探讨儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECT)变异型的临床特点及治疗策略。
回顾分析2010年1月至2015年1月就诊于本院的15例BECT变异型患儿的临床资料。
15例BECT变异型患儿的起病年龄中位数为5岁7个月(1岁1个月～10岁)；病程9个月～7年。87.0%(13/15例)患儿符合BECT变异型Ⅰ型的临床表现。88.0%(10/12例)随访儿童存在一定程度的学习障碍，所有患儿脑电图均显示一侧或双侧中央、顶区和(或)中、后颞区(Rolandic区)散在的棘慢波或棘波发放，睡眠后明显增多。33%(5/15例)患儿合并不典型失神，47%(7/15例)患儿清醒期可监测到负性肌阵挛的发作，同期可明确发现相应的脑电图改变。丙戊酸钠加用左乙拉西坦、丙戊酸钠加用氯硝西泮和丙戊酸钠加用左乙拉西坦及氯硝西泮为较为常用的抗癫痫药物组合。对于口服抗癫痫药物无效的患儿可予甲泼尼龙冲击治疗。
BECT变异型均伴有明显的脑电图恶化，认识其临床和脑电图变化的特点及规律，可提高对BECT变异型的诊断。抗癫痫药物目的不仅是控制临床发作，更重要的是减少脑电图的异常放电。
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癫痫是儿童时期最常见的神经系统慢性疾病之一，儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes，BECT)是最常见的癫痫发作之一，既往认为该病具有良好的预后。随着研究的深入，越来越多的学者发现，在病程中部分BECT患儿可演变为BECT变异型，与典型BECT比较，其发作类型多、次数频繁，脑电图显示异常放电增多，部分BECT变异型患儿在非快速动眼睡眠期异常放电时间占整个睡眠时间的85%以上，发作类型及频率的增加及脑电图放电增多均对患儿神经心理及生活产生较大、长远的不良影响，值得临床重视[1]。现回顾性分析我院2010至2015年收治的15例BECT变异型病例的临床资料，总结探讨其临床特征。
2010年1月至2015年1月就诊于南方医科大学附属中山市博爱医院儿科明确BECT变异型15例患儿，男10例、女5例，起病年龄中位数为5岁7个月(1岁1个月～10岁)；病程9个月～7年；不典型症状出现距离首次发作时间为4～15个月。既往有高热惊厥史1例，有癫痫家族史1例。患儿发病早期均符合典型BECT的诊断标准[2]。
(1)病程早期符合BECT的临床特点；(2)病程中出现新的发作类型(负性肌阵挛、不典型失神)和(或)口咽部运动障碍；(3)EEG显示Rolandic区局限性放电在清醒期及睡眠期均明显增多，部分达到睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)；(4)起病后可出现轻度的认知损害。
BECT变异型可分为Ⅰ型、Ⅱ型两个亚型[3]。Ⅰ型临床特点为：原有的睡眠中局部运动性发作频率增加，日间出现不典型失神、负性肌阵挛等新的发作类型，可有认知损伤，EEG出现ESES现象，预后不如BECT。Ⅱ型临床特点为言语障碍和口咽部失用，表现为构音障碍、失语和经常流涎、舌运动不灵活，并可有吞咽困难及饮水、呛咳等表现，患儿智力基本正常，对语言的理解无障碍。症状轻重可有波动，可持续数周至数月。EEG表现为清醒期Rolandic区频繁棘慢波发放，常伴睡眠期ESES现象。有动物研究推测，Rolandic区持续性、大量的癫痫样异常放电可导致该区域及其周围的功能区受到损伤，导致岛盖功能的异常而出现口咽部失用症[4]。Ⅰ型和Ⅱ型症状可出现于同一患儿，即为混合型，提示癫痫性功能损伤的范围更广泛、更严重[3]。本组患儿中考虑诊断Ⅰ型13例，Ⅱ型2例。
疾病过程中出现新的发作形式，包括愣神、手抖、持物落地10例，点头、站立不稳、粗大震颤或跌倒发作6例，言语障碍和口咽部失用2例(语言表达障碍1例，口咽部运动障碍1例)，认知功能下降6例(主要表现为反应迟钝、学习困难等)。其中负性肌阵挛7例，5例仅发生于睡眠、觉醒前或日间意识程度减低；6例(40%)清醒和睡眠均有发作。
12例学龄期患儿进行为期半年至一年的随访，其中10例(88.0%)学习成绩差，主要表现为学习困难、计算力差、理解力差、记忆力下降、反应迟钝，6例中以词汇理解能力低下、计算能力低下为多见。6例性格改变，主要表现为注意力不集中、多动、冲动，其中1例明确诊断为注意力缺陷多动障碍。
