版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
老年退行性心脏瓣膜病(senile degenerative heart valvular disease，SDHVD)，又称老年钙化性心脏瓣膜病，或老年心脏钙化综合征。是指随着年龄的增长，心脏瓣膜周围结缔组织发生退行性变及纤维化，在脂质沉积的基础上出现钙盐沉积，导致瓣膜狭窄和(或)关闭不全。临床上主要表现为钙化性主动脉瓣狭窄或二尖瓣环钙化(mitral annulus calcification，MAC)。随着我国老龄化进展，SDHVD患病率不断上升[1]，已成为老年群体突发晕厥、心律失常、心力衰竭和猝死的重要原因[2]。MAC是SDHVD的主要表现之一，常常导致二尖瓣反流及心律失常，并直接影响心脏外科手术的预后，是目前瓣膜病研究的热点领域。本文就MAC流行病学、临床特点、发病机制、诊断与治疗的现状与前景进行综述。
MAC是指二尖瓣纤维支持结构的慢性退行性病变。由于绝大多数MAC患者无明显临床症状，因此对实际患病率的评估带来一定困难。国外文献报道MAC患病率8%～15%[3]，在患有心血管疾病的老年人群中，MAC的患病率高达42%[4]。高龄、合并多种冠状动脉粥样硬化危险因素、慢性肾功能不全的人群中患病率明显升高[4,5]。我国李康等[6]报道随年龄增加，心脏瓣膜钙化发生率增加，60岁以上人群更易出现心脏瓣膜钙化。由于主动脉瓣膜承受的血流冲击力更大，因此与二尖瓣环钙化相比，主动脉瓣钙化的患病率更高。我国50岁以上的中老年人群中，瓣膜钙化的检出率为12.5%，其中94.4%为主动脉瓣钙化[7]。
MAC早期对二尖瓣及左心室的功能无显著影响，因此患者通常无症状，或有临床症状但无特异性。MAC进一步发展可增加二尖瓣反流发生或加重的风险，随着反流的进展可导致出现心衰的相关症状，并伴随心律失常的发生。国外一项研究发现，MAC患者发生房颤的风险增加(HR＝1.6，95%CI：1.1～2.2)[8]。此外，MAC患者房室传导阻滞、束支阻滞、室内阻滞的发生率均比一般人群要高[9]。
老年钙化性瓣膜病的发病机制尚未完全阐明，传统观念认为其病因与随着年龄进展进行性加重的机械性磨损有关。而现在观点认为钙化性瓣膜病并非只与随年龄进展所致的退行性改变有关[10]，可能存在更为复杂的内在机制，如脂质沉积、机械压力、炎症反应、异常钙磷代谢、高同型半胱氨酸血症等。近年来文献报道钙化性瓣膜病还与基因的单核苷酸多态性有关[11]。随着动脉粥样硬化和心脑血管疾病患病率的不断提升，目前研究的主要争论焦点在于MAC与动脉粥样硬化和心血管疾病之间的关系。
MAC在动脉粥样硬化患者中的发生率高于普通人群，组织学检查发现脂质及吞噬了脂质的泡沫细胞聚集在瓣膜中，作用于内皮细胞及成纤维细胞同时激活炎性细胞，启动了瓣膜钙化的过程[12]。随后的研究发现动脉粥样硬化的危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症等与MAC的发生也密切相关。同时，MAC也被认为是多发动脉粥样硬化、心律失常、冠心病、卒中等事件的独立预测因素[13]。在Framingham研究中，MAC病变厚度每增厚1 mm，心源性死亡率、全因死亡率增加近10%[2]。Manhattan研究发现，合并MAC的患者发生心血管事件的风险显著增加，多因素分析显示MAC病变厚度>4 mm是心肌梗死的独立预测因素[13]。据此许多研究者认为MAC可能是粥样硬化性疾病的一个标志，是同一种疾病的不同表现形式。
MAC是动脉粥样硬化的一种表现形式，或只是一种原发退行性病变，目前尚没有统一的定论。MAC可能有助于判断亚临床动脉粥样硬化的存在，预测心血管事件的风险，但这一作用仍需要大规模临床试验的证实。
