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先天性眼外肌广泛纤维化（congenital fibrosis of extraocular muscles，CFEOM）是一种常染色体遗传的先天性非进行性眼运动功能障碍的非共同性斜视，临床少见，发病率约为1/230 000[1]。虽可遗传，但患病家系罕见，多数为散发病例。病因尚未明确，近年来随着分子遗传学和影像学技术的不断发展，发现CFEOM可能是神经源性疾病，与动眼神经核以及滑车神经核发育缺陷有关[2]。根据其临床特点及分子遗传学分为三类：CFEOM1、CFEOM2、CFEOM3。CFEOM1最为常见，又称典型CFEOM。常在上转时有明显的集合运动。此外，患者常常伴有较大的散光，部分患者可见瞳孔缩小。CFEOMl型为常染色体显性遗传，自20世纪后不断有研究发现CFEOMl发病与KIF21A基因突变有密切的联系[3,4,5]，KIF21A是一种驱动蛋白基因，位于12号染色体的CFEOMl位点。患者表现为典型眼外肌广泛纤维化的异常改变。我院2012~2015年共收治5例散发CFEOM1患儿，通过手术治疗取得了较为满意的效果。
2012~2015年我院接受治疗的散发CFEOM1患儿共5例，其中男性1例，女性4例。年龄6~11岁，平均8.2岁，未发现家族遗传史，均为散发病例。患儿均进行详细的眼科检查：视力评估和注视性质、外眼、眼前节、眼位、眼球运动、三棱镜、双眼视及立体视、视网膜检影以及眼底检查等，同时进行了高分辨率的颅脑MRI扫描。主要特征为：（1）双眼先天性非进行性眼肌麻痹和上睑下垂（其中一例在外院已行双眼下垂矫正术）；（2）在5例散发患儿中，男女比例为1：4，1例为单眼受累，4例为双眼受累；固定性内斜视2例，固定性下斜视3例，合并下直肌纤维化的广泛纤维化综合征4例，均有双眼上睑下垂，2例合并有高度散光，1例存在高度远视，1例中度近视，患儿均有不同程度弱视，轻度弱视3例，中度弱视1例，重度弱视1例。所有患儿眼球上转不能过中线且伴有明显的集合运动（表1）；（3）被动牵拉试验阳性；（1）代偿头位：头后仰、下颏上抬；（5）瞳孔缩小；（6）高分辨率颅脑+眼眶MRI平扫：患儿均存在动眼神经及外展神经变细甚至部分缺如情况，提上睑肌及上直肌发育不良。
5例散发CEFOMI型患者临床特征
5例散发CEFOMI型患者临床特征
| 病例 | 性别 | 年龄（岁） | 受累眼 | 弱视程度 | 屈光状态 | 被动牵拉试验 | 瞳孔大小(mm) | 代偿头位 | 斜视性质 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 10 | 双 | 中度 | 高度散光 | RIR+LIR严重受限 | 2.5 | 有 | 固定内斜视 |
| 2 | 女 | 6 | 双 | 轻度 | 高度远视 | RIR+LIR严重受限 | 3.0 | 有 | 固定内斜视 |
| 3 | 女 | 7 | 双 | 轻度 | 轻度散光 | LMR+RMR+LIR严重受限 | 3.0 | 有 | 固定下斜视 |
| 4 | 女 | 11 | 双 | 重度 | 高度散光 | LMR+RMR+LIR+RIR严重受限 | 3.5 | 有 | 固定下斜视 |
| 5 | 女 | 7 | 单 | 轻度 | 中度近视 | LMR严重受限 | 2.0 | 有 | 固定下斜视 |
注：RIR=右眼内直肌，LIR=左眼内直肌，RMR=右眼下直肌，LMR=左眼内直肌
所有患儿均采用手术治疗，对患儿全麻后，术中行被动牵拉试验以判断是麻痹因素还是限制因素对于确定手术方案是十分重要的，对于被动牵拉试验（+）患儿行眼外肌后徙术，垂直斜视眼行垂直肌肉后徙，伴水平斜视患眼可加行水平眼外肌后徙，4例有上睑下垂患儿二期行上睑下垂矫正手术，其中1例在外院已行双眼上睑下垂矫正术，行单纯内直肌后徙悬吊1例，单纯下直肌后徙悬吊2例，内直肌后徙+下直肌后徙悬吊2例。方法：充分游离眼外肌周围筋膜组织，在肌肉止端预置圈套缝线后切断肌肉肌腱，根据术前所测量斜视度以及术中眼外肌紧张度确定手术量，将其后退悬吊于肌止端。再行被动牵拉试验判定麻痹因素或限制因素是否解除，若仍然存在麻痹或限制因素则应增加肌肉悬吊量直至悬吊缝线无任何张力，肌肉呈完全松弛状态。对于已严重纤维化的眼外肌，由于其僵硬无弹性，斜视钩钩肌肉及预置缝线显得十分困难，可在肌肉止端直接切除肌腱，但应特别注意，切勿伤及巩膜。若被动牵拉试验（-），无纤维化或挛缩的眼外肌亦可行肌肉的加强术；若纤维化累及部分球结膜则应将切口的结膜退后3~5 mm缝合固定于浅层巩膜处。2~3个月后二期行睑下垂额肌提吊术，Bell征（-）患儿为避免发生暴露性角膜炎，仅将上睑缘手术抬高至瞳孔上缘即可。术后1个月开始复查，随访1~3年，平均18个月。
所有患儿均采用手术治疗，4例有上睑下垂患儿二期行上睑下垂矫正手术，其中1例在外院已行双眼上睑下垂矫正术，一期行单纯内直肌后徙悬吊1例，单纯下直肌后徙悬吊2例，内直肌后徙+下直肌后徙悬吊2例。术后伴有下颌上抬的上睑下垂患儿二期行额肌悬吊术，代偿头位均得到改善，眼位及眼球运动也得到明显改善。
