近年来，随着择期剖宫产率等因素增加，足月儿呼吸窘迫的发生率也呈上升趋势，已引起广泛关注。本文从母婴两方面重点综述了发生足月儿呼吸窘迫综合征的高危因素及相关机制。发现选择性剖宫产、胎龄、胎儿性别以及某些妊娠合并症均能影响足月儿呼吸窘迫综合征的发病率。并指出一旦呼吸困难加重，要及时使用呼吸支持和尽早使用肺泡表面活性物质，各种综合措施联合使用可减少足月儿呼吸窘迫综合征的病死率。
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新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)系指由于各种原因引起的肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)原发或继发性缺乏，导致由肺泡壁至终末细支气管壁嗜伊红透明膜形成以及肺不张，表现为新生儿自出生后不久即出现进行性肺泡萎陷和顺应性降低，从而出现明显的呼吸困难、青紫和呼吸衰竭为主要表现的严重肺部疾病[1]。过去认为NRDS多见于早产儿及糖尿病母亲患儿，且胎龄愈小、出生体重越轻，发病率越高[2]。近年来，有报道指出，呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)患儿中足月儿的比例有增多趋势，且足月儿与早产儿RDS在病因、治疗措施等方面有诸多不同之处。
Chinese Medical Journal杂志在2010年发布了我国足月儿RDS的诊断标准[3]：(1)足月新生儿，急性起病；(2)有明确的围生期诱发因素，如选择性剖宫产、窒息、宫内感染、胎粪吸入、肺出血等；(3)典型的临床表现：生后不久进行性呼吸困难、气促、发绀、呼气呻吟、吸气性三凹征，肺部听诊呼吸音明显降低或消失；(4)典型的RDS肺部X线改变；(5)血气分析：提示低氧血症、呼吸性酸中毒和PaO2/FiO2≤ 200 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；(6)除外由单纯重症肺炎、先天性心脏病及先天性肺血管发育畸形等其他疾病引起的呼吸困难。
近年来，肺脏超声对NRDS的诊断价值已明确，刘敬等[4]对RDS的新生儿同时行肺脏超声检查，检查后与X线胸片对照，结果表明RDS主要的超声表现包括肺实变、支气管充气征、胸膜线异常、A线消失、肺搏动及双侧肺或肺泡-间质综合征等。
根据病因可分为原发性RDS、继发性RDS及遗传性肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)缺乏相关性RDS三类。原发性RDS是指经过严格临床及实验室检查均未能发现明确诱因者，包括选择性剖宫产新生儿和糖尿病母亲婴儿等。继发性RDS指经过临床或实验室检查发现明确诱因者，可能诱因包括宫内重症感染(肺炎/脓毒症)、重度窒息、胎粪吸入综合征及肺出血等[5]。遗传性PS缺乏虽然发病率较低，但SP的4种成分(SP-A、SP-B、SP-C、SP-D)的遗传缺陷与肺疾病的关系均有报道[6,7,8,9]，且是新生儿致死性RDS的主要原因之一[10]。
早在1964年，美国的Usher教授就提出择期剖宫产可引起足月儿RDS，并称之为医源性NRDS[11]，是引起RDS一个独立危险因素[12]。大量临床研究表明，选择性剖宫产的足月新生儿较易出现RDS表现，但其发病机制尚未完全明确，其机制可能为：(1)应激反应及应急反应下降，内源性糖皮质激素减少，不利于肺成熟。胎儿经阴道分娩时使孕妇和胎儿交感神经系统充分激活，胎儿体内的糖皮质激素如类固醇、儿茶酚胺等大量分泌，有助于胎儿肺成熟。而经选择性剖宫产分娩的新生儿则缺少此过程，其内源性糖皮质激素处于低水平，儿茶酚胺水平低，从而影响新生儿PS的合成；(2)肺液清除减少。剖宫产新生儿胸部未经过宫缩和产道的有效挤压，肺液清除不充分，促使肺液吸收的Na＋通道受损，PS消耗增加，导致肺内液体潴留，造成低通气[13]；(3)PS释放减少。肺泡Ⅱ型上皮细胞的板层小体具有储存和释放PS的作用，剖宫产儿缺乏宫缩应激，不利于板层小体释放PS，进一步影响肺成熟。目前多数学者认为与肺液清除抑制和PS的继发性缺乏有关[14,15]。
