肺动脉高压是一种临床常见病症，病因复杂，可由多种心、肺或肺血管疾病引起。肺动脉高压发生时因肺循环阻力增加，右心负荷增大，最终导致右心衰竭，从而引起了一系列临床表现^[1,2,3,4]。肺动脉高压的发生与肺微小动脉内皮受损功能紊乱从而使血管活性物质及细胞因子产生异常并直接作用于血管平滑肌，进一步促进血管收缩有关。此外，肺动脉内平滑肌细胞的过度增殖、细胞外基质的重塑以及炎症细胞的激活均可导致这一疾病的发生。内皮素－1、磷酸二酯酶、一氧化氮以及环前列腺素信号通路与该疾病的发生发展有关，已开发了很多针对上述靶点的药物。研究发现，脂质氧化参与了许多肺动脉高压的病理生理过程，如平滑肌细胞的增殖、内皮细胞的凋亡以及炎症反应^[5]。本文主要探讨氧化应激、脂质氧化在各类肺动脉高压发生发展中的作用和相关机制，以及与氧化脂质具有高度亲和力的高密度脂蛋白模拟肽和微小RNA(miR)－193对该病潜在的治疗作用。

肺动脉高压的发生发展与氧化应激的增强有关，这导致了许多重要生物分子的氧化损伤如DNA损伤和脂质过氧化。活性氧产生的增加参与了各种肺动脉高压动物模型的病理过程。慢性缺氧导致的小鼠肺动脉高压与肺动脉内过氧化物水平的增加有关，并且黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇可抑制这一过程。在野百合碱大鼠肺动脉高压模型右心房内同样可观察到过氧化物水平的增加。组织缺氧以及肺动脉高压动物模型肺内炎症因子的增加均可导致活性氧水平的增加。肺动脉高压与氧化应激有关主要是因为活性氧如超氧化物和过氧化物含量的增高。这些高活性的分子与细胞膜上的脂质和蛋白结合后可产生有害的氧化分解产物^[6]。这些氧化分解产物中有一种被称为"异前列素"的物质，这种物质是花生四烯酸的脂质过氧化产物，具有稳定的生物活性。异前列素在许多肺血管疾病如肺动脉高压中均有升高，其不但可作为这种疾病的生物标志物，而且是一种重要的信号传导通路分子，可以通过与前列腺素类受体结合发挥多种生物作用，如引起血管收缩^[7]，使肺动脉内皮释放内皮素－1，以及使平滑肌细胞发生肥大，因此该物质是许多肺疾病包括肺血管病重要的调节物。

花生四烯酸的脂质过氧化物如异前列素以及其他的一些终产物如丙二醛在第1类肺动脉高压中特发性肺动脉高压以及第5类肺动脉高压患者体内均增高^[8]。骨形成蛋白受体Ⅱ(BMPR2)突变的转基因鼠的肺内异前列素的水平同样升高，这表明来源于线粒体的氧化应激水平也升高^[9]。慢性缺氧暴露也可导致活性氧产生的增加，主要包括卵磷脂过氧化物，该物质对肺血管壁的增厚及肺动脉高压的发展具有重要作用。与正常对照相比，特发性肺动脉高压患者体内抗氧化物如β－胡萝卜素和α－生育酚的含量下降。有研究都证实了还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶复合物可通过提高超氧化物水平促进新生小羊肺动脉模型体内平滑肌细胞的增殖^[10]。抗氧化剂血清素可通过减少NADPH氧化酶或单胺氧化酶A的表达抑制转录因子GATA4对肺动脉平滑肌细胞生长的调控，从而进一步证明活性氧在改变与肺动脉高压有关的信号通路中的重要作用。有几项研究已表明抗氧化治疗可抑制肺动脉高压的进展。许多有抗氧化特性的复合物如超氧化物歧化酶模拟物四甲基哌啶及白藜芦醇在许多动物模型中可有效预防肺动脉高压的发生^[11]。此外，细胞实验、转基因小鼠实验以及人体样本实验均证实BMPR2信号通路突变所导致肺动脉高压与线粒体来源的氧化应激有关。与凝集素类似的氧化低密度脂蛋白(LDL)参与了炎症以及剪应力等因素导致的内皮损伤及功能障碍。氧化LDL在心血管疾病如心肌梗死以及动脉粥样硬化具有重要作用^[12]。过表达氧化LDL受体的转基因鼠可促进活性氧增加造成的氧化应激，从而导致慢性缺氧性肺动脉高压的发生^[13]。因此，氧化应激和脂质过氧化在肺动脉高压的发生发展过程中具有重要作用。

