版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
肺动脉高压是在遗传、环境因素和多种病因共同作用下引起肺血管病理生理改变，导致肺血管阻力及肺动脉压力逐渐升高的一类致死性心血管疾病。其中第一大类肺动脉高压也称为动脉性肺动脉高压(PAH)，可进一步细分为特发性肺动脉高压(IPAH)、可遗传性肺动脉高压(HPAH)、药物及毒物相关性肺动脉高压及其他疾病相关性肺动脉高压[1]。
PAH的病因复杂多样，其遗传学背景也是千差万别。近年来针对PAH遗传学的研究取得了重要进展，特别是PAH与转化生长因子β(TGF-β)超家族之间的关系网络逐渐得以阐明。TGF-β是一个功能复杂的细胞因子，通过与细胞膜上的Ⅰ型或Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合继而激活下游Smads信号通路发挥其生理作用。
IPAH及HPAH最常见的突变基因是BMPR2基因，75%HPAH及20%IPAH患者存在BMPR2突变[2]；其他少见的与肺动脉高压相关的突变基因包括激活素受体样激酶1抗体(ALK1)基因、内皮素基因、Smad9基因、小凹蛋白1(CAV1)基因、BMPR1B基因、钾离子通道K3(KCNK3)基因等，占1%~3%[2]。BMPR2基因编码BMPR2蛋白，属于TGF-β超家族的一员，具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，其介导的信号通路在细胞的增殖、分化中起重要作用。BMPR2与Ⅰ型受体在细胞膜表面组成异构体，将Ⅰ型受体及细胞内下游的Smads磷酸化从而传递信号[3]，调控转录过程。BMPR2基因突变为常染色体显性遗传，人群中BMPR2基因突变的频率在0.001%~0.01%[4]。基因突变的类型包括移码突变、无义突变、错义突变等。目前已发现超过300个不同的致病突变；30%的致病突变发生在12号外显子上。功能性突变位点多出现在BMPR2基因的高度保守区域，例如编码配基-受体结合区、激酶区等，导致氨基酸的极性、亲水性或者氨基酸的总数出现异常，最终BMPR2蛋白功能减弱甚至完全缺失。BMPR2正常、足量的表达以及其介导的TGF-β通路信号的正常传递，是维持肺血管正常形态及适应各种刺激损伤的前提。需要指出的是，BMPR2基因的外显率为10%~20%[5]，且存在性别差异，男性携带者外显率为14%，女性为42%[6]。该基因的不完全外显及性别外显差异提示除基因突变以外，环境因素或者其他遗传因素可能对PAH的发生发展起着调控作用。事实上，一个功能蛋白的正常表达除了需要有精确的基因编码序列外，临近调控区即基因侧翼序列的完整也非常重要，因为该调控区内常常有各种转录因子及作用元件的结合位点。如BMPR2基因突变多数出现在基因的外显子、内含子、外显子与内含子之间的交接区，然而最近中国学者发现在BMPR2基因5'端的上游调控区结构异常也可抑制BMPR2基因转录，最终导致BMPR2蛋白表达下调[7]。由此可见，随着对基因的深入认识，仅仅局限在基因序列层面已然不足以解释遗传与疾病的内在关系，基因侧翼序列、各种调控元件的准确作用等问题也需要进一步阐明。
CAV1基因是目前发现的第一个间接参与TGF-β信号通路的PAH相关基因。CAV1基因编码细胞膜上的CAV1，后者使细胞膜内陷形成长烧瓶样的小凹，参与维持肺循环的稳态。细胞膜小凹是细胞膜表面异化的微功能区，该区域内富含各种信号传导通路的受体，对启动细胞信号瀑布的传递起着非常重要的作用[8]。包括TGF-β超家族、一氧化氮途径及G蛋白偶联受体途径等多种与PAH相关的信号传导都依赖于小凹的正常形成[9]。最新的研究发现CAV1可以在细胞膜水平对TGF-β信号传导进行修饰，提示CAV1基因与BMPR2基因突变在PAH病理状态下存在相互作用[10]。基于小凹蛋白在肺循环功能的重要作用，对小凹蛋白及其基因的调控修饰有可能成为研发PAH药物的新靶点[11]。
遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)是一种常染色体显性遗传病，临床表现为反复鼻出血、皮肤黏膜血管扩张及包括肺脏、肝脏及脑等各脏器多发动静脉畸形。导致PAH的原因是多方面的，包括原发于肺动脉本身的病变及肺动静脉畸形继发PAH等。从遗传学角度看来，多个基因突变均可导致HHT，如内皮素基因突变导致1型HHT[14]，ALK-1基因突变导致2型HHT[15]。这两个基因编码的蛋白都属于TGF-β家族的细胞膜受体，在血管形成过程中发挥重要作用。不同基因型患者临床表型也有差别，其中肺内及颅内动静脉畸形在1型HHT患者中较为常见；而肝内动静脉畸形、肝内动静脉畸形相关PAH则在2型HHT患者中更为多见[16]。
2011年，美国国家科学院出版的《走向精准医疗》首次提出"精准医疗"的概念[22]；到2015年，美国总统奥巴马宣布在美国全面启动精准医学计划。所谓精准医疗，就是在全面了解患者个体基因特征的基础上，综合分析患者的周围环境及生活习惯等因素，从而为患者量身制定高效的、有针对性的预防及治疗方案。
进行PAH的基因遗传学研究，并对PAH患者进行相关基因检测有助于开展基于致病基因的分子诊断，并有利于疾病诊断、危险分层及预后判断，实现基于发病分子机制的精准个体化治疗。举例来说，HPAH患者的临床表型多种多样，不同患者对药物治疗的反应也是千差万别，众多的临床表型很有可能归因于其遗传物质基础的异质性。观察研究发现，BMPR2突变者较无突变者的发病年龄较轻，血流动力学及临床表现更重，病情更容易进展到死亡或接受肺移植的终末阶段[23,24,25]。同样的，ALK1突变者初诊时年龄更小，对药物反应、临床预后更差，病程进展更迅速[25]，提示突变基因可加速病程。需要指出的是，即便是同样的BMPR2基因突变，不同突变类型所产生的临床效应也有不同，如BMPR2的错义突变携带者较截断突变携带者的临床病情更重、预后更差[25]。随着对致病基因、基因修饰及基因产物功能等一系列遗传学的深入研究，相信日后我们将界定基于基因型的精准临床表型，并借此为预后的判断及制定个体化的治疗方案指明方向。
目前针对致病基因与临床表型的表观遗传学研究已得到广泛的开展，除此以外，科学家们还着力于研发针对突变基因及其产物修复的靶向治疗。如Drake等[26]发现药物Ataluren可以诱导核糖体越过提前出现的终止密码继续翻译，使得无义突变的BMPR2基因可以继续翻译表达BMPR2蛋白。进一步的细胞学研究发现，Ataluren甚至逆转了肺动脉内皮细胞及平滑肌细胞的增生。这一研究向我们展示了针对PAH的基因突变的分子靶向治疗具有无限的潜能。
随着PAH致病基因发现及其检测技术的普及，肺动脉高压的遗传学咨询因运而生，可以为有需要的PAH患者家庭提供咨询帮助，但需要在有多学科专家团队的中心开展[27]。该团队需要由资深肺血管病专家、遗传学家及心理医生组成，以便为患者及家属提供全方位的指导与帮助。HPAH最常见的BMPR2基因突变为不完全外显，即突变基因携带者并非都会发病，基因检测的结果可能会对患者及其家庭成员造成一定的心理负担，因此遗传报告的结果需要由专业人员向患者及家属详细说明。对于突变基因携带者，建议每年定期到相应的医学中心查体并检查心电图、胸部X线片、(静息状态及运动)超声心动图及必要时进行右心导管检查，以全面评估肺循环及心脏功能情况，做到早期发现及干预。尽管目前没有任何证据表明早期发现、早期诊断及早期治疗能够明确改善预后，但有关研究正在进行，相信不久的将来，会对此问题做出更为明朗的解释。另外，通过对精子、卵子及胚胎细胞的基因检测，可实现PAH患者孕前及产前基因检查以帮助准备孕育下一代。但这项检查花费较大，且准确率并不能达到100%，所以在进行更加全面、广泛的开展前，仍需要更长时间的经验积累。
随着基因遗传学技术及检测手段的不断发展，在不久的将来，针对PAH的基因研究定会向我们呈现更为完整的致病基因图，同时进一步阐明不同基因的修饰调控过程、环境因素对致病基因携带者的影响以及生物标志物在疾病进展中的作用等[28]，最终使我们真正做到早期预防、尽早干预，实现针对基因调控及修饰的靶向治疗，从而达到真正地改善患者的生存及预后的治疗目的。
