Ph样急性淋巴细胞白血病(ALL)是一组前体B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)亚型，好发于儿童及成年人，并且一般预后差。该亚型与断裂点簇集区-Abelson白血病病毒(BCR-ABL)1＋ ALL有相似的基因表达谱，但是缺乏BCR-ABL1融合蛋白，基因异常主要涉及细胞因子信号通路、激酶信号通路，以及B细胞发育相关转录因子。激酶抑制剂联合化疗的治疗方案有望改善Ph样ALL的预后。通过对Ph样ALL的研究，有助于完善BCP-ALL的精确危险分层和靶向治疗。本文就Ph样ALL的流行病学特点、易感基因位点、常见基因异常、诊断、治疗及预后的研究进展进行综述。
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近60年来，儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)的治愈率稳步提高，这主要得益于治疗方案的改进、危险度分层的完善，以及支持疗法疗效的提高。但仍有超过20%的ALL患儿预后不良，并且易复发[1]。青少年及成年人ALL的疗效较差，成年人ALL的治愈率约为30%～40%，如断裂点簇集区/Abelson白血病病毒(breakpoint cluster region/Abelson leukemia virus，BCR/ABL)融合基因，混合谱系白血病(mixed lineage leukemia，MLL)基因重排等提示预后差的基因异常较常见，目前青少年及成年人ALL的分子遗传学特征仍难以明确[2]。
Ph样ALL，也称为BCR-ABL1样ALL，是前体B细胞急性淋巴细胞白血病(B cell precursor-acute lymphoblastic leukemia，BCP-ALL)的一个亚型，该亚型与BCR-ABL1＋ALL有相似的基因表达谱，但是缺乏BCR-ABL1融合蛋白，常见的分子遗传学异常包括IKZF(ikaros family zinc finger)1基因改变，细胞因子受体样因子(cytokine receptor like factor，CRLF)2基因高表达，Janus激酶(Janus kinase，JAK)基因突变等。Ph样ALL是基因异质性疾病，也是BCP-ALL预后差的最常见类型[3,4,5]。笔者就Ph样ALL的流行病学特点、易感位点、常见基因异常、诊断、治疗、预后及危险分层等研究进展进行综述如下。
Ph样ALL占BCP-ALL的比例很高，其发病率与患者年龄的曲线呈钟型，并且男性多于女性。在一项纳入1 725例BCP-ALL患者的研究中，Ph样ALL患者占15.3%；Ph样ALL患者中，儿童占11.9%，青少年占20.6%，年轻成年人占27.4%[6]。另一项研究结果显示，青少年及年轻成年人(16～39岁)的发病率最高(19%～27%)，随着患者年龄的增大发病率逐渐下降，发病率曲线呈钟型[4]。多项研究结果显示，Ph样ALL男性患者多于女性，并且唐氏综合征伴发Ph样ALL的比例较高[3,7,8]。
GATA3基因的rs3824662被证明是Ph样ALL的遗传易感位点，并且该位点A等位基因频率与年龄相关。Perez-Andreu等[9,10]在一项全基因组关联分析研究中，通过比较单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)的基因型频率，发现了rs3824662这一遗传易感位点(Ph样ALL比非ALL，OR＝3.85，P＝2.17×10－14；Ph样ALL比非Ph样ALL，OR＝3.25，P＝1.05×10－8)，并且进一步研究结果提示，rs3824662的A等位基因频率随患者诊断年龄增大而增加。
