研究二线方案治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的有效性及相关预后因素。
回顾性2004年7月至2016年6月收治的98例复发难治性DLBCL患者的临床资料，评估化疗结束后缓解率，采用Kaplan-Meier方法计算总生存期（OS），并采用Cox回归法进行多因素分析，寻找影响患者OS的独立预后因素。
98例患者中男60例，女38例，中位年龄55.5（15~77）岁。48例（49.0%）获得缓解，其中完全缓解32例（32.7%），部分缓解16例。难治DLBCL（早期进展或复发<12个月）（χ2=5.878，P=0.015）、IPI中高危/高危（χ2=5.930，P=0.015）和NCCN-IPI中高危/高危（χ2=4.961，P=0.026）是影响化疗缓解率的不良因素，生发中心来源型（GCB）与非生发中心来源型（non-GCB）患者的化疗缓解率差异无统计学意义[χ2=0.660，P=0.417]。1年OS率为51.0%，2年OS率为31.5%，中位OS时间为13.17个月。多因素分析显示，NCCN-IPI中高危/高危[HR=2.176（95%CI 1.338~3.538），P=0.002]是影响患者生存的独立危险因素，化疗后缓解是提高患者OS率的独立预后因素[HR=0.273（95%CI 0.165~0.452），P<0.001]。
NCCN-IPI可作为复发难治性DLBCL患者的一个强有力的预后评价手段，化疗后缓解是患者获得较长OS的独立预后因素。
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，占所有NHL的30%~40%[1]，是一组具有高度异质性的恶性肿瘤。标准一线治疗方案R-CHOP-21（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松，21 d为1个疗程）治疗DLBCL的完全缓解（CR）率达75%~80%，然而仍有30%~40%患者出现复发[2,3,4,5]。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）能够提高复发难治性DLBCL的缓解率和生存，然而由于患者个体异质性、体能状况、年龄等情况，并非所有患者均适合auto-HSCT。移植前疾病处于CR状态或者肿瘤负荷小的患者移植后疗效较好[6]。挽救治疗旨在争取达到疾病缓解、延长生存期、提高患者的生活质量，也是auto-HSCT前的桥梁。DHAP（地塞米松+阿糖胞苷+顺铂）、ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）等均是可选择的二线治疗方案。本研究回顾性分析98例接受挽救性化疗的复发难治性DLBCL患者的临床资料及生存状况，探讨相关预后因素。
收集2004年7月至2016年6月我院收治的98例复发难治性DLBCL患者资料。所有患者的诊断均符合世界卫生组织（WHO）2008年关于淋巴组织肿瘤分类标准，采用国际预后指数（IPI）、国家综合癌症网络国际预后指数（NCCN-IPI）评分进行预后评估。
84例给予R-ICE（利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）方案化疗，19例给予GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）±V（硼替佐米）方案化疗，14例给予R-Hyper-CVAD（A方案：环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松；B方案：甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松）方案化疗，12例给予R-DHAP方案（利妥昔单抗+地塞米松+阿糖胞苷+顺铂）化疗，13例给予其他方案化疗。化疗结束后进行评估，评估手段包括PET-CT检查或颈部、胸部、腹部、盆腔增强CT，并按照2007年国际工作组标准[7]评定疗效。
采用电话随访和查阅住院或门诊病历方式进行随访。末次随访时间为2016年11月1日。总生存（OS）期：进展或复发至死亡、auto-HSCT或末次随访时间。
采用SPSS 23.0进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法描绘生存曲线，采用Log-rank检验比较不同生存曲线是否有差异，各分类变量间采用χ2检验，采用Cox回归模型进行单因素和多因素分析。以双侧P<0.05表示差异有统计学意义。
98例患者中男60例，女38例，中位年龄55.5（15~77）岁。有B症状（发热、盗汗、体重减轻）34例（34.7%）。Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期70例（71.4%）。美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≥2分19例（19.4%）。累及≥2个结外器官44例（44.9%）。存在特定结外病变部位[骨髓、中枢神经系统（CNS）、肝脏/胃肠道或肺部]52例（53.1%），其中骨髓受累42例（42.9%），消化道受累33例（33.7%），骨骼受累8例（8.2%），肾上腺受累7例（7.1%），肺部受累5例（5.1%）。血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高67例（68.4%），β2微球蛋白（β2-MG）升高22例（24.4%），贫血52例（53.1%），白蛋白降低36例（37.9%）。进展或复发距初诊诊断时间<12个月57例（58.2%）。IPI中高危/高危47例（48.0%），NCCN-IPI中高危/高危48例（49.0%）。69例患者行Hans分型：生发中心来源（GCB）16（23.2%），非生发中心来源（non-GCB）53例（76.8%）。Ki-67≥70% 47例（72.3%）。详见表1。