CFEOM曾被认为是原发的眼外肌纤维化，近来神经病理学、神经影像学和分子遗传学的研究显示其病因为神经源性，可能与动眼神经和滑车神经核发育缺陷有关，与Duane眼球后退综合征、水平注视性麻痹和Mobius综合征同属于颅神经异常支配性疾病（CCDDs）[6,7]，许多尸检报告也发现此类患者存在动眼神经上支缺失以及动眼神经a运动神经元的异常情况。Gottlob等[8]曾对CFEOM病例研究后发现其上直肌和三叉神经间存在异常支配，Demer等[9]也曾报道CFEOM患者存在动眼神经发育不良及外展神经缺如。CFEOM病理改变多表现为眼外肌广泛纤维化。可有学者在一些CFEOM患者中发现，病理改变常局限在提上睑肌和上直肌，下直肌却无受累。Yamada等[10]也发现CFEOM患者提上睑肌和上直肌发育异常，运动神经元的上分支和对应的运动神经元缺失。
本研究5例散发患儿中，女性患儿居多，双眼限制性眼外肌受累多见；固定性内斜视2例，固定性下斜视3例，合并下直肌纤维化的广泛纤维化综合征4例，患儿均有双眼上睑下垂，故表现为下颌上抬的仰视状代偿头位，2例合并有高度散光，1例存在高度远视，1例中度近视，因此可见该类患儿常常伴有屈光不正，以散光和远视多见，患儿均有不同程度弱视，轻度弱视3例，中度弱视1例，重度弱视1例。所有患儿眼球上转不能过中线且伴有明显的集合运动；还有部分患儿存在瞳孔缩小情况，与国内外其他研究者发现的情况基本吻合。其遗传特性为完全外显的常染色体显性遗传，1994年Engle等研究CFEOM家系并进行连锁分析将CFEOMl致病基因定位在第12号常染色体着丝粒附近的FEOMl位点[11]。目前已明确KIF21A为CFEOMl的致病基因。2004年，Yama-dan等[12]第一次报道由于KIF21A编码的驱动蛋白发生突变导致了CFEOMl疾病的发生，还有学者在不同种族和地区的CFEOM1型家系中发现患者KIF21A基因存在着具有病理意义的突变，进一步推断KIF21A基因突变是引起CFEOMl型疾病发生的原因。
目前对于先天性眼外肌纤维化主要靠手术治疗，目的主要是矫正斜视以及上睑下垂，改善患者代偿头位。应根据每个患儿的具体情况设计最佳手术方案。首先，对CFEOM患儿宜早期手术解除限制因素，因此对于儿童全麻后必须行被动牵拉试验以判断肌肉限制情况，若发现纤维化或挛缩的肌肉应行减弱术以解除限制因素，必要时可同时加强具有协同作用的肌肉。其次，CFEOM l型是其中最为常见的类型，因下直肌和提上睑肌受累而表现为双眼限制性内斜视或（和）下斜视，伴双眼上睑下垂以及的代偿头位，这种类型的患儿通常能获得较好的手术效果。最后，CFEOM手术无法完全定量，目前大都将受累肌肉大量后徙甚至从肌止点离断，但还是有患儿有欠矫的情况。因此为了便于手术操作和术中调整，我们常常选择肌肉的悬吊术。术中我们也发现部分患儿眼外肌存在严重纤维化，且周围筋膜组织也有不同程度的纤维化改变，肌肉与筋膜的界限欠清，肌肉无弹性，术中钩取肌肉十分困难，肌肉与周围筋膜、节制韧带、肌间韧带存在粘连，因此需充分松解节制韧带、肌间韧带和其周围纤维韧带，否则术后眼位极有可能表现为欠矫，甚至同术前眼位并无改善，还有需特别注意的是在肌止端切断肌肉时应特别谨慎，剪刀伸入时切勿提拉巩膜而导致损伤巩膜。
5例CFEOMI型患儿斜视性质、手术方式及术后效果
5例CFEOMI型患儿斜视性质、手术方式及术后效果
| 病例 | 术前眼球运动 | 术前眼位 | 手术方式 | 术后眼位 | 术后眼球运动 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 内、外转部分受限，上转不过中线 | 下斜20° | RIR+LIR悬吊8 mm | OU HOT<5° | 改善 |
| 2 | 各方向运动均受限，上转不过中线 | 下斜25° | RIR+LIR悬吊8 mm | OD HOT 5° | 改善 |
| OS HOT<5° | |||||
| 3 | 内、外转部分受限，上转不过中线 | 内斜25° | LMR+RMR退后8 mm+LIR悬吊7 mm | 基本正位 | 改善 |
| 4 | 各方向运动受限，外转完全受限，上转不过中线 | 内斜35° | LMR+RMR退后8 mm RIR+LIR悬吊7 mm | OU ET 5° | 无变化 |
| 5 | 各方向部分受限，上转不过中线 | 内斜15°，左眼主斜 | LMR退后8 mm | OD正位 | 改善 |
| OS ET<5° |
注：HOT=下斜视，ET=内斜视，RIR=右眼内直肌，LIR=左眼内直肌，RMR=右眼下直肌，LMR=左眼内直肌
总之，先天性眼外肌纤维化综合征是一类复杂而难治的先天性非共同性斜视，手术治疗为重要治疗方法，可以改善患者眼位和头位，进一步预防弱视的发生，由于患者临床表现不尽相同，应对每个患者应进行个性化治疗，尤其是术前或术中的被动牵拉试验对手术方式的选择十分的有帮助。
