肠道菌群是指定植在人体肠道内数量惊人且种类繁多的微生物，其参与机体如营养代谢、免疫调节及抗菌等多种重要的生理过程。近年来研究表明，肠道菌群参与多种肺部疾病，如肺炎、肺结核、支气管哮喘的发生发展，在机体内形成"肠-肺"轴，现对肠道菌群与"肠-肺"轴之间的关系进行综述。
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肠道菌群是指定植在人体肠道内数量惊人且种类繁多的微生物，其在体内发挥多种重要的生理作用，如影响机体的营养代谢、调节机体免疫系统的发育与成熟及抗菌作用，因此肠道菌群又被称作"被遗忘的器官"。随着分子生物学技术的发展，人们认识到肠道菌群与全身各个系统的疾病的发生发展密切相关，从而提出"肠-肝"轴、"肠-脑"轴等概念。研究表明，肠道菌群与多种肺部疾病的发生发展也有密切关联，在机体内形成了"肠-肺"轴，现对肠道菌群与"肠-肺"轴之间的关系进行综述。
定植于人体肠道内数量惊人且种类繁多的微生物称之为肠道菌群。其总数高达1×1014，约是人体细胞数量的10倍[1]。种类多达1 000多种，包含近2百万个基因，远远超过了人体的基因组数量[2,3]。肠道菌群主要由4个菌门构成：厚壁菌门、放线菌门、变形菌门以及拟杆菌门[4]。而在种属水平上，人体内的肠道菌群又可以分为3个肠型，其分别以拟杆菌属、普雷沃菌属以及瘤胃球菌属为主要菌属[5]。
除庞大的菌群数量以及繁多的菌种类型，肠道菌群另外一个特点是其在不同个体间以及相同个体的不同生命进程中，其种类及数量都不尽相同[6]。Reyes等[7]认为，即使是双胞胎，其肠道菌群的相似程度也不到50%。De Filippo等[8]研究指出，与欧洲儿童相比，非洲儿童肠道菌群中的类杆菌门较多而厚壁菌门和变形菌门则较少。Paliy等[9]发现，成年人体内的梭状芽胞杆菌、拟球菌和变形杆菌数量均高于儿童。
以前的观点认为，位于子宫内的胎儿处于无菌的环境，因此其肠道菌群是从分娩后才开始逐渐建立起来的[10]，但最近的研究认为，由于胎儿在子宫内反复吞咽含有细菌的羊水，其肠道内已经有少量的细菌定植[11]。出生后，婴儿肠道内开始有来自于外界环境中的微生物定植[12]，2～3岁时，儿童体内的肠道菌群与成年人相似，达到相对稳定的状态[13]。婴儿时期，肠道菌群的建立受多种因素的影响，如孕龄、分娩方式、喂养方式等[14]。Arboleya等[15]发现，相对于足月儿，早产儿在出生1个月内，其肠道内的类杆菌科有所减少，而乳杆菌科的含量有所增加。近年来的研究表明，分娩方式也会对婴儿肠道菌群的建立产生不小的影响[16,17]。一项研究发现，出生3 d剖宫产婴儿的肠道菌群主要来自于外界环境(如医护人员的手等)，而自然分娩的婴儿，其肠道内定植的细菌多来自母亲的皮肤和产道[16]。与自然分娩的婴儿相比，剖宫产的婴儿肠道菌群多样性较低，菌群的结构也不同[17]。母乳喂养一直被认为是最佳的喂养方式，其优势也同样在婴儿肠道菌群的建立上有所体现。有研究表明，相对于混合喂养的婴儿，母乳喂养的婴儿肠道菌群达到稳态的时间更短[18]。Aza等[19]研究显示，在出生第1年，母乳喂养持续的时间越长，婴儿肠道菌群的多样性就越高，且双歧杆菌的含量也越多。
肠道菌群在体内参与宿主多种重要的生理过程，其在体内发挥以下3个方面的作用：(1)参与多种物质的营养代谢。首先，其能产生一系列水解酶帮助机体分解难以消化的物质如膳食纤维、复杂的碳水化合物等，从而促进肠道吸收短链脂肪酸(如乙酸、丙酸等)[20]。其次，肠道菌群能够合成一些机体所需的营养物质，如叶酸、核黄素等维生素，并参与胆汁酸的肝肠循环和代谢[21]。此外，肠道菌群还参与某些外源性物质如药物及其代谢产物的生物转化，影响其在体内的吸收及生物利用[22]。(2)肠道菌群对于机体先天性免疫应答和适应性免疫应答的发育和调节都起不可或缺的作用。