本综述介绍了卡-梅现象(Kasabach-Merritt phenomenon，KMP)疾病的特点，总结了历年国际及国内范围对该病的病案报道，综合近五年的对该病研究的文章，分别从发病机制、临床表现、诊断和治疗方面做了详细的描述，并从卡-梅现象的发病机制入手，在讨论中创新性地提出了对于伴有卡梅现象的卡波西样血管内皮细胞瘤患儿主要是血管内栓塞与激素联合治疗。
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1940年，Kasabach和Merritt首次报告，1周龄男婴表现为左大腿肿物伴"广泛紫癜"实验室检查发现血小板减少及凝血功能紊乱，组织活检病理诊为毛细血管性血管瘤(capillary hemangioma)[1]，此后，婴儿的巨大毛细血管性血管瘤合并血小板减少即称卡-梅现象(Kasabach-Merritt phenomenon，KMP)。对于KMP的发病机制目前并无明确的研究结果，缺乏有效的治疗方法。现主要综述KMP的发病机制及其治疗方法。
卡-梅现象是以巨大血管瘤伴血小板减少和全身出血倾向为特征的疾病现象，本病好发于6个月以下婴儿或新生儿，主要临床表现为血管瘤迅速增长和血小板急剧减少，引起凝血机制异常，严重者导致弥散性血管内凝血(DIC)，病死率高[2]。在临床及科研中，由于"血管瘤"一词不精确的使用，用于描述儿童各种各样的脉管畸形包括血管瘤和血管畸形，使得我们对于卡-梅现象的发病机制理解受到限制。回顾以往的许多病例报道可能不是真正的卡-梅现象。为了明确血管瘤的定义，近些年来已经清晰认识到卡-梅现象主要发生在卡波西样血管内皮细胞瘤(Kaposiform hemangioendothelioma ，KHE)和簇状血管瘤(tufted angioma，TA)，而不会发生在婴儿型或者先天性血管瘤[3]。卡波西样血管内皮细胞瘤是一种少见的，具有潜在威胁生命的血管肿瘤，经常引起凝血异常被称为卡-梅现象。有学者认为KHE和TA可能是同一疾病的两种不同类型[4]。近些年来，大量的血管瘤特点被频繁报道，但是最主要的仍然是各种各样的皮肤病灶，与表浅病灶相比，KHE渗透到肌肉或者更深的话表现为卡-梅现象的概率增加6.3倍，如果发生在腹膜后或者胸腔内概率高出18倍[5]。最近有关成年人卡波西血管内皮细胞瘤的报道中指出外伤可能作为肿瘤增殖的触发器。无论是否存在卡-梅现象的情况，患有增生性内皮细胞瘤的儿童尿液中血管生成因子明显增加，例如碱性成纤维细胞生成因子，已知其可提高患儿血管生成。在一些病例当中，其明显下降时可以反映很好的临床治疗效果[6]。另外对于血管瘤的退化机制知之甚少，许多血管瘤经历快速增殖，随后经历缓慢的自然消退过程。通过减少血管生成因子或者增加内源性血管生成抑制剂似乎可以阻止血管生成。显然，如果我们知道可能加速退化的过程，将有利于卡-梅现象新治疗方法的发展。
卡-梅现象的发病机制有待阐明，其病理生理学通常认为是异常增殖的血管瘤内皮细胞将血小板捕获，这就导致激化的血小板二次消耗凝血因子[7]。之后的许多研究发现支持"血小板捕获"假说，包括早期的同位素研究监测治疗的反应。血小板减少症经常是复杂的，多数伴有计数小于30×109/L，以及血小板半衰期大幅缩短为1～24 h。血小板如何被捕获的目前不清楚，有可能是物理截留、暴露、粘附于皮下元素或者血管瘤内的异常内皮导致血小板聚集和激活[8]。微血管内高浓度的血小板和凝血因子导致局部微血管内凝血，严重时可导致弥散性血管内凝血(DIC)。
在KHE的病理组织特点显示，同时具有卡波西肉瘤和毛细血管瘤的病理特征[9]。在免疫组化学染色的报道中，KHE内肿瘤结节边缘的毛细血管表达D2-40而不表达Clut1，而增殖期婴幼儿血管瘤(IH)毛细血管强烈表达Clut1。因此D2-40和Clut1可以作为鉴别KHE和增殖期IH的可靠标记[10,11]。
