观察玻璃体腔注射康柏西普治疗视网膜静脉阻塞(RVO)继发黄斑水肿的临床疗效及安全性。
前瞻性、无对照、开放性研究。选取2014年3月至2015年4月在大连大学附属中山医院眼科临床确诊的RVO继发黄斑水肿的患者36例36只眼，行玻璃体腔内注射康柏西普(0.5 mg， 0.05 ml)治疗。初始3月每月注射一次，随后按需进行重复注射。患者每月随诊一次，通过常规眼科检查、眼底照相、眼底荧光素血管造影(FFA)、光学相干断层扫描(OCT)等，观察最佳矫正视力(BCVA)、中央视网膜厚度(CRT)的变化以及出现的眼部相关不良反应，并与治疗前进行比较。
BCVA，治疗后1、2、3、6月及末次随访，与治疗前相比，治疗后各个时间点的BCVA均有提高，且差异具有统计学意义(t=14.52、14.73、15.54、13.95、14.13，P <0.05)。末次随访时视力提高有效32只眼(88.89%)，稳定4只眼(11.11%)，无无效眼。CRT，治疗后1、2、3、6月及末次随访，与治疗前相比，治疗后各个时间点的CRT平均值均有所下降，且差异具有统计学意义(t=8.36、8.45、6.99、7.09、11.97，P <0.05)。末次随访时显示36只眼(100%)黄斑水肿均有所吸收，18只眼(50%)黄斑水肿消退。并发症方面，所有患者随访期间均未出现玻璃体出血、视网膜脱离、持续高眼压和眼内炎等并发症。
短期内玻璃体腔注射康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿安全有效，可以改善视力，减轻黄斑水肿。
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视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是仅次于糖尿病视网膜病变的常见视网膜血管疾病，一般发生于50岁以上的人群[1]。根据静脉阻塞位置可以分为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜半侧中央静脉阻塞(HCRVO)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。RVO常导致视网膜局部无灌注，继发黄斑水肿、视网膜新生血管形成、新生血管性青光眼等，黄斑水肿是造成视力损伤的最常见原因[2]。黄斑水肿和新血管的形成是缺氧诱导的血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)引起新血管形成它有增加渗透性的作用[3]。视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿，玻璃体腔内注射抗VEGF是有效的，并相应地改善视力[4,5]。康柏西普是重组人VEGF受体-抗体融合蛋白注射液。本研究采用玻璃体腔内注射康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿，观察其治疗的有效性和安全性，为临床治疗该类疾病提供依据。
2014年3月至2015年4月在大连大学附属中山医院眼科接受玻璃体腔注射康柏西普治疗的RVO继发黄斑水肿患者36例36只眼的临床资料。所有患者经过眼科常规检查、眼底照相、光学相干断层扫描(OCT)及眼底荧光素血管造影(FFA)检查确诊为RVO继发黄斑水肿。入选标准：①眼科常规检查、FFA及OCT检查确诊为RVO继发黄斑水肿患者且FFA检查未见无灌注区和黄斑出血；②患者视力下降；③OCT检查显示CRT增加，中心凹变浅或消失。排除标准：①合并严重心脑血管等全身疾病的患者；②已接受玻璃体腔药物治疗、眼底激光或玻璃体切除手术的患者；③患有青光眼、糖尿病视网膜病、黄斑异常及其他影响视力的眼病患者。其中CRVO患者15例15只眼，BRVO21例21只眼，男15例，女21例，左眼21例，右眼15例；年龄39～68岁，平均(55.83±1.33)岁。36例视力为FC/20 cm-0.5，其中<0.1者5只眼，0.1-0.25者23只眼，>0.3者8只眼，将视力换算为logMAR (0.40-1.40)，平均log-MAR (0.84±0.45)。患者眼压为13.0～17.7 mmHg，平均(16.15±0.24)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。明确诊断后，与患者及其家属充分交流、沟通。患者及其家属充分了解治疗利弊基础上同意治疗并签署手术知情同意书。
患者初始3个月，每月玻璃体腔内给药0.5 mg/次，随后根据患者病情需要决定是否重复注射治疗。重复注射的指征：①视力下降2行以上；② OCT检查CRT增加超过100 μm ；③OCT检查出现新的积液。
确定择期注药后，按照内眼手术进行准备，术前3 d开始滴左氧氟沙星滴眼液，注射前用林格式液＋5 g/L碘伏冲洗结膜囊，注射前5 min用盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，在手术室内按内眼手术进行消毒铺巾，置开睑器，以康柏西普配带的注射器抽取0.05 ml (0.5 mg)康柏西普(10 mg/ml，0.2 ml／支，成都康弘药业)，颞下、颞上或鼻上距角巩缘3.5～4.0 mm经睫状体平坦部先斜形约30°再垂直巩膜面进针，将药物注射于玻璃体腔内，注射后用无菌干棉签按压30 s，手术结束后检查眼压及视力，以排除急性动脉阻塞，结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏涂眼，无菌眼贴包眼至次日。
治疗后每月对患者进行随访一次，观察记录患者的最佳矫正视力(BCVA)、眼部情况、眼压、中央视网膜厚度(CRT)和不良反应。分别于注射3、6月后复查FFA检查，目的是观察康柏西普的疗效及安全性。所以患者接受注射次数为3～6次，平均(3.38±0.17)次，其中注射3、4、5、6次的病例数分别为18、9、6、3例。随访时间6～10月，平均(6.91±0.18)月。