10例患儿完成头颅MRI检查，1例患儿右额叶皮层下髓鞘不良信号，余基本正常。15例患儿行视频脑电图(VEEG)均显示一侧或双侧中央、顶区和(或)中、后颞区(Rolandic区)可见散在的棘慢波或棘波发放，可单个出现，亦可以成簇发放(图1)，患儿棘慢波发放数量与患儿醒觉水平明显相关，入睡后棘慢波立即增多，并趋于双侧或全脑发放，其中10例患儿NREM期睡眠期棘慢波指数(spike-wave index，SWI)≥50%。4例患儿NREM期SWI≥80%。15例患儿中5例临床考虑不典型失神，其发作时表现为清醒期有发作性短暂凝视伴有意识减低，同期VEEG显示为一侧或双侧Rolandic区棘慢波快速扩散为双侧半球广泛性棘慢波(2～3 Hz)节律性发放。7例患儿清醒期可监测到负性肌阵挛的发作，发作脑电图上的棘慢成分及肌电图上的肌电静息存在锁时关系(图2A、图2B)。仅1例患儿出现跌倒伴坐位身体前倾的失张力发作，同期脑电的监测仍提示以Rolandic区棘慢波或棘波发放，故失张力发作亦可以为BECT变异型的临床表现之一。
双侧中央和(或)中、后颞区(Rolandic区)可见散在的棘慢波或棘波发放，可单个出现，亦可以成簇发放。
A．负性肌阵挛发作脑电图上的棘慢成分及肌电图上的肌电静息存在锁时关系；B．发作脑电图上的棘慢成分及肌电图上的肌电静息存在锁时关系。
15例患儿于诊断BECT变异型前均选用了口服抗癫痫药物治疗，其中仅1例患儿口服单种抗癫痫药物治疗，14例联合2～3种药物治疗。其中11例患儿应用可能导致BECT变异型的药物，包括卡马西平3例，拉莫三嗪7例，奥卡西平2例；7例患儿逐渐改用丙戊酸钠、氯硝西泮或两者均添加，同时逐渐将上述3种药物减停，仅2例患儿治疗有效。在发作控制3例中均予丙戊酸钠基础上加用了左乙拉西坦、氯硝西泮中的1种或2种。4例患儿发作次数减少>50%。发作完全控制1例(6%)，其中1例(6.0%)发作控制≥1年。8例(53.0%)发作控制≤6个月、12例(80.0%)复发。
对于口服抗癫痫药物无效的其中12例患儿家长同意给予甲泼尼龙冲击，治疗方案：剂量20～30 mg/(kg·d)，连用3 d，口服泼尼松1.5～2.0 mg/(kg·d)，4 d为1个疗程，共用3个疗程，期间维持原抗癫痫药物治疗不变。1个月、3个月、6个月后随诊，临床控制发作≥6个月10例，临床控制发作≥1年7例。其中10例患儿NREM期SWI降至50%以下，属于长程脑电图判定治疗有效，2例患儿NREM期SWI仍处于50%以上，属于无效；原治疗6个月后SWI降至50%以下的4例患儿出现SWI反复，其中3例升高至50%，其临床发作控制良好；另1例SWI反复至70%，临床发作控制欠佳；12个月后，2例患儿为临床及脑电图无效，SWI始终维持在70%左右。仅1例(6.0%)患儿甲泼尼龙冲击后复发，1例患儿临床复发1年后再次予甲泼尼龙治疗仍有效。
12例学龄期患儿进行长期(1～2年)跟踪随访，并定期返院行韦氏智力测试，其中6例(50.0%)学习成绩差，主要表现为学习困难、计算力差、理解力差、记忆力下降、反应迟钝，6例中以词汇理解能力低下、计算能力低下为多见。3例(25.0%)性格改变，主要表现为注意力不集中、多动、冲动，其中1例诊断为注意力缺陷多动障碍。
1982年Aicardi和Chevrie[5]首次报道了儿童不典型良性部分性癫痫的一组病例，患儿除了原有以睡眠期为主的部分运动性发作，还出现了频繁的不典型失神发作、失张力发作或者肌阵挛等多种形式发作，同时伴有脑电图的恶化。一些患儿早期符合BECT的诊断标准，但病程中的某时间段可出现一些不典型的发作形式或演变过程。临床研究表明，某些不典型BECT患儿在精神心理方面的远期预后并不十分乐观，其"良性"的性质受到严重质疑。因此对一些患儿早期符合BECT的诊断标准，但病程中的某时间段可出现一些不典型的发作形式或演变过程，称为变异型BECT。有文献报道，1%～7%的BECT患儿可演变为BECT变异型[1]。但其是否与某种基因变异或突变等相关，目前仍未明确[6]。
