时间(5.3±1.9)年，其中18例(62.1%)部分缓解，6例(20.7%)病灶持续存在，5例(17.2%)出现新发病灶。19例多时相型患者中13例规律治疗，激素(13/13，100.0%)和丙种球蛋白(7/13，53.8%)仍是复发急性期的主要药物。缓解期，多时相型患者多选择小剂量激素口服治疗预防复发(12/13，92.3%)，并联合使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素、利妥昔单抗。
ADEM成人起病并非少见，可以为多时相病程，全脑症状明显，MRI表现常见为散在型及基底节型，随访后部分缓解。由于ADEM临床表现多样，并可转化为MS及NMO，因此ADEM可能作为一组"临床综合征"而非独立疾病实体。
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急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated ence－phalomyelitis，ADEM)是一种急性起病、临床表现多样的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。以往国外文献报道，ADEM通常发生在感染或疫苗接种后，儿童期起病多见。因ADEM患病率及发病率低(年发病率<0.31/10万)[1]，国内外临床研究报道少，因此大样本中国人ADEM的临床特征研究有重要意义。
回顾性分析2009年8月至2014年7月在中山大学附属第三医院明确诊断为ADEM的患者。因文献报道儿童和成人ADEM临床表现相似[2]，本研究中儿童及成人患者均参考2012年儿童ADEM诊断标准[3]。ADEM分为单时相ADEM和多时相ADEM(mADEM)两种病程，mADEM定义为间隔3个月的两次ADEM发作，第二次发作可以为新事件或既往相同神经系统症状和MRI表现[3]。
纳入患者均已排除继发性脱髓鞘(如感染、中毒、血管疾病等)和肿瘤等。患者在我院脱髓鞘疾病专科门诊随访，评估患者临床特点、实验室及影像学检查、治疗及转归等。
通过本院PACS(picture archiving and communication systems)系统收集患者急性期头颅MRI资料，分析病灶解剖学分布、形态以及强化特征等。此外，对大脑深部灰质核团(丘脑及基底节区)病灶进行重点评估；并对脊髓MRI特征以及部分患者头颅MRI随访资料进行对比。
国内外ADEM颅内病灶没有统一分类标准，综合国外文献报道[4,5]，主要存在五种表现(图1)：(1)散在型：小病灶(<5 mm)散在分布于大脑半球；(2)巨大型：大病灶、融合或瘤样病灶，伴病灶周围水肿和占位效应；(3)基底节型：仅累及双侧基底节区、对称性分布；(4)出血型：在急性脱髓鞘病灶中有出血表现；(5)满天星型：病灶广泛分布，主要局限于白质，呈环状强化。
应用SPSS 13.0进行统计学分析。数据符合正态分布采用
±s描述，非正态分布数据用中位数(最小值，最大值)描述。ANOVA方差分析用于多组间比较。以P<0.05为差异有统计学意义。
44例患者纳入统计分析，男23例(52%)，女21例(48%)；首次发病年龄(25±16)岁：其中儿童期(≤10岁)9例(20%)，少年期(11～18岁)11例(25%)，成人期(≥19岁)24例(55%)。患者病程(5.4±1.7)年。
所有患者进行随访，单时相型23例(52%)，多时相型21例(48%)。4例多时相型患者(9%)表现为原有临床症状复发，17例(39%)出现新发临床症状和MRI病灶。
对发病诱因进行分析，14例(36%)发病前2周内有明确诱因，包括感染(9/44, 20%)、药物(1/44, 2%)和其他诱因(4/44，9%)。另有2例确诊NMO患者(5%)，在病程中诊断ADEM。
44例患者中，20例(45%)首次病程出现发热，18例(41%)精神症状，17例(39%)意识障碍，13例(30%)头痛伴呕吐，12例(27%)抽搐发作；38例(86%)存在局灶性体征，5例(11%)出现共济失调。首次发病EDSS评分(4.3±1.3)分，mRS评分(2.7±0.9)分。
患者常规行自身免疫抗体[包括甲状腺抗体、抗核抗体、抗可溶性抗原(ENA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)]筛查。10例患者出现单一或多种自身免疫抗体指标异常：4例出现甲状腺抗体异常(aTPO/aTG升高)，4例抗核抗体阳性，另外抗RA3、SSB、Aβ2GP阳性各1例。
脑脊液检查提示白细胞总数升高(>10×106/L)21例(47.7%)，平均白细胞数量(21±5)×106/L，淋巴细胞升高为主；蛋白升高(>0.45 g/L)11例(25%)，平均浓度(0.34±0.30) g/L；糖(3.5±0.8) mmol/L；氯化物(124±5) mmol/L。
44例患者均进行NMO－IgG和脑脊液寡克隆区带检测，其中NMO－IgG阳性2例，阴性42例；寡克隆区带阳性3例，阴性41例。