应用转录组测序、全基因组测序、全外显子测序等新一代测序技术，可发现Ph样ALL常见的异常基因。Ph样ALL基因异常中，涉及细胞因子信号通路的基因异常包括CRLF2，白细胞介素-7受体(interleukin-7 receptor，IL-7R)，红细胞生成素受体(endogenous erythropoietin receptor，EPOR)基因；涉及激酶信号通路的基因异常包括Abelson白血病病毒(Abelson leukemia virus，ABL)1/2，JAK1/2，集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor，CSF1R)，血小板生长因子受体β(platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRB)基因；以及与B细胞发育相关的IKZF1基因，早期B细胞因子(early B-cell factor，EBF)1基因，配对盒基因(paired box，PAX)5，E2A基因等。
IKZF1基因定位于染色体7q13，其缺失或突变是Ph＋ ALL和Ph样ALL的标志。IKZF1基因编码蛋白ikaros，ikaros是淋巴系统发育重要的转录因子，其通过与DNA的结合限制细胞周期从G1期到S期的转变过程。单个等位基因突变或者部分缺失会导致其肿瘤抑制功能丢失，由于ikaros对细胞周期G1期到S期的转变过程控制的缺失，造成了白血病的发生。在Ph－ BCP-ALL中并没有发现IKZF1基因缺失有关的信号通路蛋白异常，所以在IKZF1基因缺失的Ph－BCP-ALL中尚未发现特异的治疗靶点[11]。IKZF1基因缺失见于所有ALL亚型，约40% Ph样ALL患者存在IKZF1基因异常，16% Ph－非Ph样ALL患者存在该基因异常，而在Ph＋ALL中IKZF1基因异常者比例高达78%[6]。
IKZF1基因异常是BCP-ALL的预后不良影响因素之一[12,13,14]。Mullighan等[14]通过分析儿童肿瘤协作组(Children′s Oncology Group，COG)P9906试验的221例BCP-ALL患者发现，伴有IKZF1基因异常的患者5年不良事件发生率和5年累计复发率均明显高于不伴IKZF1基因异常者(P<0.001)。诱导治疗后，与不伴IKZF1基因异常的BCP-ALL患者相比，伴有IKZF1基因异常者发生微小残留病(minimal residual disease，MRD)的风险更高(P<0.001)[8,14]。多因素分析结果表明，IKZF1基因缺失是Ph样ALL预后不良的独立危险因素[12,13,14]。Roberts等[6]研究结果表明，伴有IKZF1基因异常的Ph样ALL患者的5年中位无事件生存(event free survival，EFS)率低于不伴该基因异常者(P<0.001)。IKZF1基因缺失不能单独引起Ph样ALL患者对化疗产生耐药，IKZF1基因缺失者预后差的原因，可能与其他基因异常，及其与骨髓壁龛的相互作用有关[15]。
CRLF2基因位于Xp22.3/Yp11.3染色体的拟常染色体区(pseudoautosomal region，PAR)1，编码胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymophopoietin，TSLP)受体，CRLF2的亚基与IL-7R A亚基形成异源二聚体，与TSLP配体结合进而激活下游信号通路。TSLP可以激活JAK/信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)等信号通路[16]。CRLF2基因异常主要有3种形式：P2RY8-CRLF2重排、IGH-CRLF2重排及CRLF2 F232突变，其中CRLF2基因重排在Ph样ALL中多见，并且P2RY8-CRLF2重排发生率高于IGH-CRLF2重排[17]。CRLF2基因重排导致TSLP受体的高表达，可以通过流式细胞术较容易地检测[16]。