近年来越来越多的证据显示，有一部分BECT患儿起病初期临床及电生理表现符合BECT的特点，但其病程的演变过程并非典型[7]。随访病程中出现明显脑电图恶化，如Rolandic区持续放电、部分甚至达睡眠期癫痫性电持续状态，进而可能出现变异型的临床表现，如负性肌阵挛、不典型失神及认知功能倒退，还有的癫痫临床发作难以控制[7]。
我们发现BECT变异型仍以Ⅰ型居多，与目前文献报道相符合[7]，期间又以不典型失神及负性肌阵挛居多，不典型失神临床上以凝视为特征，家长常反映患儿魂不守舍，漫不经心，其发作的同时伴有不同程度的反应减低，动作减少或停止。负性肌阵挛易出现手抖，持物掉地，站立及行走不稳，易出现跌倒；若累及躯干时，可出现突然低头，身体倾斜等症状。需高度警惕出现BECT变异型的可能，脑电图或许是明确诊断的一种有效途径，当出现脑电图上的棘慢成分及肌电图上的肌电静息存在锁时关系为明确的支持指标。
一般认为在BECT出现各种变异型症状时，药物治疗仍为首选的方法，BECT变异型合并ESES的治疗目的，不仅要控制癫痫发作，更要有效抑制脑电图放电[8,9]。我们发现丙戊酸钠是较为安全有效的选择，单药控制不理想时，可加用氯硝西泮或左乙拉西坦联合治疗，本研究未见单药治疗可以完全控制临床症状及脑电图明显改善，故多药联合治疗亦成为主流方案，卡马西平可能引起不典型失神及脑电图恶化，应慎用[10]。另有研究认为，拉莫三嗪也可加重负性肌阵挛，其机制与卡马西平类似，通过阻滞钠离子通道，增强棘慢波中慢波成分，此成分与皮质抑制活动相关，而导致负性肌阵挛，故应慎用[11]。1例患儿奥卡西平单药治疗完全控制，8个月后发作，7例患儿早期联合拉莫三嗪治疗，2例患儿发作减少后再次出现新的发作类型，余5例患儿临床症状无缓解。临床若诊断BECT变异型时，拉莫三嗪宜逐渐减量直至停用为宜。既往认为奥卡西平可以加重肌阵挛发生，但目前资料表明奥卡西平不仅能够控制发作，且能改善EEG、维持和提高患儿的认知功能和行为能力，尤其适合儿童良性癫痫的长期治疗[12]。故奥卡西平可作为临床酌情考虑的药物。
甲泼尼龙冲击治疗对传统抗癫痫药物无效的BECT变异型患儿仍有较高的缓解率，并对消除电持续状态有明显效果[13]。我们发现临床控制发作≥6个月10例，临床控制发作≥1年7例，甲泼尼龙冲击治疗后绝大多数脑电图NREM期SWI降至50%以下，提示脑电图判定治疗有效。但易复发，原治疗6个月后SWI降至50%以下的25%患儿SWI再次升高至50%，2例患儿为临床及脑电图无效，SWI始终维持在70%左右。
BECT变异型患儿存在认知损伤，变异年龄越早、变异症状持续时间越长、NREM期放电指数≥50%持续时间越长，认知功能损伤越重[14]。大多数学者认为，ESES对神经心理损伤的发生机制可能是睡眠中大量的癫痫样异常放电可导致突触的建立与修饰受到一定程度的损伤，影响神经环路的形成[15]。BECT变异型患儿的认知功能减退主要包括三个方面，分别是注意力缺陷、视觉运动功能障碍及语言功能障碍[16]，其主要与变异年龄及棘慢波指数有关。之前有报道认为BECT发作停止或异常脑电图好转后，认知可随之恢复；然而最近研究表明，部分BECT患儿在临床及脑电图缓解后，认知缺陷仍可长期存在[17]。研究显示BECT变异型儿童临床上主要表现为学习困难、计算力差、理解力差、记忆力下降、反应迟钝，注意力不集中、多动、冲动等行为异常及智能落后，即使予甲泼尼龙冲击治疗后的短期跟踪随访(半年至一年)，仍然可见多动及注意力不集中，反应迟钝，语言表达障碍等，Tovia等[18]认为在青春期前后，BECT变异型患儿的临床发作及脑电图异常逐渐消失，对部分患儿已造成的认知损伤却难以恢复至正常水平，常遗留轻至中度认知损害或行为异常。其中1例1岁10个月起病患儿，在后续追踪中，其智能认知及语言能力明显倒退，提示BECT变异型患儿认知损伤及语言发育是一个长期的过程。对变异出现年龄越早，NREM期放电指数≥50%持续时间越长，越要及早予甲泼尼龙冲击治疗为宜。
综上所述，BECT变异型的临床表现、脑电图特征、治疗及预后与经典型BECT存在一定差异，尤其是对认知的影响及损伤更大，长程视频脑电图可为BECT的病程演变提供重要信息，甲泼尼龙冲击联合抗癫痫药物可对大部分BECT变异型患儿NREM期异常放电指数的降低，临床发作症状的减少及消失，认知的改善有效，但复发比例高，对BECT变异型患儿脑电图、认知损伤与语言发育及临床症状的变化追踪是一个长期的过程。