98例复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床特征
98例复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床特征
| 指标 | 例数(%) | |
|---|---|---|
| 性别 | ||
| 男 | 60(61.2) | |
| 女 | 38(38.8) | |
| 年龄 | ||
| ≤60岁 | 61(62.2) | |
| >60岁 | 37(37.8) | |
| B症状 | ||
| 有 | 34(34.7) | |
| 无 | 64(65.3) | |
| Ann Arbor分期 | ||
| Ⅰ/Ⅱ期 | 28(28.6) | |
| Ⅲ/Ⅳ期 | 70(71.4) | |
| ECOG评分 | ||
| 0/1分 | 79(80.6) | |
| ≥2分 | 19(19.4) | |
| 累及结外器官数 | ||
| 0/1处 | 54(55.1) | |
| ≥2处 | 44(44.9) | |
| 特定结外病变 | ||
| 无 | 46(46.9) | |
| 有 | 52(53.1) | |
| LDH | ||
| 正常 | 31(31.6) | |
| 升高 | 67(68.4) | |
| 血红蛋白 | ||
| 正常 | 46(46.9) | |
| 降低 | 52(53.1) | |
| β2-MG(n=90) | ||
| 正常 | 68(75.6) | |
| 升高 | 22(24.4) | |
| 血清白蛋白(n=95) | ||
| 正常 | 59(62.1) | |
| 降低 | 36(37.9) | |
| 进展或复发时间 | ||
| <12个月 | 57(58.2) | |
| ≥12个月 | 41(41.8) | |
| IPI | ||
| 低危/低中危 | 51(52.0) | |
| 中高危/高危 | 47(48.0) | |
| NCCN-IPI | ||
| 低危/低中危 | 50(51.0) | |
| 中高危/高危 | 48(49.0) | |
| Hans分型(n＝69) | ||
| 生发中心型 | 16(23.2) | |
| 非生发中心型 | 53(76.8) | |
| Ki-67(n=65) | ||
| <70% | 18(27.7) | |
| ≥70% | 47(72.3) | |
| 疗效 | ||
| CR/PR | 48(49.0) | |
| NR | 50(51.0) | |
注：ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体力状态评分；IPI：国际预后指数；NCCN-IPI：国家综合癌症网络国际预后指数；B症状：发热、盗汗、体重减轻；特定结外病变：骨髓、中枢神经系统、肝脏/胃肠道或肺；LDH升高：>192 U/L；血红蛋白降低：<120 g/L；β2微球蛋白（β2-MG）升高：>3.0 mg/L；白蛋白降低：<35 g/L；CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：未缓解
全组98例患者中32例达CR，16例达部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为49.0%（48/98）。84例接受R-ICE方案治疗患者中位的疗程数为3（1~6），获得缓解（CR/PR）所需中位疗程数为3（1~6）；GDP±V组19例患者中位疗程数为3（1~6），获得缓解所需中位疗程数为3（2~6）；R-Hyper-CVAD组14例患者中位疗程数为2（1~4），获得缓解所需中位疗程数为2（1~4）；R-DHAP组12例患者中位疗程数为2（1~4），获得缓解所需中位疗程数为2（2~4）。R-ICE、GDP±V、R-Hyper-CVAD、R-DHAP方案组ORR分别为43.5%（37/84）、47.4%（9/19）、35.7%（5/14）、25.0%（3/12），其他方案组ORR为23.1%（3/13）。难治DLBCL（早期进展或复发<12个月）（χ2=5.878，P=0.015）、IPI中高危/高危（χ2=5.930，P=0.015）和NCCN-IPI中高危/高危（χ2=4.961，P=0.026）为影响化疗缓解率的不良因素，GCB型与non-GCB型患者的ORR差异无统计学意义（χ2=0.660，P=0.417）。详见表2。
影响复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者疗效的因素分析
影响复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者疗效的因素分析