Chen等[17]分析COG P9905/P9906试验结果发现，17.5% BCP-ALL患者存在CRLF2高表达，并且约50% CRLF2 mRNA高表达的患者存在CRLF2基因损伤。CRLF2高表达对评价BCP-ALL预后的价值尚存争议，多项研究的结论均不同，这可能与不同队列中纳入患者的差异大，治疗方案不一，以及伴有其他与预后有关的因素频率不同有关。55%Ph样ALL患者存在CRLF2高表达，其中50%存在JAK1/2基因突变[6]。Veer等[12]研究结果却显示，在Ph样ALL患者中CRLF2高表达者仅占16%，CRLF2高表达对评价Ph样ALL预后没有价值。
JAK是一类非受体型酪氨酸激酶，包括JAK1/2/3和TYK2。JAK1/2/3基因突变可见于Ph样ALL，Ph样ALL患者中JAK基因突变约占10%[18,19]。JAK1/2突变涉及激酶高度保守残基和假性激酶激活域，可以激活JAK/STAT信号通路和Ba/F3-EPOR细胞的细胞因子非依赖性生长，JAK突变可能与其他基因异常(CRLF2基因重排)一起促进ALL的发生[18,20]。在Ph样ALL中，约50%CRLF2高表达的患者伴有JAK1/2基因突变，主要是JAK2基因，突变位点多在R683；7.4% Ph样ALL可见JAK2基因易位，并且JAK2基因易位更多见于年轻成年人[6]。
12.6% Ph样ALL有ABL同源激酶基因易位，包括ABL1、ABL2、CSF1R、PDGFRB。其中，ABL1的伙伴基因有ETV6(ETS-variant gene 6)，核孔蛋白(nucleoporin，NUP)214，RCSD1，RANBP2(RAN binding protein 2)，SNX2(sorting Nexin 2)，ZMIZ1(zinc finger MIZ-type containing 1)。ABL2的伙伴基因有PAG1(phosphoprotein membrane anchor with glycosphingolipid microdomains 1)，RCSD1，ZC3HAV1(zinc finger CCCH-type containing, antiviral 1)。CSF1R的伙伴基因有SSBP2(single stranded DNA binding protein 2)。PDGFRB的伙伴基因有EBF1、SSBP2、TNIP1(TNFAIP3 interacting protein 1)、ZEB2(zinc finger E-box binding homeobox 2)。RCSD1-ABL1、RANBP2-ABL1、RCSD1-ABL2、SSBP2-CSF1R等融合基因能够引起白细胞介素(interleukin，IL)-7依赖的Arf－/－原代前体B细胞的细胞因子非依赖性生长，从而导致ALL发生。ABL同源基因易位多见于儿童Ph样ALL，由于ABL同源激酶基因的伙伴基因较多，单个融合基因的阳性率较低[6]。
Ph样ALL拥有BCR-ABL1样ALL基因表达谱，是BCR-ABL1融合基因呈阴性的BCP-ALL，以及除外超二倍体，ETV6-RUNXI，转录因子(transcription factor 3，TCF3)基因重排，MLL重排和未明确的细胞遗传学异常的B-ALL[3,12]。通过检索基因表达谱(gene expression omnibus，GEO)中Ph样ALL的相关数据作为Ph样ALL诊断的参考。Ph样ALL的诊断重点在于其拥有BCR-ABL1样ALL基因表达谱。随着微阵列芯片技术成本的减低，更多Ph样ALL的患者将得到明确诊断。目前，随着基因检测技术的发展，可以通过流式细胞术、荧光原位杂交技术、靶向基因测序技术等检测方法，发现更多有治疗Ph样ALL和预后价值的基因异常。
Ph样ALL的基因重排及突变可激活细胞因子受体及激酶信号通路[5]。极度活跃的JAK/STAT、PI3K/mTOR信号通路在Ph样ALL中最为常见。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)可能对常见的伴有JAK基因突变、ABL同源激酶基因易位的Ph样ALL有效，如JAK抑制剂芦可替尼，ABL激酶抑制剂伊马替尼、达沙替尼[6]。