44例患者中，头颅MRI表现为散在型18例(41%)，巨大型10例(23%)，基底节型12例(27%)，出血型1例(2%)，满天星型3例(7%)。33例(75%)出现丘脑及基底节区病灶。22例(50%)存在增强病灶，其中片状强化3例(7%)，结节状强化14例(32%)，线样强化5例(11%)。29例行脊髓MRI检查，其中14例(48%)存在脊髓病灶。
各亚组患者头颅MRI分型见表1。对不同性别(P＝0.772)、年龄(P＝0.257)和病程(P＝0.300)患者分为亚组比较，各亚组患者头颅MRI分型情况差异无统计学意义。
各亚组患者头颅MRI分型情况[例(%)]
各亚组患者头颅MRI分型情况[例(%)]
| 分组 | 例数 | 散在型(n＝18) | 巨大型(n＝10) | 基底节型(n＝12) | 出血型(n＝1) | 满天星型(n＝3) | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 0.772 | |||||||
| 男 | 23 | 10(43.5) | 5(21.7) | 7(30.4) | － | 1(4.3) | ||
| 女 | 21 | 8(38.1) | 5(23.8) | 5(23.8) | 1(4.8) | 2(9.5) | ||
| 发病年龄 | 0.257 | |||||||
| 儿童期 | 9 | 6(66.7) | 3(33.3) | － | － | － | ||
| 少年期 | 11 | 3(27.3) | 3(27.3) | 5(45.5) | － | － | ||
| 成人期 | 24 | 9(37.5) | 4(16.7) | 7(29.2) | 1(4.2) | 3(2.5) | ||
| 病程 | 0.300 | |||||||
| 单时相 | 23 | 8(34.8) | 6(26.1) | 5(21.7) | 1(4.3) | 3(13.0) | ||
| 多时相 | 21 | 10(47.6) | 4(19.1) | 7(33.3) | － | － | ||
注："－"表示没有该组数据
糖皮质激素是本组ADEM患者急性期最常用药物。多数患者使用甲泼尼龙治疗(40/44，90.9%)，成年患者剂量为1.0 g/d，3～5 d为1疗程，连续使用1～2疗程；儿童患者视体重酌减；少数患者在当地医院使用地塞米松(4/44，9.1%)治疗。13例患者曾联用丙种球蛋白(13/44，29.5%)。3例患者在首次发病早期曾考虑病毒性脑炎，给予抗病毒治疗(3/44，6.8%)。
29例(65.9%)患者在本院脱髓鞘专科门诊进行了规律随访，随访时间(4.2±2.3)年。其中单时相型患者10例，多时相型患者19例。多时相型患者首次复发时间(2.5±2.3)年，总复发次数(3.3±1.4)次；多时相型患者最后一次复发平均EDSS评分(3.9±2.2)分，mRS评分(2.2±1.3)分。
29例患者最后一次MRI检查与第一次MRI检查时间间隔(5.3±1. 9)年。其中18例(62.1%)病灶部分缓解，6例(20.7%)病灶持续存在，5例(17.2%)出现新病灶。单时相与多时相患者比较，两者头颅MRI临床转归差异无统计学意义(P＝0.587)(表2)。在不同MRI分型中，病灶部分消退最多见，各种分型在随访中转归的差异无统计学意义(P＝0.131)(表3)。
不同病程患者MRI病灶转归情况[例(%)]
不同病程患者MRI病灶转归情况[例(%)]
| MRI病灶 | 全部随访患者(n＝29) | 单时相(n＝10) | 多时相(n＝19) |
|---|---|---|---|
| 部分缓解 | 18(62.1) | 7(70.0) | 11(57.9) |
| 持续存在 | 6(20.7) | 1(10.0) | 5(26.3) |
| 新病灶出现 | 5(17.2) | 2(20.0) | 3(15.8) |
不同分型MRI病灶转归情况[例(%)]
不同分型MRI病灶转归情况[例(%)]
| MRI病灶 | 全部随访患者(n＝29) | 散在型(n＝13) | 巨大型(n＝8) | 基底节型(n＝8) | 出血型 | 满天星样 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 部分缓解 | 18(62.1) | 9(69.2) | 4(50.0) | 5(62.5) | － | － |
| 持续存在 | 6(20.7) | 4(30.8) | 2(25.0) | － | － | － |
| 新病灶出现 | 5(17.2) | － | 2(25.0) | 3(37.5) | － | － |
注："－"表示没有该组数据
在规律治疗的13例多时相ADEM患者中，糖皮质激素(13/13，100.0%)和丙种球蛋白(7/13，53.8%)是复发急性期的主要治疗药物。缓解期，单时相患者没有进行长期疾病修饰治疗；多时相患者多选择小剂量激素口服治疗预防复发(12/13，92.3%)，其中1例患者(7.7%)因股骨头坏死停用激素；9例患者曾联合硫唑嘌呤(69.2%)治疗，2例在硫唑嘌呤治疗无效后改用他克莫司(15.4%)，1例联合环孢素A(7.7%)，2例反复发作后使用利妥昔单抗(15.4%)治疗。1例患者曾使用β－干扰素1b(7.7%)。
