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骨形成蛋白(BMP)是转化生长因子β(TGF－β)家族成员之一，这一家族包括TGF－β、生长分化因子、抗穆氏管激素以及激活素等[1]。BMP是第一个被发现可有效诱导大鼠皮下植入的异位骨形成的蛋白[2]。接下来的大量研究表明BMP在不同的组织中具有不同的作用，可调控多种细胞的增殖、分化以及凋亡。BMP主要通过Ⅰ型和Ⅱ型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体传递信号。在细胞内，Smad蛋白负责传递从活化的BMP受体复合物到细胞核内的信号。有很多研究发现BMP信号通路紊乱与多种疾病的发生发展相关，如骨骼疾病、心血管疾病以及肿瘤等。遗传分析证明BMP信号通路的基因突变或影响该信号通路的相关基因突变可导致动脉粥样硬化、血管钙化、肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)以及肿瘤血管生成等疾病的发生。
动脉粥样硬化是一种慢性血管管壁疾病，BMP通过调节内皮炎症以及细胞分化促进动脉粥样硬化的发生，有文献报道BMP2和BMP4在内皮细胞内具有促进炎症介质释放的作用[3]。此外，用BMP抑制剂基质Gla蛋白抑制BMP的表达或BMP信号传导通路可使载脂蛋白(ApoE)敲除小鼠体内动脉粥样硬化损伤减少，而提高BMP活性可使该小鼠体内动脉粥样硬化损伤增加[4]。动脉粥样硬化是主动脉瘤最常见的病因之一，该病主要由TGF－β信号通路调控紊乱所引起。有文献报道，在2周龄的胸主动脉瘤小鼠模型体内，与BMP信号通路相关的基因在mRNA水平表达增高，这说明BMP信号通路的激活与主动脉瘤的发生发展密切相关[5]。
血管钙化是动脉粥样硬化在组织学以及临床上的重要表现形式，主要表现为钙磷酸盐在血管、心肌和心脏瓣膜的异常沉积。血管钙化是一个受精密调控的过程，在这一过程中平滑肌细胞或周细胞可转化为成骨细胞，并且细胞外基质可发生钙化。血管钙化的过程与骨骼钙化的过程有一定的相似性，血管外膜的周细胞、间充质干细胞和多能细胞，血管内膜的归巢细胞，以及转分化平滑肌细胞可转化为血管内的成骨细胞。有文献报道血管内皮细胞可能参与了成骨分化过程[6]。内皮细胞可转分化为间充质干细胞，这一过程被称为内皮向间充质转化。进行性肌肉骨化症是以成骨细胞过度活跃以及异位骨形成为特征，有研究发现该病与BMP Ⅰ型受体活化素受体样激酶(ALK)2的点突变可使内皮细胞获得前体细胞的表型并转化为成骨细胞[6]。
血管钙化时BMP表达会升高。此外，BMP可促进多能细胞转分化为成骨细胞。这说明BMP可能参与了血管钙化这一过程。有研究报道BMP可促进血管间充质祖细胞的成骨化，并且促进成骨细胞标志物如碱性磷酸酶在培养的血管平滑肌细胞中的表达[7]。Cheng等[8]指出在糖尿病患者主动脉的成骨化过程中存在BMP2和成骨细胞同源异质蛋白Msx2的表达。BMP2－Msx2信号通路可通过促进肌成纤维细胞分化为成骨细胞而引起血管钙化。此外，在人冠状动脉平滑肌细胞中，BMP2可通过增加氧化应激以及内质网应激提高可调控成骨细胞和软骨细胞分化的转录因子Runx2的表达并促进血管平滑肌细胞的钙化，并且抑制氧化应激或内质网应激可降低这一基因的表达以及矿化过程[9]。最新的研究表明BMP参与了低密度脂蛋白受体缺陷(LDLR－/－)小鼠的血管钙化。通过用BMPⅠ型受体小分子抑制剂(LDN－193189)或ALK3－Fc抑制BMP Ⅰ型受体的功能可抑制LDLR－/－小鼠高脂肪饮食引起的血管炎症、成骨活性以及钙化，这表明抑制BMP的表达对血管钙化有潜在的治疗作用。
BMP信号通路的拮抗剂基质Gla蛋白同样与血管钙化有关。有研究表明该蛋白可能通过调控BMP2从而影响血管钙化。在C3H10T1/2细胞，该蛋白过表达可抑制BMP2介导的成骨以及软骨的分化，而表达降低可促进这种分化。有文献报道ApoE－/－小鼠体内该蛋白表达增加可使脂肪喂食后的该小鼠体内Smad1/5/8信号通路减少，炎症以及钙化减少[10]。而缺乏该蛋白的ApoE－/－小鼠表现为Smad1/5/8信号通路的表达增加以及广泛的血管钙化[10]。最新研究表明该蛋白通过非依赖于BMP2的方式抑制血管钙化，并且其羧化物并不是大鼠肾衰模型血管钙化的原因[11]。