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析。将患者的视力转化为最小分辨角的对数视力(LogMAR)。统计数据以均数±标准差表示(
±s)，采用配对t检验，比较患眼治疗前后BCVA、 CRT，以P ≤0.05为差异具有统计学意义。
以末次随访时的BCVA和OCT检查结果作为疗效评价指标。视力稳定：术前视力>0.1者，视力变化2行以内；无效：视力下降2行或以上；有效：视力提高2行或以上；对视力<0.1者，将视力提高或下降0.04定为有效或无效。OCT显示CRT降低，表示黄斑水肿有吸收；OCT显示CRT恢复正常，表示黄斑水肿消退[6]。
治疗后1、2、3、6月及末次随访，患者BCVA与治疗前相比，治疗后各个时间点均有提高，且差异具有统计学意义(t=14.52、 t=14.73、t=15.54、t=13.95、t=14.13, P <0.05)(见 表1)。末次随访时视力无<0.1者，0.1-0.25者5只眼，0.3-0.5者27只眼，>0.6者3只眼，其中有效32只眼(88.89%)，稳定只4眼(11.11%)，无无效者。
治疗前后视力(logMAR)和中心视网膜厚度(CRT)的变化(
±s)
治疗前后视力(logMAR)和中心视网膜厚度(CRT)的变化(±s)
| 项目 | 术前 | 术后1月 | 术后2月 | 术后3月 | 术后6月 | 末次随访 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| logMAR | 0.84±0.45 | 0.60±0.31 | 0.41±0.26 | 0.34±0.26 | 0.33±0.24 | 0.30±0.23 |
| CRT(μm) | 456.13±17.55 | 338.16±11.25 | 321.72±19.23 | 321.72±19.23 | 298.05±22.72 | 295.12±26.55 |
治疗后1、2、3、6月及末次随访，患者CRT与治疗前相比，治疗后各个时间点CRT均有下降，且差异具有统计学意义(t=8.36、t=8.45、t=6.99、t=7.09、t=11.97， P<0.05)(见表1)。末次随访时OCT检查显示36只眼(100%)黄斑水肿均有吸收，18只眼(50%)黄斑水肿消退(图1)。
图1-A为患者治疗前OCT扫描结果；图1-B至图1-G分别为治疗后第1-6月复查OCT扫描结果
随访期间，36只眼中眼压>21 mmHg 4只眼，占6.35%，手术后一周均恢复正常。发生结膜下出血14只眼，占39.40%，一月后均恢复。所有患者随访期间均未出现注射药物后玻璃体出血，视网膜脱离、持续高眼压和眼内炎等与相关的并发症。
RVO是比较常见的眼底血管病，其中CRVO在我国的发病率为43.0% ，BRVO的发病率为48%～69.4%。Hayrehg将RVO分为缺血型和非缺血型。 RVO最常见的并发症为黄斑水肿，近年来，除了类固醇激素外，抗-VEGF药物为治疗RVO继发黄斑水肿提供更多的治疗方法[7]。
核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2，和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成，它将VEGF受体上与VEGF结合的区域用基因工程的手段融合在一起，可以直接结合并中和VEGF，从而降低了VEGF的浓度，减少血管渗漏，减轻视网膜和黄斑水肿。其亲和力高，比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGF，并且能阻断VEGF-A所有亚型和重组人胎盘生长因子(PlGF)，可以完全穿透视网膜[8]。
目前，临床应用较多的雷珠单抗(ranibizumab，商品名Lucentis)和贝伐单抗(Bevacizumab，商品名Lucentis)均存在作用靶点单一、用药频次多、治疗费用昂贵等问题，而康柏西普(conbercept，商品名， KH902)相比他们具有多靶点、亲和力强、作用时间更长等特点。同时康柏西普可能对雷珠单抗和贝伐单抗无治疗效果的患者有治疗效果[9]。
本研究结果表明短期内康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿取得了较好的效果，末次随访时36只眼(100%)黄斑水肿均有吸收，18只眼(50%)黄斑水肿消退。与Li等[10]关于康柏西普可减轻黄斑水肿的结果相一致。
从研究结果中发现，视力及在CRT康柏西普3月达到较好疗效。其中有18只眼(50%)基础治疗后仍需重复注射维持疗效。在并发症方面，36只眼在随访期间均未出现视网膜中央动脉阻塞、视网膜脱离、玻璃体出血、持续高眼压、眼内反应性炎症、视网膜出血等严重相关并发症[11]。有研究表明玻璃体腔内注射抗VEGF药物治疗RVO继发黄斑水肿，黄斑缺血是影响患者视力预后的重要因素[12]，由于抗VEGF的药物能进一步增加视网膜缺血的危险性[13]，所以缺血性RVO是否能注射康柏西普进行治疗还需要进一步研究。
本研究证实玻璃体内注射康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿在临床上收到了较好的效果，治疗后视力得到一定程度的提高，黄斑水肿明显减轻，全身和局部未出现明显的不良反应，是短期内安全有效的方法。但由于本研究病例数较少，观察时间有限，需要更长期、大样本、前瞻性、多中心的临床研究康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿的有效性及安全性。