由于KMP的罕见，以往没有随机对照实验也没有前瞻性研究，对于其治疗没有统一有效的方法，众多治疗方案背后缺乏有力证据，治疗的主要目的就是控制凝血功能障碍、血小板减少和完整去除血管瘤瘤体[12]。以往一些个案报道加上少数病例研究形成了治疗的指导方针。2011年为了解决目前存在的棘手问题，一个专家组达成了共识，得到KMP一线治疗的治疗方案。专家组成员通过投票选择他们偏爱的治疗方案。选项少的被淘汰，投票过程重复进行直到达成一致意见。对于没有卡-梅现象的卡波西样血管内皮细胞瘤患儿，一线治疗选择是单独使用激素。对于伴有卡-梅现象的卡波西样血管内皮细胞瘤患儿，激素和长春新碱成为明确的选择，其中激素的用量是每天泼尼松2 mg/kg，或者静脉甲强龙1.6 mg/kg。如果有好的临床反应和患儿血液学状态稳定，激素使用3～4周应该停药。长春新碱治疗的预定时间一般是20～24周，常用剂量0.05 mg/kg，每周1次，静脉推注，连用4次，改每个月一次，连用6次。但是它也受到患儿反应和毒性可接受程度的影响。专家组一致同意血小板输注只有在活动性出血或者立刻手术前执行。肝素是禁忌。专家组也同意，在低纤维蛋白症(<1 g/L)存在，尤其是如果有活动性出血时，应该给予新鲜冰冻血浆和冷凝蛋白质或者浓缩纤维蛋白原。抗血小板药物或者抗纤溶药物的使用未达成共识[13]。
虽然治疗反应对于多数变量是高度可变的和不可预测的，多数学者提倡连续性多模式的综合法治疗。读者应该记得文献的解释，许多因素都很复杂。一些患儿被贴错了标签，误认为卡-梅现象，事实上是静脉畸形或者伴有凝血障碍的海绵状血管瘤[14]。此外，多种治疗方法用于同一个患儿，使得辨别单独治疗效果变得困难。如果使用免疫抑制疗法，临床医师应该考虑预防给予抗真菌、病毒和耶氏肺孢子虫的药物。
传统药物治疗方法应用于KMP的治疗也是有一定效果的，包括激素、长春新碱、干扰素、雷帕霉素、平阳霉素、丙种球蛋白和联合药物治疗等。各种药物对于治疗KMP的敏感度都有一定的个体差异[15]。
多年来，糖皮质激素作为治疗伴有KMP的KHE/TA患儿的主要药物，虽然治疗机制仍不是很明确。尽管有时候单一激素治疗是无效的，有些患儿早期有反应后期停药后立刻或者数周后复发，仍作为治疗KMP首选药物，究其原因，是由于激素价格低廉，普遍实用，易于管理且快速反应。当治疗比较成功时服药后数天便有反应，但是长期成功率波动于0～27%[16]。有文献报道称治疗KMP上糖皮质激素的有效率为11.4%～66.0%[17]。有报道25个患儿中19人次优反应，同一组中无一例出现良好反应。泼尼松标准治疗剂量是2～5 mg/kg，而不是大剂量多达30 mg/kg。静脉注射甲强龙和地塞米松也被使用。地塞米松因为可以渗透血脑屏障可能引起婴幼儿中枢神经系统紊乱。接受激素治疗的婴幼儿副作用发生率接近100%，其中包括高血压、库欣综合征以及增加感染风险[18,19]。对于糖皮质激素治疗有效的患者，应逐渐减少用量，而不能立即停药，否则可能出现瘤体的反弹现象[20]。
长春新碱是长春花生物碱，广泛应用于淋巴增殖性疾病的化疗药物。它会引起轻度骨髓抑制，具有神经毒性。它也被认为有抗血管生成属性，在许多病例报道中提到成功用于伴有KMP的KHE/TA治疗。常用剂量0.05 mg/kg，每周1次，静脉推注，连用4次，改每个月1次，连用6次。一个多中心回顾性研究描述了15个KMP患儿接受长春新碱成功治疗的案例[21]。所有患儿血小板增高至少20×109/L，血小板反应时间平均是4周。87%的患儿也经历了病灶明显减小。患儿治疗持续几个月，20%的患儿出现轻微的神经性病变，均是短暂的。4例患儿复发，进一步的使用长春新碱病情得到控制。最近的回顾性研究长春新碱治疗激素难治性KHE在78%的患儿有明显改进，大多数患儿达到完全缓解。11%的患儿发生可逆性神经副作用。其他发表的一些研究证实了相似的成功率和神经系统并发症以及强调了一个事实，长春新碱用于治疗KMP的婴幼儿是安全的[22]。
干扰素通过抑制bFGF的表达而抑制血管细胞的增生和增殖，可以有效治疗伴有KMP的KHE/TA患儿，但是用于婴幼儿可能出现不可逆转的痉挛性双侧瘫痪的风险，因此它不是安全的治疗方法[23]。对于1岁以下的患儿而言，不良反应更加明显。这个副作用很罕见，但是因为它的严重性，干扰素仅仅用在那些有生命危险的情况或者多种治疗无效的。
普萘洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，是近些年的意外收获，可以引起婴儿血管瘤的早期退化，现在形成一种血管瘤选择的治疗。常用剂量2 mg·kg－1·d－1，口服。初始毛细血管收缩作用被假设为作用机制，抑制内皮细胞的生长因子与细胞凋亡，阻塞GLUT1受体，肾素-血管紧张素系统的抑制作用，反过来抑制血管生成。尽管在KMP患儿中最初的病例报道，大多数患儿显示令人失望的结果，仅仅有1/3的患儿有反应，由于在KHE/TA患儿细胞上GLUT1受体缺乏，对这一现象提出了解释[24]。
