新生儿导管相关性血流感染是NICU常见的院内感染，其发生率和病死率都较高，严重影响住院新生儿的预后。通过规范的综合管理和多种预防干预措施，新生儿导管相关性血流感染的发生率可望明显下降。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
新生儿院内感染是NICU常见的问题，由于新生儿尤其早产儿的免疫功能低下、住院期间接受诸多侵入性操作以及存在交叉感染的高风险，控制院内感染仍然是一项艰巨的任务。血流感染(blood stream infections)在NICU属于发生率和病死率均很高的疾病，致病的病原体可由多种途径侵入血液循环系统，造成严重感染、脓毒症、并发深部感染如化脓性脑膜炎甚至多器官功能受损或多器官功能衰竭，最终导致死亡或残疾。近年来随着置管技术在新生儿领域的普遍开展，导管相关性血流感染(catheter-related blood stream infection，CRBSI；又称catheter-associated bloodstream infection，CABSI；或central line-associated bloodstream infection，CLABSI，即中心导管相关血流感染)已经作为血流感染的重要因素受到广泛重视。本文主要阐述血管内置管引起的血流感染，其余导管如气管插管等导致的感染不予讨论。
毋容置疑，血管内置管的广泛开展是新生儿治疗技术的一项重大进步，为重症患儿开辟了可靠的生命维护途径，ICU中的抢救输液、临床用药、营养供应等都离不开中心静脉导管(central venous catheter，CVC)。国外研究显示，在接受经外周静脉穿刺中心静脉置管术(peripherally inserted central catheter，PICC)、脐静脉置管(umbilical vein catheter，UVC)或者UVC＋PICC的三组之间并未见到CRBSI发生率的显著差异，同时也提出需要预期的随机对照研究进一步确立关于起始选择的静脉通路的指南实践，以减少感染[1]。国内研究报道，生后UVC再继以PICC是一项安全且优于单独使用PICC、UVC的技术，值得在NICU推广[2]。脐静脉联合外周中心静脉置管(UVC后继以PICC)在极低出生体重儿的应用中，早产儿体重的增长显著优于非导管组，住院天数明显缩短，而且院内感染有下降的趋势[3]。但如何应对血管内置管的合并症、及早防控CRBSI，也是临床需要切实跟进的措施。虽然国内外对NICU中CRBSI的发生率、危险因素、病原学分布及早期临床特点等都做了大量的研究分析，但仍然缺乏基于大样本多中心研究所制定的防控CRBSI的指南或专家共识。
UVC和PICC为NICU采用最多的置管技术，尤其PICC优点很多，如留置时间长、减少反复穿刺对患儿造成的疼痛和应激反应，能够方便快捷地输注各种药物，包括对外周静脉有刺激的抗生素、血管活性药物、钙剂、高渗性营养液等。脐动脉置管(umbilical artery catheter，UAC)在某些重症患儿生后早期需要频繁监测动脉血气和动脉血压，或紧急抢救扩容、未能建立静脉通路时可短期使用。严重宫内溶血并胎儿水肿、重度贫血(多见于RH血型不合溶血病)的患儿生后需要立即换血的也可以同时行UVC和UAC置管术以便于快速双向换血。经皮下隧道进入中心静脉置管或者直接穿刺进入深静脉的置管方式需要麻醉科或影像超声学科的配合，而且并发症和感染率更高，一般不采用。PICC在新生儿是优于直接穿刺进入深静脉的置管方式，其插管通常不需要综合麻醉和复杂的静脉操作，而且CRBSI和静脉血栓的发生率较低[4]。
与各种血管内置管相关的血流感染报道很多，统一称之为CRBSI。临床研究普遍认为，小胎龄、低出生体重、导管留置时间长、采用血管内置管作胃肠外营养的时间过久等是导致PICC患儿发生CRBSI的危险因素，但也有研究报道肠外营养的成分、制备方式和应用时间似乎没有影响感染率。置管地点(在手术室置管优于NICU内置管)、穿刺时间和次数、置管位置、导管堵塞或血栓形成等也与CRBSI有关，为其主要影响因素[5,6]。多个临床研究认为置管停留时间是CRBSI的独立危险因素[7,8]。胎龄28～34周、出生体重<1 500 g、导管留置时间在21 d以上的早产儿是CRBSI的高发人群，临床表现可有突然发生的呼吸困难、呼吸暂停及青紫，不明原因的心率加快、体温波动、喂养不耐受、应激性血糖升高及顽固性代谢性酸中毒等。感染的病原体以凝固酶阴性葡萄球菌为主，其次分别为肺炎克雷白杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，这些院内感染的细菌多为耐药菌株，治疗较为困难，病死率高。近年来真菌感染如念珠菌和曲霉菌也常有报道。在所有导管类型中，脐部置管有最高的感染率，延迟导管置留时间也增加感染率。目前的资料显示，胎龄和体重影响CRBSI发生率主要是因为住院时间延长、院内感染的风险增加。
