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帕金森病(Parkinson's disease)是一种常见于中老年的神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直等运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状为显著特征。我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会都带来了沉重的负担[1]。到目前为止，左旋多巴(LD)仍是治疗帕金森病的金标准用药，但是随着疾病的发展，长期服用左旋多巴会出现运动并发症，如症状波动、异动症及其他非运动并发症，其中左旋多巴诱导的异动症(LID)是常见的远期运动并发症之一。
异动症主要指累及头面部、下颌、舌、颈部、四肢以及躯干的舞蹈样、肌张力障碍样动作，少数也可表现为投掷症、肌阵挛或者刻板运动等，严重时可能导致患者残疾。在应用左旋多巴治疗4～5年后，约有40%的患者会出现异动症[2]，严重的异动症会影响患者的生活质量。临床上常见的异动症分为三个类型：(1)剂峰异动症(peak-dose dyskinesia)：出现在血药浓度高峰期(用药1～2 h)，常从病变严重的一侧足部开始发生，除肢体的舞动外，还可表现为步态不稳，说话、写字、穿衣、吃饭等困难，且可贯穿于单次剂量的整个药效过程。(2)双相异动症(biphasie dyskinesia)：在剂量的开始和剂末出现，通常在长期使用某一治疗剂量的加重期发生，而且患者之前常常已经历过剂峰异动症[3]。(3)肌张力障碍(off-peroid dystonia)：多发生于血药浓度最低时的凌晨、清晨服药前，称为晨痉挛，以单侧不对称性的脚趾和腓肠肌持续性的疼痛和痉挛为主要表现，多在下一次左旋多巴服用后缓解，或者由头一日晚间增加药物剂量而得到改善。另外，少见的异动症有：呼吸变化、眼球运动障碍、肌阵挛。
LID的发病机制尚不完全明确，可能与以下因素有关：
异动症容易出现在PD患者受累最严重的一侧，即黑质病变愈严重，不随意运动出现得越快，表明PD的严重程度是产生异动症的基础[4]。帕金森病主要以黑质多巴胺能神经元变性丢失和纹状体区多巴胺递质降低为病理生化改变，当出现临床症状时，黑质多巴胺神经元丢失至少达50%以上，纹状体区多巴胺浓度一般降低80%以上，且多巴胺递质降低的程度与患者症状的严重程度相一致。有研究显示在帕金森病患者多巴胺能神经元大量缺失的背景下，当摄入左旋多巴时，多巴胺能神经元对左旋多巴的摄入大量减少，同时单胺氧化酶介导的左旋多巴降解途径受损，使得纹状体周围的左旋多巴大量堆积[5]。动物实验同样证实了这一结论，在异动症与非异动症大鼠中，注射左旋多巴后血药浓度无明显差异，但异动症大鼠纹状体周围的浓度却可高出非异动症大鼠5倍，而且这一浓度与异动症的严重程度相关[6]。
外源性左旋多巴对突触后多巴胺受体的波动性刺激是诱发因素：黑质多巴胺能神经元变性、丢失，导致纹状体突触前膜对多巴胺的缓冲能力减弱，服用左旋多巴后，纹状体内多巴胺递质水平波动较大，突触后多巴胺受体受到波动性刺激。而此类非生理性刺激引起纹状体可塑性及下游基因、蛋白变化，导致纹状体信号输出通路的改变，导致异动症的发生。
研究表明，左旋多巴在帕金森患者病理改变的基础背景下，通过神经生物学水平的突触可塑性改变可导致异动症的发生。皮质纹状体通路是主要的信号通路之一，生理情况下，纹状体在接受皮质来源的信号后，可发生正常的LTP(长时程增强)和LTD(长时程抑制)，而且后者具有去除LTP效应的能力(即"去增强" )。正常时，皮质发出的信号到达纹状体，经过纹状体的筛选、整合后，通过LTP和LTD将适宜的信号由基底节输出，调节运动和学习。在未治疗的帕金森病患者中，皮质依然发出信号到达纹状体，但纹状体却失去了LTP和LTD，失去了对这些信号进行筛选和整合的功能，从而不能对基底节输出信号进行适当的调节。在长期左旋多巴治疗的帕金森病患者中，纹状体突触失去了其自动"去增强"的能力，导致通路中产生失控的增强效应，从而进一步导致异动症的发生。
(1)D1、D2类多巴胺受体相关的信号通路：多巴胺能受体是一类代谢相关的G蛋白偶联受体，多巴胺受体最初被分为D1和D2两类，后来又克隆出更多类型，进而被分为D1样受体(D1和D5)和D2样受体(D2、D3和D4)。D1和D2受体在新纹状体中较丰富。D1类多巴胺能神经元的一个最主要的作用是提高cAMP水平激活cAMP依赖的蛋白激酶(PKA)，从而通过磷酸化过程调节下游的分子活动。D1多巴胺受体可通过FosB、DARPP-32、ERK1和ERK2等分子将信号传递至蛋白激酶A(PKA)，对PKA进行抑制时可以见到左旋多巴诱导的异动症(LID)症状的改善。反之，D2类多巴胺能受体可与多种不同的G蛋白偶联，降低camp水平和改变钾通道的通透性。