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患者男，78岁，2015年4月25日因反复发热20余天入住杭州市红十字会医院结核科病房。实验室检查：白细胞计数2.7×109/L，Hb88 g/L，血小板计数35×109/L；尿素氮7.5 mmol/L，血肌酐67.7 μmol/L，总白蛋白36 μmol/L，白蛋白20.6 μmol/L，ALT 20 U/L，三酰甘油3.9 mmol/L；活化部分凝血活酶时间48.8 s，PT15 s，纤维蛋白原0.89 g/L；血清铁蛋白829.7 μg/L，肿瘤指标、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)和抗核抗体均阴性，骨髓免疫分型未见明显异常，骨髓活检偶见噬血细胞(图1)；胸部CT检查，两肺感染性病变伴两侧胸腔积液。临床诊断为噬血细胞综合征(HLH)。予抗感染等对症治疗。4月26日夜间患者出现气急胸闷伴恶心、呕吐，血氧饱和度为0.70～0.80，立即转至结核ICU进一步抢救。患者转入结核ICU后予无创辅助通气，4月27日起改为注射用亚胺培南西司他丁钠0.5 g每6小时一次静脉滴注等治疗，治疗后患者仍间断高热，最高至39 ℃，多次痰找抗酸杆菌阴性。5月5日患者转入血液科进一步治疗，5月5日血培养提示铜绿假单胞菌阳性降钙素原(PCT)正常，予注射用头孢哌酮舒巴坦钠3.0 g每8小时一次静脉注射联合依替米星0.2 g每日一次静脉滴注抗感染。5月6日复查胸部CT提示两肺感染伴左侧胸腔积液，有合并曲霉菌感染可能，5月6日起加用注射用伏立康唑0.2 g每12小时一次静脉滴注。5月10日患者再次出现血氧饱和度下降，急查胸部CT提示双肺间质性病变及胸腔积液较前加重，停依替米星改为氨曲南2.0 g每8小时一次静脉静脉滴注联合注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠继续抗感染，但是不排除真菌和卡氏肺孢子虫感染，因此停注射用伏立康唑改为注射用醋酸卡泊芬净50 mg每日一次静脉滴注。5月14日患者再次出现发热，体温最高至38.9 ℃，伴胸闷、气急。血气分析示，pH值为7.47，二氧化碳分压(PCO2)27 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，氧分压(PO2)151 mmHg，剩余碱(BE)－3.1 mmol/L，血氧饱和度(SPO2)1.00。再次行胸部CT提示双肺间质性病变较前进展，胸腔积液严重，外周血流式细胞术检测IL-4 4.0 ng/L，IL-6 50.0 ng/L，IL-10 12.5 ng/L，γ干扰素863.3 ng/L。PCR检测EB病毒、CMV、人类微小病毒B19 DNA均为阴性。5月18日外周血流式细胞术检测γ干扰素明显增高，且近期有2次痰结核分枝杆菌培养阳性，综合分析患者多次胸部CT和用药情况后，活动性肺结核诊断明确。患者接受抗结核治疗，方案为利奈唑胺600 mg每12小时一次口服＋注射用异烟肼0.3 g每日一次静脉滴注＋注射用利福平0.45 g每日一次静脉滴注＋乙胺丁醇0.75 g每日一次口服。治疗至5月21日，患者体温降至正常，SPO2水平较前改善。6月3日复查胸部CT提示病灶较前片明显减少，血常规、铁蛋白和外周血流式细胞术检测指标均明显好转。
注：箭头所指处为骨髓组织中有噬血细胞
HLH临床典型表现以发热，肝、脾肿大，全血细胞减少，低纤维蛋白原血症，高三酰甘油血症，以及CMV吞噬血细胞现象等为主要特征，但是临床上HLH症状表现隐匿，易漏诊和误诊，病死率较高。成人HLH最常见的原因是淋巴瘤和EB病毒，其次有细菌、真菌等[1]。临床上一旦考虑HLH，医师需要积极寻找病因，针对病因治疗可以使患者获得较好的疗效。该患者的骨髓组织中发现噬血细胞、血清铁蛋白明显增高、血纤维蛋白原降低、全血细胞减少、体温≥38.5 ℃，临床诊断为HLH。本例患者痰培养为结核分枝杆菌，经过积极抗结核治疗后患者症状明显好转，复查胸部CT提示肺部病灶明显改善，因此患者为结核分枝杆菌感染引起HLH。
该患者血培养提示铜绿假单胞菌，并且根据药物敏感试验抗铜绿假单胞菌治疗后，患者的症状和体征无明显好转，因此不考虑铜绿假单胞菌引起HLH。HLH发病主要是巨噬细胞被活化的T淋巴细胞刺激后分泌超量的细胞因子，导致细胞因子风暴，使T淋巴细胞及巨噬细胞本身都处于失去控制的活化状态，导致机体细胞免疫调节系统失控，Th1与Th2比例失衡，并分泌大量γ干扰素、IL-6和IL-10等细胞因子活化细胞毒T淋巴细胞(CD8＋ T淋巴细胞)和巨噬细胞，CD8＋ T淋巴细胞大量增殖活化，巨噬细胞吞噬功能增强，导致HLH发生[2]。
有研究认为，革兰阳性菌感染相关因子谱为IL-6明显增高，IL-10正常或轻度增高，γ干扰素正常[3]。而该患者γ干扰素明显增高，IL-10正常，IL-6轻度增高，因此可以排除革兰阳性菌感染。同时，HLH特有的细胞因子谱为γ干扰素、IL-10明显增高，IL-6正常或仅轻度增高[4]。该患者的细胞因子谱中只有γ干扰素明显增高，IL-10正常，IL-6轻度增高，痰结核分枝杆菌培养阳性，且抗结核有效，因此可能是结核相关性HLH炎性因子谱的特点。但目前对该疾病的流式细胞术测定炎性因子谱研究很少，需要在以后的工作中进一步研究。