早产儿医院内感染的预防在于重视NICU集束化管理、规范CVC或UVC等侵入性操作的应用流程和团队护理，减少气管插管机械通气的几率和时间[9]。国内有报道在NICU中，评价目标性监测和干预措施对CRBSI发病率的影响：该单位采用前瞻性监测方法，对置有PICC或UVC的新生儿进行CRBSI目标性监测，制定干预措施，如操作区域使用最大的无菌屏障，严格执行无菌操作和手卫生制度，加强导管护理，用皮肤消毒液(乙醇氯己定)进行导管接头护理，减少操作环节，避免交叉感染，每日评估保留置管的必要性等。结果显示进行目标性监测和干预后，新生儿CRBSI的发病率下降[10]。我们医院的NICU早已采取了多种模式的监控预防感染措施，如使用失效模式和效果分析(failure model and effect analysis，FMEA)评估优先风险数(risk prioritied number，RPN)，选择RPN最高的10个模式指标进行分析并制定改善措施，明显降低了CRBSI的发生率，见表1[11]。
新生儿PICC置管维护流程中导致导管相关性感染的失效模式分析评定与改善措施
新生儿PICC置管维护流程中导致导管相关性感染的失效模式分析评定与改善措施
| 潜在失效模式 | 失效原因 | 后果 | 风险分析 | 改善措施 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Occ | Det | Sev | RPN | ||||
| 无菌技术不规范 | 置管、维护操作不规范；配液流程不规范。 | 穿刺点、管道被污染；污染药液进入管道引起感染。 | 4 | 6 | 8 | 192 | 加强手卫生。穿刺时使用最大限度的无菌屏障。严格配药程序。 |
| 置管技术不熟练 | 置管操作不熟练，致局部组织损伤。 | 引起局部炎症性反应和导管感染。 | 7 | 6 | 8 | 336 | 加强置管培训，优化置管技术。减少操作时间，避免导管污染。 |
| 导管维护技术不规范 | 穿刺部位消毒不当，冲封管操作不规范。 | 皮肤表面细菌进入并吸附在导管；血液、药液沉积或黏附于导管。 | 7 | 8 | 9 | 504 | 加强维护培训，提高维护技术。严格无菌观念，重视无菌技术操作。减少导管远端附加装置。定期使用肝素生理盐水冲管封管。 |
| 操作规程欠缺 | 穿刺点敷料、肝素帽、输液装置更换时间和方法不规范。 | 更换敷料、肝素帽、输液装置的时间和方法不当，增加感染机会。 | 5 | 5 | 7 | 175 | 加强维护培训，提高维护技术。制定操作规程，每位护士均熟练掌握。 |
注：Occ：失效模式发生的可能性；Det：被发现的可能性；Sev：严重度；RPN：优先风险数值。
NICU的导管感染可以通过CRBSI预防条例的实施而减少，但是尽管执行了这些条例，在NICU里置管仍然有高的感染率，作为临床研究结果，当患儿情况许可，建议在手术室为新生儿插管[12]。目前新的观点认为不需要常规更换敷料，也无需为了减少感染率而常规更换PICC，不要仅仅因为发热而拔除PICC，应当权衡利弊和基于感染的证据数量做出临床判断[13]。
目前不推荐在导管穿刺时预防性全身应用抗生素或通过中心管道通路持续预防性滴注抗生素，因其可能导致抗生素耐药的出现。长期应用中心导管的高危新生儿，预防性使用万古霉素-肝素封管溶液可减少CRBSI的发生，而不促进万古霉素耐药，但也有可能出现万古霉素耐药菌株，因此尚未得到普遍认同[13]。有国外报道称在使用氟康唑对极低出生体重儿进行预防后，总的真菌感染率下降，但是对氟康唑耐药的霉菌增加，提醒注意在使用了抗真菌预防措施后，真菌感染率下降的同时要注意耐药菌株的产生[14]。另有报道，几种措施包括口服非吸收抗真菌药物和静脉输注抗真菌药物，可以减少超低出生体重儿念珠菌感染脓毒症的发生率，但要注意念珠菌属导管定植风险的增加[15]。
