良性家族性血尿又称薄基底膜肾病，由COL4A3或COL4A4基因单杂合突变所致。在儿童期，良性家族性血尿患者预后良好，仅表现为血尿，不伴蛋白尿，肾功能正常；在成年期，部分良性家族性血尿患者可出现蛋白尿、高血压、慢性肾衰竭、终末期肾脏病，表现为"非良性"预后。对于良性家族性血尿患者需长期随访，每1～2年评估1次是否存在高血压、蛋白尿和肾功能损害，并视病情应用血管紧张素转换酶抑制剂，以延缓肾衰竭的发生。
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良性家族性血尿(benign familial hematuria，BFH)是指表现为常染色体显性遗传型、非进展性的家族性孤立性血尿[1]。其肾脏病理特征为肾小球基底膜(glome-rular basement membranes，GBM)弥散性变薄，没有肾实质的异常[1,2,3]。BFH又称薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy，TBMN)；TBMN逐渐替代BFH成为疾病名称，其原因是TBMN包括3类患者：表现为血尿、GBM变薄的散发性患者；表现为血尿伴蛋白尿、高血压、GBM变薄和/或肾功能不全的家族性或散发性患者；BFH患者[1,2]。BFH由COL4A3或COL4A4基因单杂合突变所致[4]。该病既往被认为预后良好，但近年研究发现部分BFH患者出现蛋白尿、高血压，进展至慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)，甚至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)[5,6,7,8]，表现出"非良性"预后。现重点对BFH的预后和管理进行综述。
BFH并不少见，是儿童血尿常见的原因之一。在人群中发病率为1.0%[3,9]；在活产婴儿中发病率为5.3%～9.1%[10]。国外报道TBMN占肾活检患者的5.4%[11]；国内研究显示TBMN占肾活检患者的9.8%[12]。TBMN多见于中青年，也见于1岁及86岁的患者[13]。
BFH患者在儿童时期的典型临床特征是持续性镜下血尿，偶有肉眼血尿，无蛋白尿，血压、肾功能正常，无视力异常和听力丧失及其他肾外异常[1]。BFH患者在成年时期出现蛋白尿高达30%，可表现为肾病水平蛋白尿[1,11,14]。多数患者血压正常，部分成人患者可有高血压[15]。
BFH的肾脏病理：在光镜下，多数肾小球、肾小管间质正常；在免疫荧光下，肾小球内无电子致密物沉积[11]。在电镜下，GBM弥散性变薄是BFH的特征性病理改变[1,2]。GBM厚度由年龄和性别决定，在出生至2岁间，GBM快速增厚；到儿童期和青春期，GBM厚度逐渐增加；成年男性的GBM厚度大于成年女性[1]。由于测量GBM厚度的方法不尽相同，目前对TBMN中的GBM厚度还没有标准的定义，至少50%以上的GBM厚度<250 nm[1,4]。
除BFH外，Alport综合征患者的早期肾脏病理可以表现为TBMN；IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、系膜增生性肾小球肾炎患者的肾脏病理可以合并TBMN[14,16,17]。
BFH由COL4A3或COL4A4基因单杂合突变所致，呈常染色体显性遗传[1]。COL4A3基因位于人染色体2q36.3，含有52个外显子，其mRNA含有8 114个核苷酸，编码Ⅳ型胶原蛋白α3链(1 670个氨基酸)，定位于GBM上[18]。COL4A4基因位于人染色体2q36.3，含有48个外显子，其mRNA含有6 523个核苷酸，编码Ⅳ型胶原蛋白α4链(1 691个氨基酸)，也定位于GBM上[19]。此外，COL4A3或COL4A4基因突变还可导致常染色体显性遗传型Alport综合征和常染色体隐性遗传型Alport综合征。
BFH患者临床上表现为持续性镜下血尿、电镜下GBM变薄，基因诊断需行COL4A3或COL4A4基因检测[1]。因为X连锁显性遗传型Alport综合征早期可仅表现为持续性镜下血尿和TBMN，所以在确定BFH基因诊断前还需行COL4A5基因检测，以排除X连锁显性遗传型Alport综合征[4]。
除COL4A3和COL4A4外，COL4A5、MYH9、CFHR5或FN1基因突变也可以导致家族性血尿[20,21,22,23]。
在儿童期，BFH患者预后良好，仅表现为血尿，不伴蛋白尿，肾功能正常。但是，研究发现在成年期BFH患者可出现蛋白尿、高血压、CRF和ESRD[4,10]。