D2/D3多巴胺受体激动剂的优点是选择性高，较少激动D1多巴胺受体，而且其半衰期较长，可以减少类似左旋多巴的脉冲式刺激，单独使用D2/D3多巴胺受体激动剂显著减少异动症的发生，显示了D2/D3多巴胺受体激动剂有改善帕金森病症状、减少异动症发生的双重作用[9,10]。(2)谷氨酸受体相关的信号通路：目前研究与异动症相关的是两种主要的谷氨酸受体：N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)和亲代谢型谷氨酸受体(mGluR)。谷氨酸递质传导异常机制并非简单的由于谷氨酸某个受体数目的增加或减少，而是涉及谷氨酸受体磷酸化状态的细胞信号传导通路异常；受体磷酸化使通道开放概率增加、活性增强，导致细胞信号传导紊乱及谷氨酸受体异常而产生异动症。N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA receptor)是离子型神经递质受体，属于谷氨酸受体的一个亚型。NMDA受体激活后，细胞外的Ca2＋大量进入细胞，细胞内钙库贮存的Ca2＋大量释放。研究显示其与D1多巴胺能受体功能密切相关，两者可能通过形成异源复合物而发挥作用[11]。NMDA受体拮抗剂(如金刚烷胺)有改善异动症表现的作用。目前对mGluR与LID的关系的认识主要是两个方面[12]：一方面是GroupⅠ与D1/D5多巴胺受体相互作用，共同激活其下游通路；另一方面是GroupⅡ的激活使得基底节谷氨酸的释放减少。(3) 5-HT受体相关的信号通路：5-HT在化学上属于吲哚胺化合物，和多巴胺(DA)、去甲肾上腺素同属于儿茶酚胺(catechollamine, CA)。由于血脑屏障的存在，5-HT很难直接从血液中进入脑内，色氨酸穿过血脑屏障后，进入5-HT能神经元经过羟基化和脱羧形成5-HT。5-HT和DA一样储存在囊泡内，需要时通过胞吐释放。DA递质系统和5-HT递质系统的关系密切，多巴胺能神经元发生变性丢失后，5-HT能神经元具有将外源性的左旋多巴脱羧成多巴胺的功能[13,14]。5-HT神经元的这种代偿性改变与异动症的形成有关[15]，5-HT1A、5-HT1B受体是调节5-HT神经元自发性放电、释放神经递质等功能的主要受体。
5-HT受体可以分为两个大类，14种亚型。一类是与G蛋白偶联，具有7个跨膜结构的5-HT受体，包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6、5-HT7；另一类是配体门控离子通道受体5-HT3。5-HT1A受体是5-HT1受体家族成员之一，具有7个跨膜结构，5-HT对之有很高的亲和力。5-HT1A受体又分为突出前膜受体和突触后膜受体，前者主要分布在中缝核5-HT能神经元的胞体和轴突。后者主要位于海马CA1区和其他边缘叶区的锥体神经元。
5-HT能神经元虽然支配区域广泛，但是中枢神经系统的运动区域是它优先支配的区域。例如在正常的大鼠5-HT能纤维末梢就集中支配基底神经节、三叉神经运动核和脊髓前角。由此可知，5-HT可以通过基底神经节调节机体的随意运动，同时5-HT能递质系统的异常也可能与基底神经节源性疾病如帕金森病的发病机制有关。实验证实：帕金森病患者存在5-HT能递质系统异常[16]，如：在帕金森病模型中，5-HT的浓度降低；左旋多巴使5-HT1B受体表达增多[17]；在大鼠和灵长类帕金森病模型中，5-HT1A受体的表达增加，提示5-HT1A受体参于了基底神经节对运动行为进行调节[17]。5-HT还可以通过5-HT1B受体调节纹状体内5-HT能纤维末梢5-HT的释放，从而对其自身活动起到负反馈的作用[18,19]。5-HT转运体阻断剂可以减缓帕金森病症状，其可能是通过5-HT神经元1A受体起到部分作用，也可能和1B有关[15]。
5-HT在帕金森病动物模型异动症的形成中起着重要的作用[20]：5-HT递质的增多会导致异动症的出现；在多巴胺神经元大量变性后，5-HT能神经元具有将外源性的左旋多巴脱羧成多巴胺的功能，与异动症的形成有关：5-HT神经元代替多巴胺神经元来释放多巴胺，但是其缺乏多巴胺D2受体和DAT，导致了多巴胺的释放失去了控制。去除5-HT神经元可以减少异动症的发生[15]。
另外，电生理学研究结果提示5-HT具有兴奋苍白球5-HT能神经元，使其放电频率增加[21],同时5-HT还可以通过5-HT1A受体对苍白球5-HT能神经元放电频率产生抑制效应，5-HT神经元这种放电频率的改变参与了异动症的形成。
目前已有三期临床试验表明，低剂量的5-HT1A受体激动剂(沙立佐坦)可以减轻异动症而且不影响多巴胺的疗效[22]；5-HT1A受体激动剂(沙立佐坦)和5-HT1B受体激动剂合用时可以达到治疗异动症的协同效应，并且不干预多巴胺的疗效[23]。而且可以使用5-HT1A受体激动剂和5-HT1B受体激动剂阈值下剂量(即单独使用时对异动症无效果的剂量)达到治疗异动症的疗效，同样不影响多巴胺的疗效[23]。