目前MAC并没有明确的影像学定义，超声显像是目前诊断MAC的主要依据，具有较高的敏感性及特异性[8]。风湿性瓣膜病变的钙化，主要由瓣膜蔓延至瓣环及根部，而退行性瓣膜钙化病变与之相反，通常从瓣根、瓣环部位逐渐向瓣膜部位蔓延，瓣膜回声增强并保持一致，通常无瓣叶之间的粘连，病变主要导致瓣膜关闭不全。少数严重的MAC也可能会导致瓣叶受累，尤其是前叶受累而引起二尖瓣狭窄，发生率约为0.5%[14]。Framingham心脏中心将二尖瓣环钙化定义为：M型超声下收缩期及舒张期均可见的带状回声增强，平行于左室后壁，以房室交界与二尖瓣后叶的连接处最明显[4]。通过胸骨旁短轴切面可以对MAC进行定性评估，按程度可分为轻度(二尖瓣环区域的局限性斑块状回声增强)、中度(1/3至1/2的瓣环周长可见回声增强)、重度(超过1/2的瓣环周长或延伸至左室流出道的回声增强)。也有研究采用瓣环厚度对MAC的严重程度进行分级，<2 mm为轻度，2～5 mm为中度，>5 mm为重度[15]。近来Gökdeniz等[15]还利用二维超声斑点追踪技术研究MAC患者的左室结构与功能，结果显示MAC患者通常伴有左心收缩和(或)舒张功能不全。
有研究者认为，传统超声心动图无法区分增厚的瓣膜组织是钙化斑还是胶原纤维，并且对二尖瓣鞍状结构的评估能力有限，不能作为最佳诊断方法[16]。而通过实时三维超声可以测量整个心动周期的二尖瓣环的形态变化，简单快捷地得到与外科手术一致的观察切面，有助于医师制定治疗方案[16]。文献报道，根据外科手术所见对各种超声方法的准确性进行评价，结果显示三维超声心动图的准确性高达90%以上(经食管与经胸分别是96%、90%)，显著优于二维超声心动图(经食管或经胸准确率分别为87%、77%)[17]。近年来通过三维超声心动图对MAC的血流动力学的变化机制有了更多的认识，有研究者通过MAC患者的三维超声检测发现，二尖瓣环钙化并未使瓣环面积显著缩小，但使瓣环收缩功能明显下降，尤其是前后径轴向的收缩力下降[18]。此外，三维超声心动图还可以对MAC患者的左房结构及功能进行评估，近来Bayramogˇlu等[19]的研究结果显示MAC患者左房直径通常显著扩大，左房功能受损，并通常伴有左房指数(LAVI)的明显升高。
如果术前超声心动图不能提供较为完整的二尖瓣病变信息，CT也可以对MAC钙化灶的定位及其与周围结构的关系进行准确评估，并可以采用Agatston积分法定量评估二尖瓣环不同层面的钙化程度[20]。CT可为外科手术方案的选择提供依据，并对其可能存在的风险进行评估，如果术前测量的二尖瓣与人工瓣口径相匹配并有足够可供缝合的组织，则术中无需大范围地清除钙化病变[21]。还有研究者提出在CT重建中，以简化的平面D形二尖瓣模型来替代传统的非平面鞍状二尖瓣模型，对于显示二尖瓣、左室流出道的结构特征效果更佳，有助于外科手术或经皮介入术前准确评估二尖瓣周围结构[22]。
Moura等[23]的研究结果显示，他汀类药物能减缓钙化瓣膜病的进展，但这种获益仅出现在钙化瓣膜病早期，对晚期患者应用他汀类药物无显著获益[24]。临床常用的心血管疾病药物，如阿司匹林、β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素抑制剂等，对于MAC发生发展的具体效应及影响尚无循证证据支持。
Huber等[25]报道，对80岁以上老年患者行瓣膜手术，尽管手术死亡率较高，但患者术后生活质量显著改善。目前公认的最佳术式，是彻底清除钙化组织后行瓣环重建[9]。许多研究表明这种术式中远期效果良好，近来Uchimuro等[26]的一项包含61例广泛二尖瓣环钙化患者的研究显示，术后30 d无患者死亡，5年生存率为75.6%。在这种术式中，用于重建人工瓣环的材料尤为重要，Casselman等[27]提出可以采用自体二尖瓣前叶作为重建材料，然而这仅能在前叶瓣膜得以保存的前提下实现。也有研究者提出采用心包补片来进行瓣环重建，Uchimuro等[26]和Feindel等[28]的研究表明采用心包补片进行瓣环重建的患者术后5年生存率良好，是安全有效的手术方式。
上述手术方式最严重的并发症为左室破裂和冠脉损伤，而临床研究表明并发症的发生率并不高。Feindel等[28]报道清钙化灶术后再手术率约11%，主要原因有补片破裂、人工瓣膜破裂等，并无左室破裂或严重冠脉损伤。Uchimuro等[26]报道的61例接受该术式的MAC患者中仅1例发生左室破裂。心包补片可以加固房室沟的完整性，从而减少室壁破裂的可能，但如果钙化清除不彻底，则增加心包补片发生破裂的风险，因此彻底清除钙化对于减少术后并发症极为重要。