| 影响因素 | 例数 | 化疗后缓解［例(%)］ | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 进展或复发时间 | 98 | 5.878 | 0.015 | ||
| <12个月 | 57 | 22(38.6) | |||
| ≥12个月 | 41 | 26(63.4) | |||
| IPI | 98 | 5.930 | 0.015 | ||
| 低危/低中危 | 51 | 31(60.8) | |||
| 中高危/高危 | 47 | 17(36.2) | |||
| NCCN-IPI | 98 | 4.961 | 0.026 | ||
| 低危/低中危 | 50 | 30(60.0) | |||
| 中高危/高危 | 48 | 18(37.5) | |||
| Hans分型 | 69 | 0.660 | 0.417 | ||
| 生发中心型 | 16 | 6(37.0) | |||
| 非生发中心型 | 53 | 26(49.1) | |||
注：IPI：国际预后指数；NCCN-IPI：国家综合癌症网络国际预后指数
截至随访结束，中位随访时间为12（1~113）个月。1年OS率为51.0%，2年OS率为31.5%。中位OS时间为13.17个月。
①单因素分析：分析性别、年龄、B症状、Ann Arbor分期、ECOG评分、结外累及部位数目、特定的结外病变部位、血清LDH、β2-MG、血红蛋白水平、血清白蛋白水平、进展或复发时间、病理类型、Ki-67、IPI、NCCN-IPI评分、化疗后缓解对患者预后的影响。结果显示，血清LDH升高（P=0.004）、白蛋白降低（P=0.017）、早期（<12个月）进展或复发（P=0.032）、IPI中高危或高危（P=0.019）、NCCN-IPI中高危或高危（P=0.001）是影响患者OS的不良因素，化疗后缓解与OS延长有关（P<0.001）（表3）。②多因素分析：将上述6项因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果显示NCCN-IPI中高危/高危[HR=2.176（95%CI 1.338~3.538），P=0.002]是影响患者生存的独立危险因素，化疗后缓解[HR=0.273（95%CI 0.165~0.452），P<0.001]是提高患者OS率的独立预后指标（表3）。
影响复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者总生存期的预后分析
影响复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者总生存期的预后分析
| 危险因子 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||
|---|---|---|---|---|
| HR(95% CI) | P值 | HR(95% CI) | P值 | |
| 男性 | 1.049(0.660~1.667) | 0.840 | ||
| 年龄>60岁 | 0.993(0.623~1.582) | 0.977 | ||
| B症状 | 0.830(0.514~1.338) | 0.442 | ||
| AnnArbor Ⅲ/Ⅳ期 | 1.298(0.764~2.207) | 0.333 | ||
| ECOG评分≥2 | 1.636(0.932~2.870) | 0.083 | ||
| 累及结外≥2处 | 0.959(0.610~1.508) | 0.855 | ||
| 特定结外病变 | 1.098(0.699~1.725) | 0.684 | ||
| LDH升高 | 2.126(1.263~3.581) | 0.004 | 0.215 | |
| 贫血 | 1.273(0.804~2.014) | 0.301 | ||
| β2-MG升高 | 0.950(0.559~1.616) | 0.850 | ||
| 血清白蛋白降低 | 1.753(1.097~2.802) | 0.017 | 0.368 | |
| 早期进展或复发 | 1.663(1.039~2.662) | 0.032 | 0.418 | |
| IPI中高危/高危 | 1.735(1.090~2.764) | 0.019 | 0.905 | |
| NCCN-IPI中高危/高危 | 2.218(1.383~3.559) | 0.001 | 2.176(1.338~3.538) | 0.002 |
| 生发中心型 | 1.223(0.635~2,357) | 0.545 | ||
| Ki-67≥70% | 0.696(0.386~1.225) | 0.224 | ||
| 化疗后缓解 | 0.262(0.160~0.429) | <0.001 | 0.273(0.165~0.452) | <0.001 |
注：ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体力状态评分；IPI：国际预后指数；NCCN-IPI：国家综合癌症网络国际预后指数；B症状：发热、盗汗、体重减轻；特定结外病变：骨髓、中枢神经系统、肝脏/胃肠道或肺；LDH升高：>192 U/L；血红蛋白降低：<120 g/L；β2微球蛋白（β2-MG）升高：>3.0 mg/L；白蛋白降低：<35 g/L