胎膜早破与足月新生儿RDS密切相关，Shimoya等[16]认为，胎膜早破后由于宫内感染可降低NRDS的发生率，而Zanardo等[17]认为，没有证据表明胎膜早破能够减少NRDS的发生；而Piazza等[18]则明确指出胎膜早破可显著增加NRDS的发生率。其机制尚不明确，可能是多方面因素综合作用的结果[19]。(1)羊水量减少：胎膜早破后由于羊水量减少，可影响胎儿肺的发育，导致肺发育成熟障碍。(2)宫内或(和)产时感染：宫内感染、绒毛膜羊膜炎等可导致肺发育成熟障碍及肺泡Ⅱ型细胞损伤，使PS合成及分泌减少。(3)宫内感染及感染性肺炎致PS消耗增加及婴儿出生后对PS需要增加，进一步导致PS减少。(4)导致相对早产：胎膜早破是早产的重要原因之一，而胎龄相对较小是足月儿RDS的重要原因之一[20]。在37～38周进行选择性剖宫产分娩容易导致医源性早产，由于医源性早产导致PS缺乏，易发生RDS。39周以后实施选择性剖宫产可明显减少足月儿RDS的发生[21]。有研究显示，大量肺液的清除是通过肺泡上皮细胞Na＋(ENaC)的重吸收机制而实现的[22]。选择性剖宫产足月儿RDS与胎龄的相关性可能与ENaC的表达或活性有关。胎龄越小，ENaC的表达越少或活性越低，肺液清除作用越小，选择性剖宫产足月儿RDS的发生率越高。
有研究显示，足月儿RDS男婴的发生率是女婴的3倍[3]，其具体机制尚未明确，推测可能与性激素水平和基因多态性有关。有资料显示，雄激素可通过延迟肺成纤维细胞分泌肺成纤维细胞因子延缓肺泡Ⅱ型细胞的成熟、减少PS释放，同时通过调节表皮生长因子和转化生长因子的信号传导通路而共同抑制肺部的成熟，而雌激素对PS的各种成分包括磷脂、卵磷脂、SP-A、SP-B等的合成均有促进作用，同时还可增加肺泡Ⅱ型细胞的数量及板层小体的形成共同促进肺部的成熟[23,24]。
Esakoff等[25]研究发现，合并巨大儿(出生体重>4 000 g)者RDS的发病率明显上升；巨大儿未合并妊娠期糖尿病者，RDS发病率亦有增加。
2006年Zecca等[26]首次阐明了妊娠期肝内胆汁淤积症作为RDS的发病因素，患妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇的胎儿出现NRDS、宫内窘迫、新生儿窒息的几率明显升高，且随着孕妇总胆汁酸水平的升高发生率也随之升高。
国外有学者研究显示，妊娠期高血压疾病可增加RDS的发病率，观察到妊娠期高血压、慢性高血压合并妊娠、轻度子痫前期，RDS的发病率分别是正常组的2.5倍、2.2倍和1.9倍[27]。
新生儿出生时窒息导致的缺氧可直接损伤肺泡Ⅱ型上皮细胞，减少PS的生成。此外，缺氧可抑制PS的活性并加速其灭活，从而导致RDS发生[28]。宫内窘迫是RDS的危险因素，其原因可能为宫内窘迫导致的急性缺氧更易导致PS合成及利用障碍。而慢性缺氧可能使胎儿出现生长延缓，胎肺发育相对成熟，从而降低RDS的发生率[29]。
重症感染、胎粪吸入、肺出血等可导致的继发性PS缺乏及肺泡Ⅱ型细胞损伤可导致的PS合成障碍。胎粪吸入时，在胎粪刺激下肺部发生严重炎症，炎症损伤肺泡上皮或增加肺液量，这些渗出物抑制了PS的活性，羊水的pH值、CO2、蛋白浓度均较肺液高，为肺液的3倍，过多的蛋白质触发肺内炎性反应，故胎粪吸入易直接或间接引起肺化学性损伤，从而导致RDS发生。肺出血时，渗出的血液及其中的蛋白质和其他溶质成分致PS活性破坏，从而导致RDS发生。