TKI通过与ATP竞争酪氨酸激酶结合位点，从而抑制激酶对底物的活性，同时对KIT、PDGFR、CSF1R激酶活性也有抑制作用，临床用于Ph＋/BCR-ABL＋的慢性髓细胞白血病和ALL，以及伴有c-KIT突变的胃肠间质瘤等疾病的治疗。TKI用于Ph样ALL小鼠模型的研究结果显示，表达ABL1、ABL2、CSF1R、PDGFRB融合基因的细胞对TKI敏感[6]。2个病例报道中，2例伴EFF1-PDGFRB易位的常规化疗效果不佳的ALL患者，接受联合伊马替尼治疗后获得了很好疗效[21,22]。
JAK抑制剂与ATP特异性的竞争激酶活性位点，从而抑制激酶活性。JAK抑制剂芦可替尼已用于治疗真性红细胞增多症等骨髓增殖性肿瘤，该药可以减轻骨髓纤维化的症状，如脾大、盗汗等，但是并未明显减少骨髓增殖性肿瘤恶性细胞克隆[23]。在Ph样ALL的小鼠模型的前期临床试验中，芦可替尼显著减低外周血原始细胞计数，在多数(6/8)小鼠模型中可以减低脾原始细胞计数[24]。EPOR和JAK易位对JAK抑制剂芦可替尼敏感[6]，COG正在进行芦可替尼Ⅰ期临床试验，将芦可替尼与化疗联合治疗伴有JAK基因突变的复发ALL患者。
丝氨酸/苏氨酸激酶/mTOR信号通路可调节蛋白翻译、细胞增殖和细胞周期进程。异常活跃的mTOR信号通路可见于多种肿瘤，TSLP诱导JAK/STAT和PI3K/mTOR信号通路的活化。mTOR抑制剂西罗莫司可以阻止PI3K/mTOR信号通路的激活、信号转导和蛋白翻译机制，在临床前期动物模型和前期临床试验中显示出有抗肿瘤作用[16,25]。Maude等[24]研究结果显示，无论有无JAK突变或CRLF2重排，雷帕霉素都能减低Ph样ALL小鼠模型的外周血和脾原始细胞。mTOR抑制剂与常规治化疗联合或其他靶向治疗药物(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)联合治疗Ph样ALL更为有效[26,27]。
Ph样ALL细胞易对左旋门冬酰胺酶、柔红霉素耐药[3]。Ph样ALL对于一线诱导或巩固治疗的完全缓解率低[28]，患者可能需要选择异基因造血干细胞移植，以及靶向药物治疗。Ph样ALL患者诱导治疗后MRD阳性率较高[6,8]，可以通过流式细胞术、PCR监测MRD水平，对于MRD高水平患者可以选择高强度的化疗和异基因造血干细胞移植。
在儿童和成年ALL中，Ph样ALL和Ph＋ALL在预后不良的患者所占比例最高。Den Boer等[3]研究结果表明，在德国ALL协作组(German Cooperative ALL，COALL)的队列研究中，Ph样ALL患者与其他BCP-ALL相比预后差(5年EFS率：59.5%比84.4%，P＝0.012)，与Ph＋ALL预后相似(5年EFS率：59.5%比51.9%，P>0.05)。该结果与荷兰儿童肿瘤协作组(Dutch Children′s Oncology Group，DCOG)队列研究的结果相同。Roberts等[6]研究结果表明，在所有年龄组中，Ph样ALL患者的中位5年EFS率及5年总体生存(overall survival，OS)率均低于非Ph样ALL者。多因素分析结果显示，Ph样ALL基因表达谱是一个不良预后的独立危险因素[3,6]。
根据COALL和DCOG目前的危险分层标准，虽然Ph样ALL患者分到高危组的比例会高于其他BCP-ALL患者，但是仍有17%～57%患者被划分为低危到中危组[3]。2016年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)关于急性白血病的诊断分型中，将Ph样ALL作为一个暂定病种[29]。Ph样ALL与Ph＋ ALL预后相似，其能否作为一个临床亚型参与危险度分层应该得到进一步研究。
Ph样ALL在预后差的BCP-ALL中占了最大比例，并且基因异常表现为异质性，随着对Ph样ALL的不断认识，特别是未来新一代测序技术的广泛应用，有助于完善B-ALL的精确危险分层。更多新的分子靶向药物的研究为预后差的B-ALL患者带来了新的希望。
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