DLBCL作为成人恶性淋巴瘤中最常见的一种类型，在临床表现、组织病理形态、分子免疫表型、遗传特征及预后等多方面具有很高的异质性。利妥昔单抗联合化疗明显提高了DLBCL患者的缓解率和生存，但仍有部分患者对R-CHOP方案不敏感。大剂量化疗联合auto-HSCT能够提高患者的CR率和OS率[8]。然而由于患者个体异质性、体能状况、年龄、诱导阶段的治疗等情况的差异，对于在复发和进展之初并不适合直接做auto-HSCT的患者，采用二线方案进行挽救性治疗仍是复发、难治性DLBCL患者的第一选择[6]。
IPI一直是DLBCL公认的预后评价标准，包括年龄、ECOG评分、Ann Arbor分期、LDH水平和结外受累数目5个临床指标[9]，即使在利妥昔单抗时代，IPI仍是一个强有力的预后评价指标[10]，并衍生出许多优化的评分方法，如修正的IPI（R-IPI）[11]、包含淋巴细胞计数的IPI（ALC/R-IPI）[12]。2014年Zhou等[13]构建了NCCN-IPI，危险因素与IPI相同，但细化了年龄和LDH两个变量的预后作用，并突出了特定的结外受累部位对患者预后的影响。国外多项研究证实NCCN-IPI较IPI在DLBCL患者中具有更强的预后判断作用[13,14,15,16]。NCCN-IPI也同样适用于国内DLBCL患者，且预后评价能力较IPI更强[17]。本组患者单因素分析结果显示，IPI中高危/高危与NCCN-IPI中高危/高危均是影响患者生存的不良因素，然而在随后的多因素分析中，仅NCCN-IPI中高危或高危为影响患者OS的独立不良预后因素。这提示了NCCN-IPI可能较IPI更适用于接受挽救治疗的复发难治性DLBCL患者的预后评估。
2015年Melchardt等[15]发现，治疗前血清白蛋白<35 g/L和β2-MG>3.0 mg/L可作为R-CHOP方案影响DLBCL患者预后的独立危险因素，将血清白蛋白加入到NCCN-IPI评分中，有更多的患者被纳入低危组，且预后良好。近来，Bairey等[16]对治疗前实验室检查指标的预后作用进行研究，单因素分析发现治疗前血红蛋白水平（以120 g/L为界）及血清白蛋白水平（以3.5 g/L为界）与患者的生存相关；采用Cox模型进行多因素分析，治疗前血清白蛋白水平是影响患者OS的独立预后因素。在另一项R-miniCHOP（利妥昔单抗375 mg/m2、环磷酰胺400 mg/m2、阿霉素25 mg/m2、长春新碱1 mg/m2，第1天；泼尼松40 mg·m-2·d-1，第1~5天）治疗80岁以上DLBCL患者的研究中，只有治疗前血清白蛋白≤35 g/L是影响患者OS的独立危险因素[18]。单因素分析提示本组患者血清白蛋白水平与患者生存相关，而在随后的多因素分析中其对患者OS的影响作用没有体现，未来需扩充病例数以明确治疗前血清白蛋白、β2-MG和血红蛋白水平对患者预后的判断价值。
PARMA研究对188例首次复发的中高级别NHL患者进行分析发现，早期复发是影响患者预后的不良因素，首次复发距初次确诊时间（<12个月）（P<0.001）、距首次达到CR时间（<6个月）（P<0.001）或距初治结束时间（<5个月）（P<0.001）均可区分不同预后的患者[19]。CORAL研究对首次复发或对一线治疗方案不敏感的CD20+ DLBCL患者进行分析，发现早期复发（距初诊<12个月）、IPI中高危或高危及既往未接受利妥昔单抗治疗是影响缓解率、无事件生存（EFS）及OS的独立危险因素[20]。本组患者中，早期进展或复发（距确诊<12个月）、IPI中高危或高危及NCCN-IPI中高危或高危是影响患者疗效的不良因素，与COREL研究类似。本组患者单因素及多因素分析结果表明，NCCN-IPI中高危或高危是影响患者OS的独立危险因素，化疗后缓解是延长患者OS的独立预后因素。NCCN-IPI对于接受二线方案治疗的复发难治DLBCL患者的疗效及生存预测均有意义，进一步支持了NCCN-IPI可作为复发难治DLBCL患者强有力的预后评价手段。
CORAL研究对R-ICE和R-DHAP两种方案治疗首次复发或对一线治疗方案不敏感的CD20+ DLBCL患者的疗效和预后进行对比，发现二者预后相仿，ORR分别为63.5%和62.8%，两组患者的3年EFS、PFS和OS率差异均无统计学意义，但R-DHAP组血小板降低和肾脏毒性的发生率较高[20]。对于中国曾接受利妥昔单抗联合化疗的复发DLBCL患者，R-ICE仍然是有效的挽救方案，且不良反应易于控制[21]。本组患者中接受R-ICE方案治疗的患者ORR为43.5%，这可能与部分患者为复发难治性以及未接受利妥昔单抗治疗有关。2015年，Kuruvilla等[22]开展了GDP与DHAP方案治疗复发难治性DLBCL患者的Ⅲ期临床研究，两组患者的缓解率相仿，对于预后的影响无显著差异。本组GDP±V方案化疗组19例患者的ORR为47.4%，未来需增加病例数以客观评价GDP方案的疗效。来那度胺等靶向药物有望进一步改善复发难治性DLBCL患者的预后[23,24]。
综上所述，NCCN-IPI可作为复发难治性DLBCL患者强有力的预后判断工具，挽救治疗获得缓解后能延长患者生存。未来需要在更大样本量（包括接受auto-HSCT）的患者中进一步评价NCCN-IPI评分体系的作用并联合临床病理学特点对分子生物学标记物进行综合分析，以实现更精确的预后评价。