有研究表明抑制Smad6可干预BMP信号通路，Smad6表达的降低与主动脉瓣的钙化有关[12]。在人主动脉瓣，BMP拮抗剂noggin和Smad6在心室内皮上高表达，而在纤维膜上表达降低。这种不均匀的分布与钙化在人主动脉瓣上分布不均有关[13]。此外，Smad6基因的突变与先天性心血管疾病有关。Smad6基因上的C484F突变可明显降低Smad6抑制BMP介导的成骨化的能力[14]。因此，可以说BMP能促进血管钙化的发生发展，但是目前还没有非常明确并且直接的证据证明。
肺动脉压力的升高主要与细小动脉重塑造成的血管收缩有关。肺动脉内皮细胞、平滑肌细胞以及纤维细胞增殖与凋亡的不平衡导致了肺动脉的狭窄以及肺动脉压的升高，最终导致右心衰竭。已有多篇文献报道肺动脉高压患者体内存在BMPⅡ型受体(BMPR2)、ALK1以及Smad8的突变[15,16]。
BMP2/4可与BMPR2结合后可导致内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化，从而引起肺动脉内皮细胞的增殖和迁移。如果BMPR2发生突变，BMP2/4将不能和BMPR2结合从而不能引起内皮细胞eNOS表达的升高，最终导致肺动脉高压的发生[17]。我们课题组也发现在肺动脉平滑肌细胞内，BMP2通过抑制瞬时受体电位通道(TRPC)1、4、6减少钙池操纵性钙内流以及细胞内的基础钙水平，从而抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移[18]。而BMP4可通过激活p38和ERK1/2信号通路增加TRPC1, 4, 6的表达，引起肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，导致肺动脉高压的发生[19]。近年来也有研究表明在BMP9和BMP10的作用下，内皮细胞上的BMPR2可与ALK1形成复合物，这表明这条信号通路同样与肺动脉高压的发生发展密切相关。BMP9可增加BMPR2的表达并介导白细胞介素(IL)－8和选择素E的表达，从而导致肺动脉内皮细胞生长的抑制。但是从BMPR2基因敲除小鼠BMPR2+/－体内分离的肺动脉内皮细胞上SRC激酶活性可增高并且出现内皮屏障功能受损，这表明除了Smad信号通路外还有其他的信号传导通路参与了BMP相关肺动脉高压的发生发展[20]。
西地那非和环前列腺素是目前在临床上治疗肺动脉高压的有效药物，这两种药物可部分恢复受损的BMP信号通路[21]。西地那非是磷酸二酯酶5抑制剂，可抑制环鸟苷酸(cGMP)降解酶。有研究表明cGMP激酶可与BMPR2相互作用并激活Smad信号通路。近年来，美国食品和药品管理局(FDA)批准的新药一种免疫抑制剂他克莫司注射到部分敲除BMPR2的小鼠中可预防肺动脉高压的发生[22]。最近还有研究报道用BMP9处理可预防甚至逆转两种肺动脉高压大鼠模型肺动脉高压的发生，这表明今后BMP9有可能成为治疗肺动脉高压的药物之一。
HHT或任督－奥斯勒－韦伯综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，该病以反复鼻出血，皮肤和黏膜的毛细血管扩张，肺、肝或脑的动静脉畸形以及出血为特征。编码内皮糖蛋白(Endoglin)、ALK1、Smad4以及BMP9基因的突变与该病的发生发展有关。
ALK1在细胞中的作用尚不完全清楚，最常见的假设是，HHT的发生与缺失ALK1或Endoglin的内皮细胞对促血管生成这种刺激因素的反应增强有关。因此，阻断血管生成[如血管内皮生长因子(VEGF)抗体或药物萨利多胺]对HHT患者有一定的治疗作用[23]。今后像治疗肺动脉高压一样使用BMP9或BMP10进行治疗或采用修复受损BMP信号通路的方法是治疗HHT患者的有效治疗方法[24]。在某种意义上，用免疫抑制剂西罗莫司治疗HHT患者可预防肝移植的排斥反应，并可使毛细血管扩张、鼻出血和贫血的症状消失，这表明治疗肺动脉高压和HHT的方法在某些地方是相同的。