雷帕霉素是哺乳动物雷帕霉素靶的抑制剂，抑制细胞增殖和代谢、淋巴管生成和血管生成。在淋巴管生成中VEGF绑定到淋巴内皮细胞上的VEGFR3，通过细胞内PI3K/AKT/mTOR通路发生信号转导[25]。虽然它安全应用于肾移植，对于发育中的婴幼儿抑制血管生成的风险可能会增高。散在病例报道显示KHE和KMP对于雷帕霉素具有快速反应。最近一系列研究中发现6个KHE难治性患儿，前期至少使用两种治疗方法的，所有患儿对于雷帕霉素有反应[26]。
在KMP患儿中血小板输注应该被避免，除非存在活动性出血或者打算外科手术。有两个主要原因，其一由于病灶内的捕获和破坏，血小板半衰期波动在1～24 h；其二输注的血小板倾向于积聚在病灶内，导致病灶硬化，出血加重，病灶范围增大，患儿出现严重疼痛的情况。此外血小板释放的促血管生成因子可能刺激内皮细胞增殖[27]。
其他如抗纤溶酶制剂、血小板抗体既往也用于治疗KMP，效果也因个体差异而不同。
局部病灶切除是有效的治疗方法，然而由于病变浸润到致命的组织结构，所以仅有限的患儿经得起手术摘除。此外，由于年龄小惧怕手术和全身麻醉，以及凝血异常这些因素更是进一步妨碍手术干预[28]。即便如此，有一些病例仅仅通过手术治愈了，比如合适的小的局部病灶应该考虑选择手术干预治疗。根据临床经验，越早进行手术切除瘤体，治疗效果越佳，因为选择在早期手术切除瘤体时，瘤体更容易剥除，而不至于与周围正常组织粘连紧密[29]。
有许多使用动脉栓塞成功治疗卡-梅现象的报道，聚乙烯醇颗粒和地塞米松、博来霉素和碘化油用于栓塞[30]。然而事实是在许多婴幼儿中这样的治疗不可行的。微小的导管在婴幼儿静脉中只能停留一会儿。这就存在健康组织梗塞的风险，文献中可见中风、肢体丢失和后期腿的长度有差异的报道。由于组织坏死有可能出现疼痛和发热。由于侧枝血管很快形成，为了达到临床疗效可能需要多次手术操作[30]。然而动脉栓塞具有快速疗效，可以作为一个过渡期，允许后期手术或者药物治疗起效。栓塞治疗常常只作为KMP的辅助治疗。当有专业技术时对于小或局部病变应当考虑。在一个单中心治疗经验中，15例患儿中10例适合栓塞，均有部分反应。在另外一个单中心的报道中17例卡梅婴幼儿中14例尝试栓塞，其中9例患儿显示良好反应。
位于四肢的KHE/TA病灶，给予压力可以减少血流，对于高输出型心力衰竭可能有帮助，同时其他的干预开始实施时，是有效的辅助方法[31]。
激光成功应用于小的表浅的没有卡-梅现象的TA患儿中。对于许多伴有卡-梅现象的KHE/TA患儿，该方法不再适合，因为他们更趋于位置深，以及快速浸润和扩展[32]。
在最初的卡梅病例中放射治疗是有效的疗法，因为瘤体对放射线敏感性高，证明在许多病案报道中是有效的。在一个28例患儿的研究中，当激素结合放射治疗，高达75%的反应率，无放射诱导的副作用高于中位数，随访超过6年。其他研究显示存在副作用比较高的发生率，尤其是多周期治疗，高剂量和扩大范围治疗时。这些包括肢体短缩和后期癌变，后者发生的相对风险是1.21，对11 807婴幼儿使用放射治疗血管瘤[33]。由于文献中各种剂量使用，后期癌变的准确风险是不可能确定。然后因为现在有好多其他没有后期副作用的治疗方法，我们建议放射治疗仅用作难治性病例或者那些立刻有生命危险的病例。
由于KHE/TA是罕见疾病，对于KMP机制的认识过程受到阻碍，因为这些患儿凝血功能障碍，获得活检标本用于研究的目的是困难的。本病尚无统一治疗方案，缺乏随机对照实验和前瞻性研究，多数的治疗方法都是试探性的，停留在经验性基础上，给规范诊断治疗带来了困难。对于没有卡-梅现象的卡波西样血管内皮细胞瘤患儿，治疗选择是单独使用激素；对于伴有卡-梅现象的卡波西样血管内皮细胞瘤患儿主要是血管内栓塞与激素联合治疗，由于血管内凝血只局限于肿瘤内部的血管床，其他部位未见，加之卡-梅现象患儿瘤体均较大，手术难以切除，利用选择性动脉栓塞治疗可以阻断瘤体动脉供血，减少血小板滞留于肿瘤内，有效减少凝血，同时达到根治肿瘤的目。血小板输注只有在活动性出血或者立刻手术前执行。为了更好地确定治疗效果，多中心合作制定合理治疗方案，长期随访观察研究，同时加强疾病机制的研究，进一步细化疾病分类和诊断标准，进行随机对照治疗研究，提高疗效是今后努力的目标。
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