局部预防应用抗生素虽然被认为可以减少CRBSI与导管细菌定植的发生率，但由于对最终结局指标(病死率)影响不大，多不建议常规使用；抗生素与肝素混合冲管方式的报道均为研究样本量偏少的文献，缺失对抗生素耐药的监测指标，因而有必要进一步开展高质量、大样本随机对照试验评价其疗效和安全性[16]。带有抗生素锁的导管是一种新的有前途的技术，具有潜在性预防CRBSI的可能；与对照组(例如肝素生理盐水等不含抗生素锁)比较，在任何时间使用抗生素锁均减少了CRBSI的发生率，在抗生素组的确诊和疑似感染率更低，而血清抗生素水平无差异性，显示其在新生儿人群有很好的预防CRBSI作用；然而使用不同的抗生素种类及其所导致的耐药问题尚未能进行可靠性评估，迄今为止仍缺乏对抗生素锁的有效性的判断[17]。
因管腔本身比较细小、需长时间输注高浓度药物和营养液、置管时间过长、患儿凝血功能异常等主观因素，加之操作护理不当致导管迂曲打折、导管受压或移位、维护封管欠妥等客观因素，导管堵塞和管腔内血栓形成非常多见，其一方面限制了CVC的正常使用，另一方面也容易并发感染。有报道在静脉营养液中加入0.5 U/ml的肝素可减少PICC堵管，预防CRBSI发生[18]。我们的NICU使用FMEA进行风险防范管理，分析堵管的主要风险因素，采取规范护理改善模式，包括使用肝素生理盐水正压封管、定时冲管，有效地减少了堵管和血栓形成[19,20]。普遍认为早期移除导管有更低的感染发生率，但并无研究资料提出在新生儿伴有血流感染者早期拔除CVC导管或预期管理的指南实践，仍需要简单而实际的随机对照研究，解决优化处理导管的常见而重要的临床方案的不确定性[21]。
潜在有效的局部预防感染策略包括使用杀菌剂浸泡的CVC，这种方法可能预防新生儿CRBSI，但是作为临床实践的指南尚无足够的证据[22]。有报道在三级医院NICU护理中，使用洗必泰浸泡导管的新生儿CRBSI发生率明显减少，且没有可见的不良反应，故认为该法可以考虑在CRBSI高发的情况下使用[23]。但新近在NICU人群进行的随机试验研究评估了使用洗必泰葡萄糖盐水和海藻酸银敷料进行皮肤消毒抗菌的安全性和有效性，任何一种药物应用均未表明有显著降低CRBSI的效果，故需要通过大样本多中心研究去评估洗必泰葡萄糖盐水和海藻酸银敷料的安全性和有效性，协作网的建立可以促进达到这个目标[24]。
通常认为缩短置管时间是行之有效的减少CRBSI的方法，研究报道在限制置管时间不超过21 d后，CRBSI发生率明显下降，故认为限制置管时间可以降低CRBSI的发生率。予UVC置管的婴儿，停留时间小于7 d者的CRBSI发生率为1.0/1 000个置管日，超过7 d为4.0/1 000个置管日，差异有统计学意义，UVC比PICC有更高的发生CRBSI的几率，且随着置管时间增加，7 d后以PICC代替UVC可减少CRBSI的发生[25]。有多中心研究资料认为CRBSI的风险在置管2周后增加，并且维持上升的趋势直至导管移除。临床医生应当评价PICC所需的时间、优化导管维护措施，以及研究在延长置管时间的情况下如何实行有效的预防措施[7]。但是新近的一项总结了141个NICU、256 088个置管日的研究报告显示，中位数29周胎龄的早产儿，总的CRBSI发生率只有0.93/1 000个置管日，是相当低的感染率，而且置管时间的增加并未升高PICC患儿发生CRBSI的风险；对于皮下隧道式CVC的置管，7～9周的感染率显著高于第1周。该研究的结论认为：临床医生不应当由于担心感染而常规替换未感染的PICC，但是应考虑在7周之内移除不再需要的隧道式导管[26]。
建立良好的导管护理团队能提供标准化、一致性的中心导管维护，使NICU的CRBSI显著性减少[27]。常规的护理集束化包括清洁洗手制度、穿刺前消毒、置管时严格灭菌、导管接头处严密包裹、规范更换敷料流程等，这些导管集束护理的实施能够显著减少CRBSI的发生率[24]。有报道在需要长时间CVC的超低出生体重儿，CRBSI发生率可通过NICU中的专业护理团队减少将近一半[28]。一项调查分析来自342个NICU中162个单位的医务报告指出，有92.3%的单位使用CVC并维持集束化护理，但导管维护的方式各异，包括使用抗生素和敷料更换的频率，此调查显示了CRBSI和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染预防措施的不均一性，强调需要进一步研究以明确最理想的导管维护方法和具有循证依据的预防推荐[29]。