CCM是一种以大脑内血管发育不良为特征的疾病。大脑内的血管瘤主要由不规则的管腔扩大的血管形成，常常可导致脑出血。有研究发现CCM是由CCM1、CCM2、CCM3三个基因中的任意一个发生突变造成功能缺失而引起的，并且该病的发生有家族聚集倾向[25]。近年来，也有研究发现BMP6表达的增高可调节缺失CCM1的内皮细胞发生内皮向间充质转化，并且在CCM1缺失小鼠体内抑制TGF－β和BMP信号传导通路可减少血管瘤的数量和体积[26]。
血管生成在成人缺血性疾病的发生发展过程中具有改善预后和恢复功能的作用。有一些治疗缺血性疾病的方法主要是通过用内皮祖细胞促进受损血管的内皮化以及促进心脏和肢体缺血后的血管再生进行。BMP9以较高的浓度存在于人体血浆中，可促进血管的发育成熟[27]。有研究表明在内皮细胞上BMP9和ALK1具有高度亲和力[28]。Kim等[29]发现BMP9是内皮祖细胞介导的新血管生成重要的调节因子，BMP9可促进内皮祖细胞向内皮细胞的分化并可提高内皮祖细胞的血管生成活性。在体内，BMP9可通过增加血管密度以及血流灌注促进下肢缺血小鼠模型的新血管生成。并且BMP9所介导的内皮祖细胞促血管生成作用是通过表达在这种细胞上的ALK1进行调节的。他们还发现用BMP9进行长时间或短时间的刺激均可促进内皮祖细胞的聚集形成新生血管，这表明可用多种方法对患有缺血性疾病的患者进行治疗[29]。
血管生成与肿瘤生长、侵袭和转移的过程密切相关。目前肿瘤的抗血管生成治疗主要针对VEGF信号传导通路。然而抗VEGF的治疗并不十分理想，其本身具有一定的局限性，这使得科学家们又去寻找其他的信号传导通路如BMP信号通路。有研究发现卵巢癌、胃癌、肺癌、大肠癌以及乳腺癌上均有BMP的表达。在这些肿瘤中，BMP2和BMP4通过不同的机制促进肿瘤的血管生成。用BMP阻滞剂Noggin、腱蛋白或BMP抗体处理可减少黑色素瘤模型的血管生成或肺癌小鼠模型的肿瘤体积。
内皮细胞上有ALK1和Endoglin的表达，有一些研究已把ALK1或Endoglin作为抗肿瘤血管生成的潜在靶点[30]。使用ALK1抗体或配体陷阱ALK1的胞外区(ALK1ECD)阻断BMP9、BMP10和ALK1结合的方法进行抗肿瘤血管生成治疗已通过小鼠前期临床实验，目前正在进行2期临床实验。2015年发表的两项使用小鼠模型和ALK1ECD的研究显示了不同的结果。一项研究证明ALK1ECD可减少肿瘤的生长，肿瘤血管的密度以及转移[31]。另一项研究显示用ALK1ECD和铂类化合物联合进行治疗才能对抗肿瘤血管生成有一定的效果[32]。这两项临床实验的结果证明只通过阻断ALK1进行治疗是不够的，联合其他方法进行抗肿瘤治疗是未来研究的方向之一[33,34]。在小鼠肿瘤模型中以Endoglin为靶点可抑制内皮细胞的增殖和肿瘤生长。注射EndoglinECD可抑制VEGF介导的血管生成和肿瘤生长，这表明Endoglin可作为今后抗肿瘤血管生成的靶点之一。
BMP信号通路受损与血管疾病的发生有密切关系，未来研究的重点仍然是BMP在血管疾病中的作用和机制。在小鼠中的遗传学研究表明BMP信号通路参与了内皮细胞和平滑肌细胞之间的相互作用、内皮细胞的功能以及血管生成。小鼠模型的遗传学证据表明BMP的功能与细胞种类和环境明显相关，但是目前存在人体组织不易获得以及即使可从患者身上获得体细胞但细胞寿命有限等问题限制了研究进一步的深入。诱导多能干细胞技术的发展克服了这些困难。从人皮肤纤维母细胞、角质细胞、脂肪干细胞以及淋巴细胞来源的诱导多能干细胞可分化为各种细胞类型，包括内皮细胞和平滑肌细胞。利用这种技术对从患有血管疾病的患者和健康志愿者体内制造出的内皮细胞和平滑肌细胞进行研究从而了解血管疾病的病理过程是可行的，并且还可以把从健康志愿者体内制造出的细胞输入到患者体内达到治疗疾病的目的。近年来，人们新发现了一些BMP受体拮抗剂及其衍生物可抑制BMP信号通路，对BMP小分子抑制剂或激动剂研究的深入将使人们更容易地调控BMP在体内的表达，从而对与BMP信号通路相关疾病如BMP信号通路缺乏引起的动脉性肺动脉高压，BMP信号通路过强引起的肿瘤血管生成等疾病起到治疗作用。