动物实验证明，与健康小鼠相比，无菌小鼠潘氏结较小，黏膜相关淋巴组织发育相对落后[23]。此外，肠道菌群能够调节或影响不同类型免疫细胞的成熟及功能。有研究表明，特定的梭状芽胞杆菌属能够诱导调节性T淋巴细胞(Tregs)的成熟和分化，后者对于免疫耐受的形成及抵抗慢性炎症都有重要影响[24]。(3)肠道菌群能够抵抗外来病原菌的侵袭。肠道菌群紧紧地黏附于肠上皮细胞，形成独特的生物黏膜屏障，可有效防止病原菌的入侵，且其产生的某些代谢产物如丁酸等能够帮助修复受损肠上皮细胞。肠道菌群还可以通过产生抗菌物质，帮助机体抵抗病原微生物的侵袭[25]。
近年来的研究表明，肠道菌群几乎与人体各个系统的疾病都有紧密的联系，如支气管哮喘(哮喘)、肥胖、糖尿病、肝脏疾病、炎症性肠病、抑郁症以及孤独症等[26,27]，因为肺和肠道均为黏膜器官，所以很多学者认为二者之间存在着类似于"肠-脑"轴、"肠-肝"轴的联系枢纽："肠-肺"轴[28,29,30,31,32,33,34,35,36]。所谓"肠-肺"轴，主要体现在以下2个方面：(1)正常的肠道菌群能够加强肺部抵抗和消除病原的能力以及减少和/或减缓呼吸道变应性疾病的发生发展，从而对肺部疾病的进展发挥积极的作用。肠道菌群以免疫为中介，通过调节免疫反应的信号通路、改变T淋巴细胞亚群的活性等方面调节机体的免疫反应。(2)很多肺部疾病，如哮喘、肺部感染性疾病都伴随消化道的症状[28,29]，此外，某些肺部疾病也会造成患者肠道菌群的结构和多样性发生改变[30,31]。关于肺部疾病是如何使肠道菌群发生改变的，目前研究大多认为可能与机体局部和全身免疫状态的改变有关，但具体的机制尚不明确，有待进一步的研究。
肺部感染一直是威胁全球人类健康的重大问题，其发病率及病死率一直居高不下。肠道菌群通过调节机体免疫系统，加强机体抵抗多种病原造成的呼吸系统的急慢性感染。Ichinohe等[32]通过动物实验证明，肺部感染流感病毒A的小鼠，其肠道菌群能够影响机体分泌促炎细胞因子如前白细胞介素(IL)-1β以及前IL-18因子，这些因子对机体清除流感病毒起关键作用。Wu等[33]研究表明，用抗生素清除了肠道菌群的小鼠对流感病毒具有更高的易感性，且小鼠体内Toll样受体(TLR)7信号通路传递受阻，造成机体细胞免疫反应下调以及某些T淋巴细胞亚群的免疫活性受损，从而使得流感病毒难以被清除。Tsay等[34]研究认为肠道菌群通过TLR4的表达帮助清除肺部感染的大肠埃希菌。有研究将清除了肠道菌群的小鼠和正常小鼠同时构建肺炎链球菌肺炎模型，发现前者的生存时间缩短，细菌更易扩散至其他部位，肺部炎症程度及损伤程度更高，此外，清除了肠道菌群的小鼠，其肺泡巨噬细胞对病原的吞噬能力受损[35]。金黄色葡萄球菌是造成肺部感染的最常见病原菌之一，Gauguet等[36]实验证明，相对于肠道菌群失调的小鼠，尤其是缺乏分界丝状菌的小鼠，正常小鼠在患金黄色葡萄球菌性肺炎时，能通过上调辅助性T淋巴细胞(Th)17免疫途径，使机体产生大量IL-22、中性粒细胞，加强机体对病原菌的抵抗。美国的研究证明，给肺部感染了铜绿假单胞菌的小鼠喂食果胶衍生的酸性寡糖(pAOS)后，小鼠肠道内的双歧杆菌属、梭状芽胞杆菌属及其代谢产物如丁酸和丙酸均有所增加，同时肺内巨噬细胞的吞噬活性增加，IL-10增多。因此，该团队认为，pAOS可能通过改变小鼠的肠道菌群上调机体的免疫反应，从而帮助机体清除肺部病原菌[37]。
"肠-肺"轴为连接肺部与肠道的双向轴，一方面，肠道菌群对肺部疾病的发生发展有影响。另一方面，当肺部患有感染性疾病时，肠道菌群亦会改变。一项病例对照研究纳入了40例细支气管炎患儿及115例健康对照，采集他们的大便标本分析后发现，155例健康对照的肠道菌群主要由大肠埃希菌属(30%)、双歧杆菌属(21%)、肠球菌/韦荣球菌属(22%)以及类杆菌属(28%)构成；而细支气管炎患儿的肠道菌群中，类杆菌属的比例高，肠球菌/韦荣球菌属比例较低[38]。Winglee等[39]分析了患肺结核前后小鼠的肠道菌群，发现其在感染6 d后有明显变化，主要表现为菌群多样性减少以及丰度降低，感染后，隶属于厚壁菌门的毛螺菌科、瘤胃菌科减少。2013年，Dubourg等[40]利用培养和测序技术分析了1例肺结核患者在病程中某个时间点的肠道内细菌和真菌的多样性，发现其菌群的多样性明显减少。