炎症细胞的募集和炎症介质的增加是肺动脉高压的重要标志^[14]。与健康对照相比，第1类肺动脉高压中特发性肺动脉高压和第4类慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者体内单核细胞趋化蛋白1(MCP－1)、白细胞介素(IL)－6、IL－8以及肿瘤坏死因子(TNF)－α的含量增加^[15]。有研究报道氧化脂质可促进许多疾病如动脉粥样硬化的炎症进程，例如已证实氧化低密度脂蛋白可促进MCP－1的表达。越来越多的研究结果表明来源于亚油酸和花生四烯酸的氧化脂质在肺动脉高压炎症机制中具有重要作用。9－二烯酸(9－HODE)和13－二烯酸(13－HODE)可通过调控单核细胞或巨噬细胞的活性产生促炎或抗炎作用^[16]。9－HODE和13－HODE经酶催化合成后可形成相应的对映体9－(S)－HODE和13－(S)－HODE。这两种对映体可和过氧化物酶体增殖激活受体－γ(PPAR－γ)结合，从而导致炎症介质如IL－12、干扰素－α以及TNF－α的下调抑制炎症细胞的活化^[16]。此外，肺动脉高压发生时氧化应激所造成的炎症反应会增加，PPAR－γ表达下调可抑制氧化脂质的抗炎活性。然而，对HODE在肺动脉高压炎症机制中的重要作用仍需要进一步的研究。氧化应激可通过促进异前列素的合成导致炎症的发生。这些证据均充分证明氧化脂质在肺动脉高压炎症机制中的重要作用，氧化脂质可作为今后研究治疗肺动脉高压新型药物的靶点。

高密度脂蛋白是血液中的主要脂质载体，在血管疾病中具有重要作用。高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化主要通过把外周细胞产生的胆固醇和磷脂质转移至肝脏中进行代谢的方式进行。有研究发现，在血液里循环的高密度脂蛋白胆固醇浓度的下降与肺动脉高压的严重程度相关，并且是独立的心血管危险因素^[17]。Zhao等^[18]也发现了同样的结果，他们发现第1类肺动脉高压中的特发性肺动脉高压患者体内高密度脂蛋白胆固醇的浓度下降与疾病的严重程度明显相关。而且，进一步研究发现高密度脂蛋白可抑制脂质氧化和炎症的发生。当肺动脉高压发生时，高密度脂蛋白的抗氧化以及抗炎活性将下降，从而使氧化脂质的水平明显升高。高密度脂蛋白在血浆中的主要组成部分是载脂蛋白A－Ⅰ(ApoA－Ⅰ)，其具有抗动脉粥样硬化、抗炎以及抗氧化的作用。ApoA－Ⅰ基因敲除小鼠表现为高密度脂蛋白促炎活性的增加，从而使氧化应激和气道高反应水平增加，肺血管功能受损^[19]。有研究表明第5类肺动脉高压中镰状细胞贫血所导致的肺动脉高压与ApoA－Ⅰ表达改变有关。在特发性肺纤维化患者体内以及博来霉素诱导的肺纤维化模型中，ApoA－Ⅰ浓度也会下降^[20]。在实验条件下，用ApoA－Ⅰ进行治疗可有效抑制肺损伤和肺纤维化的发展^[20]。由于ApoA－Ⅰ可减少博来霉素诱导的肺纤维化动物模型的炎症及肺纤维化的程度，ApoA－Ⅰ可能成为一个有效的治疗药物。