值得注意的是，由于术后长期预后的研究多为单中心回顾性研究，样本数量有限，随访期相对较短，尤其对于高龄、肾功能不全等高危MAC患者，彻底清除钙化组织后行瓣环重建创伤较大，术后早期死亡风险极高[29]，此类患者可考虑选择单纯瓣叶或瓣下结构修补，无需置入人工成形环，可以有效防止房室沟破裂及冠状动脉损伤[29]，提高术后生存率。
受到外科瓣膜修复手术方法的启发，一系列经导管二尖瓣治疗的技术被研发并逐渐应用于临床，经导管二尖瓣修补技术——二尖瓣夹子(MitralClip)是在外科缘对缘修补术的基础上开发出的微创治疗技术。EVEREST系列研究结果提示，MitraClip对于不能耐受外科手术的二尖瓣反流患者总体来说是安全有效的[30,31]，尤其对于高危退行性二尖瓣反流患者，MitraClip是值得尝试的选择。2012年上海复旦大学中山医院成功运用MitraClip系统完成国内首例经导管二尖瓣修复术，此后浙江大学附属第二医院也顺利开展此项技术。我国MitraClip暂未上市，仅处于临床研究阶段，尚不能常规应用于临床。
随着经导管主动脉瓣置入术(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)的不断成熟和广泛应用，经导管介入治疗逐渐成为瓣膜病全新的治疗方式。研究者开始将视线投到二尖瓣领域，并初步将TAVI术的主动脉瓣膜应用于经导管二尖瓣植入术(transcatheter mitral valve implantation，TMVI)。目前关于MAC患者的经导管二尖瓣置入的文献报道非常有限，对于其有效性及安全性仍颇有争议。2014年Ladeiras-Lopes等[32]首次报道将TAVI人工瓣用于二尖瓣置换术的案例，尽管术后有患者出现瓣周漏，但短期预后良好。Puri等[33]的系统分析显示，TMVI用于重度MAC患者在理论上和技术上是可行的，早中期血流动力学及临床结局良好，TMVI术中无一例死亡，术后仅两例死亡且为非心源性死因，3个月后随访结果显示患者生活质量得到显著改善。然而一项最新TMVI注册研究入选了64例患者，初步结果并不乐观，30 d死亡发生率高达30%[34]，尽管远期随访结果尚未公布，但根据现有数据推测远期结果可能也并不理想。
在介入治疗方面我们面临的挑战还有很多。首先，MAC患者病变复杂，通常缺乏稳定的钙化灶用于人工瓣膜的锚定，重度的MAC患者术后二尖瓣环容易破裂。因此，用于TAVI人工瓣对于TMVI来说并非最佳选择，目前需解决的主要问题在于针对二尖瓣特定病变TMVI专用器械的研发，现有多种TMVI瓣膜进入临床试验阶段并取得了良好的初步随访结果[35]。这些人工瓣膜具有可准确定位与固定的装置，材料和形状更适应二尖瓣的生理结构，同时减少了左室流出道梗阻的风险。其次，从技术层面来讲，对于瓣环口径、钙化程度的评估虽已有初步的认识，但关于人工瓣口径选择、手术入路、瓣膜定位、固定、回收等技术仍有待更深入的探索。实时三维超声及CT三维重建对于明确MAC的位置及判断二尖瓣面积具有重要价值，随着影像技术的不断发展必将为临床实践带来更有价值的指导。
以MAC为代表的老年退行性心脏瓣膜病是老年人心力衰竭、心源性猝死的重要原因之一，既往认为MAC是一种年龄相关的退行性病理过程，目前越来越多证据显示MAC也可能是动脉粥样硬化的表现形式，并与心血管事件风险密切相关，仍需要大规模临床试验的证实。MAC起病隐匿、缺乏特征性的临床表现，容易误诊和漏诊，因此依靠常规超声心动图进行早期诊断具有重要意义，实时三维超声、CT技术的不断创新可能为临床诊断和手术治疗提供新的策略。尽管MAC外科手术术式不断改良，但手术总体风险仍较高。对于外科手术高危的重度反流患者，TMVI理论上来讲应该可以使其获益。尽管目前TMVI适应证有限，有效性及安全性也尚存争议，但随着人工瓣膜的改良、影像学技术的创新和发病机制的不断探索，相信TMVI将有可能成为未来的治疗趋势。