本研究为较大样本的单中心、回顾性国人ADEM临床研究。传统认为ADEM以儿童多见，但近年成人ADEM报道逐渐增多。Koelman等[6]于2016年进行了美国目前最大样本量ADEM多中心研究，228例患者中儿童122例，成年106例。国内一项研究纳入了12例ADEM患者，仅1例儿童[7]。与上述国内外研究一致，本组单中心研究中，成人患者比例高(55%)，提示ADEM在国人成人起病并非少见。
通常认为ADEM多发生在疫苗接种后。但本研究中，疫苗接种后ADEM比例较低，但前驱感染比例高。值得一提的是，本研究中有2例确诊视神经脊髓炎(NMO)患者在病程中诊断ADEM。近年，Eichel等[8]报道2例NMO患者出现ADEM临床表现，因此推测ADEM可以发生在NMO病程中。之后国内学者也报道了国人ADEM合并NMO[9]。另有报道，儿童ADEM可能转化为NMO[10]。因此临床诊断ADEM患者，尤其儿童，必须检测NMO－IgG以协助鉴别。
ADEM与其他炎性脱髓鞘疾病，如多发性硬化(MS)和NMO难以鉴别。ADEM多为单时相疾病，2007年诊断标准[11]提出"复发性ADEM"和"多时相ADEM"。但在2012诊断标准中[3]，专家组普遍认为再发ADEM事件发病率低，建议取消"复发性ADEM"，将复发ADEM统称为"多时相ADEM"。本研究发现，多时相型患者比例较高(48%)，提示可能需要重新评估国人"多时相ADEM"发病比例，以明确ADEM临床分型是否存在种族差异等。ADEM典型症状为迅速出现的全脑症状，表现为意识及精神状态改变、行为异常等。本研究中患者出现意识障碍(39%)和精神症状(41%)等脑病表现比例高，与国内外报道一致[6,7]。
此外，本研究中有4例患者出现了甲状腺抗体升高，需要与桥本脑病相鉴别。我国学者曾探讨桥本氏脑病临床特点[12]，发现患者也可出现认知障碍和精神障碍等脑病表现，但血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(aTPO)多升高达数倍至数十倍，脑脊液细胞数多接近正常，头颅MRI无病灶或表现为非特异性改变。但本组ADEM患者的aTPO/aTG仅为临界升高水平，脑脊液细胞数有较明显上升，头颅MRI显示符合AEDM典型病灶改变，以上特点可与典型的桥本氏脑病相鉴别。事实上，多种中枢神经系统脱髓鞘疾病可以合并甲状腺抗体异常，而aTPO升高也可见于部分正常人群。但ADEM和桥本氏脑病均为免疫性疾病，而且临床表现多样，是否存在一定的重叠值得进一步研究探讨。
MRI对ADEM诊断及鉴别诊断至关重要。有报道ADEM病灶在T2或FLAIR上表现为多发性、斑片状、边界不清、较大病灶(>1～2 cm)，而在MS常见的T1低信号(T1黑洞)在ADEM罕见，可作为MS与ADEM的影像鉴别依据[13]。我们在既往研究中探讨过ADEM脑深部灰质病灶的特点，并发现豆状核壳受累在ADEM较MS及NMO常见[14]。本研究再次证实，ADEM较易累及丘脑及基底节区(75%)。此外，ADEM的MRI增强表现与病程阶段有关。既往研究证实30%～100%患者出现MRI病灶强化，增强模式也可为环状或开环状、线样、结节样、斑点样强化[3]。本研究发现，近50%患者存在MRI急性期强化，表现为片状、结节状和线样等多种强化类型。有报道11%～28%患者出现脊髓受累[3]。本研究中，ADEM脊髓受累略高于已往报道(32%)。
ADEM患者MRI上病灶数目、分布以及大小均可出现较大变化。Tenembaum等[4]将ADEM病灶分为四种类型，对84例患者随访发现，62%患者表现为散在型，24%为巨大型，12%为基底节型，2%出现出血型病灶。本研究得出类似结论，发现MS样散在型病灶最常见(41%)，以丘脑受累为主的基底节型其次(27%)，巨大型占一定比例(23%)。此外，Otten等[5]报道了满天星样病灶，该类病灶特点为多发T2病灶，伴环状强化，广泛分布但主要局限于白质，少数有脑干受累。本研究中，满天星型病灶占7%，提示该类型并不罕见。
本研究发现，ADEM病灶中MS样散在型病灶最为常见(41%)，与MS病灶难以鉴别。有报道ADEM可以转化为MS，转化率2%～18%不等，且80%患者复发均发生在首次发病后2年内。由于ADEM可以转化为MS及NMO等炎性脱髓鞘病，现在多数学者认为ADEM是一种"综合征"而非单一疾病。2010年MS诊断标准建议判断ADEM第二次发作可能转化为MS的特点包括：(1)临床表现为非脑病症状；(2)间隔3个月后发生；(3)新发病灶在MRI符合MS空间多发特性[15]。
本研究初步表明，国人ADEM成人起病并非少见，可以为多时相病程，全脑症状明显，MRI表现常见为散在型及基底节型，随访后部分缓解。由于ADEM临床表现多样，并可转化为MS及NMO，因此ADEM可能作为一组"临床综合征"而非独立疾病实体。