高质量的培训、做好风险等级管理、有循证依据指引的严格依从性和周密的管理文件，可以明显减少CRBSI的发生。美国官方统计数据显示，其国内大多数NICU都设有CRBSI的预防策略和依从性监控，虽然超过95%的依从性未达最佳标准，但同时执行精选的预防措施可以有更低的CRBSI发生率。多层面的控感措施有效地减少新生儿CRBSI发生，建议这些干预方法可以延伸到其他资源受限的国家[30]。一项前瞻性干预研究，使用视听教材作为医护人员的教育培训，内容为多种模式的灭菌剂如2%洗必泰与70%异丙醇进行置管护理，结果提示对各种类型导管和不同出生体重的婴儿均有显著降低CRBSI的效应，因此对医务人员进行再教育和依从性的监督也应该作为预防院内感染的部分，从而减少健康医疗的开支[31]。
已有多例个案报道在置管的患儿发生乳糜胸并继发感染，原因可能是血管内置管后造成中心静脉压过高影响胸导管回流，致胸导管过度扩张、破裂。也有UVC置管后增加坏死性小肠结肠炎发生率的报道。应科学选择置管部位，保证管端位置得当，例如UVC管端位置为膈肌上1～2 cm为宜，如摄片发现导管位置不当，需注意观察腹部情况，必要时及时拔管，减少并发症。心脏填塞的情况很罕见，作为PICC的并发症，长时间留置导管在接近心脏的位置是发生输注液体甚至乳糜致心包填塞的高危因素[32]。有报道称，假如患儿接受6次以上的静脉穿刺，同时没有应用抗菌药物，发生CRBSI的几率增至12倍，因此通过提高操作技术、减少在PICC置管时的反复静脉穿刺，可以预防或减少CRBSI[33]。
如果有血培养和(或)导管末端的细菌培养结果，应根据药敏试验选择敏感抗生素予以足量足疗程治疗。尚无细菌培养结果但临床已高度怀疑为CRBSI，因CRBSI的主要病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase negative staphylococcus，CNS)和革兰阴性杆菌，可以对这两种病原菌采取经验性针对性治疗，以提高治疗效果。国外文献报道，CNS仍然是最多的致病菌(占50.5%)，金黄色葡萄球菌感染大约为10.9%，其中13.6%是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株，在选择抗生素方面需要注意[34]。我国台湾最近的一项研究结果显示，CRBSI的总体病死率下降，革兰阳性菌仍为主要病原菌，CNS仍然是最常见分离出来的菌株，B族链球菌(group B streptococcus，GBS)导致的血流感染有最高的病死率(30%)，而大多数GBS感染婴儿的母亲并未进行围生期筛查。因此强调作为避免早期发生的GBS感染死亡的措施，母亲的GBS筛查很重要[14]。
对于已经明确或者高度疑似CRBSI者，应尽早拔除导管，剪除导管顶端送细菌培养，同时做血培养。延迟拔除PICC组有更高的再发率，因为超过3 d的延迟拔管伴有临床脓毒症的延迟解决和更高的1个月内复发率[35]。有时候不拔除导管，而用抗生素"消毒"导管，不可能根除全身感染的症状和体征，最可能的原因就是重复感染[13]。
NICU的血流感染伴有许多负面结局，包括住院时间延长、费用增加、不良的神经发育结局，以及死亡。优化的抗菌管理，包括选择抗生素的种类和足够的剂量及疗程，能进一步减少CRBSI发生率，还可保护当前使用的抗生素、减少耐药菌株或念珠菌等难治性病原体[36]。
综上，血管内置入中心导管模式已经发展为较成熟的临床医疗技术，也被推荐作为新生儿科常规的重要治疗技术，但是CRBSI仍是威胁生命的严重并发症，虽然病死率在下降，但发生率增加，值得高度重视，而且应该是防大于治。一项20年的统计结果表明，新生儿感染前的日龄减少，CNS导致的CRBSI高发，表明需要有循证依据的预防举措，尤其在导管护理方面需要进一步加强[37]。规范完善防控措施，合理使用抗生素进行防治，在新生儿中心静脉置管操作和护理中强调监测记录和实施集束化管理，包括严格执行无菌操作、选择消毒置管环境、控制穿刺时间和次数、规范导管维护、缩短置管时间、加强护理培训教育，可望不断降低CRBSI的发生率。