有几种高密度脂蛋白模拟肽可模拟ApoA－Ⅰ的脂质结合特性，目前已用来模拟高密度脂蛋白的抗炎及抗氧化的特性。在这些模拟肽中，4F肽(由18个氨基酸组成，其中4个苯基丙氨酸分别位于3，6，14，18位)是目前研究的热点之一。4F肽在许多疾病如动脉粥样硬化、糖尿病、高胆固醇血症以及镰状细胞贫血所造成的血管损害中具有治疗作用^[21]。在肺疾病中，4F肽可降低哮喘小鼠动物模型的气道高反应性、炎症以及氧化应激^[22]。有研究发现氧化脂质在肺动脉高压大鼠以及第1、2、5类肺动脉高压患者的血浆中明显升高^[23,24]，这表明氧化脂质参与了肺动脉高压发生时的炎症反应以及血管改变。Sharma等^[23]发现4F肽可恢复肺动脉高压动物模型的氧化脂质水平以及降低肺动脉压力。

miR是一种具有调控作用的小分子非编码单链RNA，其通过调控靶基因参与了多种生理过程如凋亡、细胞迁移、血管发育、细胞增殖等。miR表达的改变可引起其调控的目标基因表达的改变，从而引起或加速一些疾病的发生如心血管疾病和肺动脉高压^[25]。有研究报道，miR－21、miR－204以及miR－328在肺动脉高压的发生发展中具有重要作用^[26,27,28]。Ross等^[24]也证实在特发性肺动脉高压患者以及肺动脉高压大鼠模型血浆内氧化脂质的水平增高。用4F肽进行治疗可恢复慢性缺氧以及野百合碱肺动脉高压动物模型的氧化脂质水平并降低肺动脉压力。他们发现在这两种模型的肺内miR－193是其下游的效应分子，并且表达明显降低。和对照组相比，用4F肽进行处理可恢复miR－193的表达，在肺内过表达miR－193可降低慢性缺氧或野百合碱肺动脉高压动物模型的肺动脉压力^[23]。他们还发现在从特发性肺动脉高压患者体内分离的肺小动脉的平滑肌细胞上过表达miR－193可减少细胞增殖，在从正常患者体内分离的肺小动脉的平滑肌细胞上敲除miR－193可增加细胞增殖^[23]。这表明miR－193在抑制肺血管重塑上具有重要作用。

氧化脂质调控miR－193的表达是通过转录因子维甲类X受体－α(RXR－α)进行的。氧化脂质可诱导肺动脉平滑肌细胞上RXR－α的表达，RXR－α可与miR－193的启动子结合从而增加产生氧化脂质的脂肪氧化酶的表达。这一研究充分证实了氧化脂质在肺动脉高压发生发展中的重要作用，miR(如miR－193)参与了这一过程。miRNA在氧化脂质介导的肺动脉高压的病理过程中具有重要作用，采用多种miRNA进行联合治疗是有效降低该病病死率的有效方法。

肺动脉高压是一种复杂疾病，有多种分子及信号通路的异常导致了该病的发生发展。该病的发病机制主要包括血管重塑、促增殖信号通路的激活、炎症及氧化应激的增加、代谢信号通路的改变以及基因突变等。在这篇综述中主要归纳了氧化脂质、脂质过氧化以及氧化应激在肺动脉高压病理生理过程中的重要作用。同时，也阐述了高密度脂蛋白在肺动脉高压中的作用以及其下游miR－193以及ApoA－Ⅰ模拟肽4F对该病潜在的治疗作用。肺动脉高压发病机制复杂，深入研究该病的分子机制及相关信号通路是非常重要的。因此，进一步研究氧化脂质在肺动脉高压发病过程中的重要作用对寻找该病新的治疗方法以及提高患者生存率具有重要作用。