哮喘是最常见的肺部变应性疾病之一，其发病率在全球都呈上升趋势，但发病机制尚不完全清楚。目前广为接受的"卫生假设学说"认为，由于卫生条件改善，人出生后缺乏环境病原微生物的刺激，机体Th1/Th2免疫平衡被打破，Th2细胞及其细胞因子活性增强，从而导致了变应性疾病的发生[41]。此外，Tregs/Th17细胞的平衡在变应性疾病的发生发展中也有重要意义。Tregs和Th17细胞的功能是互相拮抗的，Tregs及其细胞因子发挥抗炎作用，而Th17细胞及IL-17能激发机体炎性反应，二者一旦失调，可能导致变应性疾病[42]。肠道菌群对于维护Tregs/Th17细胞的平衡有重要意义，Lee等[43]研究证实，相对于无菌小鼠，正常小鼠能够分泌更多的IL-17和γ干扰素，而Tregs则明显减少。Sagar等[44]通过建立哮喘小鼠动物模型证明，长期使用短双歧杆菌联合非消化性寡糖能够通过增加肺组织中IL-10的分泌以及Foxp3的表达，从而加强Tregs的反应、减少T淋巴细胞的激活以及肥大细胞脱颗粒、抑制调节模式识别受体以及相关细胞因子的表达，从而降低呼吸道炎性反应，减轻呼吸道重塑。Harb等[45]研究显示补充李氏乳杆菌GG株可以减轻肺部变应性炎性反应，其机制是通过减少肺部嗜酸性粒细胞的聚集以及调节Th细胞分泌的细胞因子实现的。
在"肠-肺"轴的调节下，哮喘患者的肠道菌群也有所改变。一项前瞻性队列研究中，Vael等[46]纳入了110例儿童，并且按照哮喘预测指数将其分为有哮喘风险组和无哮喘风险组，发现在出生第3周时，有哮喘风险组肠道中XIVa型球形梭菌和脆弱拟杆菌属显著增多。同样，Vael等[47]研究也显示有哮喘风险的儿童，其肠道内双歧杆菌以及厌氧菌总数比无哮喘风险的儿童多。而Arrieta等[48]研究认为有哮喘风险的儿童，其肠道内的毛螺菌属、韦荣球菌属、罗思菌属的丰度下降。Hevia等[49]研究提出，相对于健康对照组，哮喘患者肠道内双歧杆菌水平很低。一项动物实验表明，给哮喘小鼠喂食高纤维的食物，会使其肠道菌群发生改变，其能够通过提升Tregs细胞的数量和功能来抑制呼吸道高反应性，从而减轻哮喘症状[50]。一项研究发现，学龄期(7岁)发生哮喘的儿童，生命早期(出生1周和1个月)肠道菌群的多样性远远低于正常儿童，他们认为，在生命早期，肠道菌群的多样性降低与学龄期儿童发生哮喘有密切关系，在此阶段调节肠道菌群可能有助于减少学龄期儿童哮喘的发生[49]。
除了感染性疾病和哮喘，肠道菌群还与其他肺部疾病有关联。Cheng等[51]研究发现，相对于正常小鼠，用抗生素清除肠道菌群后的小鼠对于黑色素瘤和Lewis肺癌的易感性更高，且因为肺部γδTh17细胞反应性下降，IL-6及IL-23分泌不足，肿瘤细胞更易向其他部位转移。一项病例对照研究显示，与健康人相比，囊肿性纤维化患者的肠道菌群丰度减少，尤其以直肠真杆菌、多形拟杆菌、双歧杆菌减少为主[52]。
综上，随着高通量测序等分子生物学技术的发展，人们对肠道菌群的结构以及功能有了越来越全面的了解，正常的肠道菌群及其代谢产物在人体内能够发挥营养代谢、调节机体免疫以及抗菌等作用。近年来，很多的研究都证明肠道菌群参与多种肺部疾病的发生发展，并提出了"肠-肺"轴的概念，认为肠道菌群与肺部病理状态可以相互影响。虽然，关于"肠-肺"轴的具体机制尚不明确，但"肺-肠"轴的存在为后续临床通过微生态制剂调节肠道菌群治疗肺部疾病如哮喘、难治性肺结核等提供了新思路。