PS代谢缺陷、肺囊性纤维化和原发性纤毛运动障碍是目前已知最常见的3种遗传性呼吸系统疾病[30]，由于黄种人中肺囊性纤维化罕见，PS代谢缺陷可能是除原发性纤毛运动障碍以外最常见的遗传性肺病。PS代谢缺陷以肺部表型为主，包括RDS以及婴幼儿、儿童期的慢性间质性肺疾病，个别基因如NKX2-1可伴有先天性甲状腺功能减低、舞蹈症等肺外表型。国外已将表面活性物质相关基因作为常规的诊断项目广泛地应用于临床，而国内除了肺SPB基因(SFTPB)和ABCA3基因各2篇突变病例报道及SFTPC基因2例儿童慢性间质性肺疾病病例报道外，余致病基因尚未见报道。SFTPB基因突变患儿起病急、表型重，若不行肺移植多于生后6个月内死亡；SFTPC基因突变多呈慢性表现，预后相对较好；ABCA3基因突变表型变异度较大，即可为致死性RDS，也可呈慢性病变[31]。
4.1 选择性剖宫产的时机选择对于足月儿极为重要。美国妇产科学会在2002年已推荐选择性剖宫产应该在胎龄39周后，或等宫缩开始后进行。
4.2 足月儿RDS越来越受到临床医师的重视，如能早期识别和及时治疗，多数可以治愈。有报道早期应用PS治疗能明显改善RDS新生儿的氧合功能，降低呼吸机参数，缩短用氧时间、机械通气时间。足月儿且具有RDS高危因素者一旦出现呼吸窘迫的症状，能除外气漏、先天性心脏病等疾病，就可应用PS治疗[32]。但足月儿RDS应用PS的治疗效果不如早产儿RDS的治疗效果明显。可能应用常规剂量PS(100 mg/kg)对足月儿RDS的治疗效果欠佳，推荐用更大剂量或多次应用[33]。珂立苏治疗足月儿RDS亦安全有效；对轻中度RDS(X线胸片Ⅱ～Ⅲ级)，小剂量珂立苏即可获得良好疗效；但对重度RDS(X线胸片Ⅳ级)，建议首剂给予较大剂量，以利获得较长时间的氧合改善和减少重复用药[34]。
4.3 机械通气是确保RDS救治成功的重要手段之一，所有患儿一旦诊断为RDS要立刻机械通气辅助治疗[3]。吴秀静等[17]研究显示，开始上机时间>12 h是足月儿RDS发生并发症的危险因素，因此对足月剖宫产儿要密切观察呼吸，一旦呼吸困难加重，应及时使用呼吸机。至于是使用常频通气还是高频通气，并无固定模式，可根据个人经验而定，且在治疗过程中常频与高频通气可以互相调换，不应把高频通气作为常频通气的替代模式[35]。
4.4 一氧化氮(NO) 研究表明，NO可通过抑制核因子κB介导的促炎性介质释放过程，减少中性粒细胞在肺内的聚集，减轻肺部炎症，增加肺泡增殖修复，抑制肺纤维化，并可改善PS的功能[36]。据多中心研究证明，NO吸入可继发性促进PS释放。足月儿RDS易并发新生儿肺动脉高压，据报道足月儿肺动脉高压用NO治疗可增加氧合指数和减少体外膜肺氧合的使用[37]。
4.5 术前应用地塞米松 对择期剖宫产未满39周妊娠者预防性给予地塞米松肌肉注射可以促进体内儿茶酚胺水平，促进肺成熟以及PS合成分泌，其一方面通过降低肺内毛细血管渗透压，减少肺水肿；另一方面增加肺泡腔表面积/肺泡间隔表面积，使得肺的顺应性和通气量增加，从而改善新生儿呼吸功能，减少RDS的发生率。单疗程地塞米松只有极弱的皮质激素作用。因此小剂量单疗程应用地塞米松对母儿影响小、安全性高[38]。
4.6 其他 对重症患儿，有条件的单位可使用体外膜肺氧合治疗。具有遗传性PS缺乏的婴儿需立即供氧、机械通气，并常需要体外膜肺氧合，外源性PS替代治疗往往无效，如不进行肺移植患儿将在1岁内死亡[39]。
综上所述，RDS是引起新生儿死亡的一种常见临床危重症，近年来足月儿RDS的发病率有明显的上升趋势，足月儿RDS通常病情更重，更不容易治愈，给临床工作带来了一定的阻碍。随着分子生物学的发展，足月儿RDS发病机制的研究将是未来的研究热点。妇产科医生要严格掌握剖宫产的指征。新生儿科医生也要密切关注剖宫产儿的呼吸情况，一旦呼吸困难加重，要及时使用呼吸支持和尽早使用PS，各种综合措施联合使用可减少足月儿RDS的病死率。