Pierides等[7]报道了来自11个家系127例BFH患者的预后，这些患者呈常染色体显性遗传，其肾脏病理为TBMN(部分患者合并局灶节段性肾小球硬化)，携带COL4A3或COL4A4基因单杂合突变，除外了ACTN4、TRPC6、CD2AP基因连锁和NPHS2 R229Q变异。他们均没有眼部异常；仅2例患者伴有感音神经性耳聋。该2例患者携带COL4A3 G871C和COL4A3 G1334E复合杂合突变，确诊为常染色体隐性遗传型Alport综合征，较早进展至ESRD。在11个家系中，6个家系检测出COL4A3 G1334E杂合突变，4个家系检测出COL4A3 G871C杂合突变，1个家系检测出COL4A4 3854delG杂合突变。127例患者根据年龄分为4组：3～30岁、31～50岁、51～70岁、71～90岁。每组患者出现单纯镜下血尿、血尿＋蛋白尿(无CRF)、血尿＋蛋白尿＋CRF(包括ESRD)、血尿＋蛋白尿＋ESRD的百分比不同(表1)：在30岁前，BFH患者均表现为单纯镜下血尿；在31～50岁年龄段，BFH患者单纯镜下血尿的比例为66%；在51～70岁年龄段，BFH患者单纯镜下血尿的比例为30%；在71～90岁年龄段，BFH患者单纯镜下血尿的比例仅为23%。在30岁后，部分BFH患者开始出现蛋白尿和CRF。在31～50岁年龄段，BFH患者发生CRF的百分比为11%。在51～70岁和71～90岁2个年龄段，BFH患者发生CRF的百分比逐渐增高，分别高达57.5%、68.0%。Deltas等[6]还报道了来自22个家系213例TBMN患者的预后，他们均携带COL4A3或COL4A4基因杂合突变。与前述11个家系的预后一样，在30岁前，BFH患者仅表现为单纯镜下血尿；在30岁后，BFH患者也开始出现蛋白尿和CRF，而且随着年龄增长，发生CRF的比例也逐渐增高(表1)。
不同年龄阶段携带COL4A3或COL4A4基因单杂合突变的良性家族性血尿患者的临床表现
不同年龄阶段携带COL4A3或COL4A4基因单杂合突变的良性家族性血尿患者的临床表现
| 临床表现 | 3～30岁 | 31～50岁 | 51～70岁 | 71～90岁 |
|---|---|---|---|---|
| 单纯镜下血尿 | 100.0%ab | 66.0%ab | 30.0%b～40.0%a | 20.0%a～23.0%b |
| 镜下血尿＋蛋白尿(无CRF) | 0ab | 22.0%a～23.0%b | 12.5%b～20.0%a | 8.0%a～9.0%b |
| 镜下血尿＋蛋白尿＋CRF(包括ESRD) | 0ab | 11.0%b～12.0%a | 40.0%a～57.5%b | 68.0%b～72.0%a |
| 血尿＋蛋白尿＋ESRD | 0ab | 3.0%b～5.0%a | 17.0%a～32.5%b | 18.0%b～23.0%a |
注：CRF：慢性肾衰竭；ESRD：终末期肾脏病；a：引自参考文献6；b：引自参考文献7 CRF：chronic renal failure；ESRD：end－stage renal disease；a：cited from reference 6；b：cited from reference 7
上述研究提示BFH的预后并非良性，因此，对于临床上表现为家族性血尿，肾脏病理表现为TBMN，携带COL4A3或COL4A4基因单杂合突变的患者诊断为"良性家族性血尿"不合适，代之诊断为TBMN或Ⅳ型胶原蛋白病(Type Ⅳ Collagen Disorder)更合适[1]。
BFH患者通常预后良好。然而，部分患者会出现进展至ESRD的危险因素，如高血压、蛋白尿或肾功能损害。当出现这些危险因素时，应该由肾脏病专科医师进行管理，应用血管紧张素转换酶抑制剂以延缓肾衰竭的发生。当不存在这些危险因素时，患者应该每1～2年评估1次是否存在高血压、蛋白尿和肾功能损害[4]。
BFH具有遗传性，但血尿外显率仅有70%。几乎所有患者的另一个家庭成员都携带致病突变，但不一定存在血尿。平均50%的儿童患者携带了致病突变，但因为血尿不完全外显，所以很少有血尿表现。如果父母均是携带COL4A3基因突变的BFH患者，或者携带COL4A4基因突变的BFH患者，那么他们的子代具有25%的风险，是常染色体隐性遗传型Alport综合征患者[4]。
BFH患者的尸体肾作为供体，肾移植成功的报道很多。然而，BFH患者活体捐肾的风险并不清楚；其原因是正常活体捐肾后已经增加了发生高血压和微量蛋白尿的风险。如果BFH患者血压正常，无蛋白尿、肾功能损害，肾活检和基因检测排除了X连锁显性遗传型Alport综合征和其他肾脏疾病，那么这类BFH患者可以捐肾。但是，BFH患者在捐肾前必须行肾活检，以评估肾损害情况。如果BFH患者作为肾移植供体，那么他或她作为捐肾者必须意识到捐肾风险，而且从手术时即应采取肾保护策略，以减少高血压和蛋白尿的发生[4]。
如果BFH女性患者没有出现高血压、尿蛋白和肾功能损害，那么她们在妊娠期间通常没有增加发生高血压、尿蛋白和肾功能损害的风险。先兆子痫并不常见[4]。
综上所述，并非全部BFH患者预后良性，部分BFH患者预后不良；使用TBMN或Ⅳ型胶原蛋白病代替BFH可能更符合BFH的预后特点。对于BFH患者需长期随访，每1～2年评估1次是否存在高血压、蛋白尿和肾功能损害；当出现高血压或蛋白尿时，需应用血管紧张素转换酶抑制剂以延缓肾衰竭的发生。
