沙格列汀属于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，此类药物是具有独特作用机制的治疗2型糖尿病的新型药物。大量临床研究证实，无论单药还是与其他降糖药物联合使用均可显著降低2型糖尿病患者的血糖，且不增加低血糖的风险。此外，大型心血管终点试验SAVOR研究证实沙格列汀不增加心血管死亡、非致死性心梗、非致死性缺血性卒中的主要心血管复合终点发生风险。(Chin J Endocrinol Metab, 2015, 31: 649-652)
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂作为一类具有独特作用机制的2型糖尿病治疗药物，受到越来越多的重视，获国内外众多指南或共识的推荐。沙格列汀是一种常见的DPP-4抑制剂，近年开展了很多关于沙格列汀的研究，加深了人们对于沙格列汀的认识。
沙格列汀是一种选择性DPP-4抑制剂，可特异性抑制DPP-4酶，减少胰升糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)在体内的降解，从而升高内源性GLP-1和GIP水平，促进β细胞胰岛素的释放，并减少α细胞释放胰升糖素，最终使血糖降低[1]。大量证据表明，对2型糖尿病患者，沙格列汀不论单药使用还是联合使用均可显著改善血糖控制。
一项包括中国在内的4个亚洲国家的Ⅲ期临床研究显示，未经药物治疗的2型糖尿病患者沙格列汀单药治疗24周后HbA1C降低显著优于安慰剂组(－0.84%对0.34%，P<0.000 1)，空腹血糖(FPG)降低也显著优于安慰剂组(－0.90 mmol/L对－0.17 mmol/L,P<0.000 1)，餐后血糖的曲线下面积(PPG-AUC)的降低亦显著优于安慰剂组(－417对－235 mmol·min/L)。该研究还显示，沙格列汀单药治疗HbA1C达标(HbA1C<7.0%)率也显著优于安慰剂组(45.8%对28.8%;P<0.000 1)[2]。国外的一些有关沙格列汀单药治疗2型糖尿病的临床研究也观察到相似的疗效[3,4]。
(1)与二甲双胍联合治疗：国内外大量研究显示，沙格列汀与二甲双胍联合使用具有更好的降糖疗效，可显著提高血糖达标率。一项包括中国在内的亚洲2型糖尿病患者的临床研究显示，在使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，沙格列汀联合二甲双胍治疗后，疗效优于二甲双胍单药治疗，HbA1C自基线平均变化为－0.78%(P<0.000 1)，且HbA1C达标率更高(46.5%对30.5%, P＝0.000 1)[5]。(2)与二甲双胍的固定剂量复方制剂：DPP-4抑制剂与二甲双胍联合治疗具有作用机制互补、不增加不良反应等优点，因此国内外诸多指南均推荐这两类药物的联合应用。目前，不少制药公司都在研发或已推出DPP-4抑制剂与二甲双胍的固定剂量复方制剂。在已经上市的此类固定剂量复方制剂中，沙格列汀与二甲双胍缓释剂复方制剂Kombiglyze XR是首个被美国食品药品管理局(FDA)批准的含有DPP-4抑制剂和二甲双胍缓释剂两种成分的复方制剂。在国外完成的一项临床试验中，二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者，沙格列汀联合二甲双胍缓释剂降糖疗效优于最大剂量二甲双胍缓释片(2 000 mg/d)，HbA1C自基线的平均降低幅度分别为－0.88%和－0.35%(P<0.000 1)，且HbA1C的达标率更高(37.2%对26.1%，P<0.05)[6]。在中国健康成年受试者进行的生物等效性研究中，沙格列汀/二甲双胍缓释剂固定复方制剂和分别给予沙格列汀、二甲双胍缓释剂具有生物等效性，且安全性良好[7]。(3)与磺脲类联合治疗：一项研究评估了格列本脲单药治疗血糖控制不佳的患者中沙格列汀联合格列本脲治疗的疗效和安全性，结果显示，24周后沙格列汀(5 mg/d)联合格列本脲(7.5 mg/d)治疗组患者的HbA1C降低幅度显著优于最大剂量格列本脲(格列本脲逐步增量至15 mg)组(－0.64%对0.88%，P<0.000 1)，FPG降低幅度也是联合治疗组优于格列本脲单药组(－0.50 mmol/L对0.04 mmol/L，P＝0.002)[8]。该研究还显示，联合治疗组PPG-AUC降低幅度亦优于格列本脲单药组(－278 mmol·min/L对66 mmol·min/L，P<0.000 1)[8]。(4)与噻唑烷二酮类联合治疗：一项研究评估了单用噻唑烷二酮类药物(包括罗格列酮和吡格列酮)血糖控制不佳的患者，加用沙格列汀后的疗效。结果显示，治疗76周后，沙格列汀和噻唑烷二酮联合治疗组较安慰剂联合噻唑烷二酮治疗组HbA1C降低更显著(－1.09%对－0.20%，P<0.000 1)，且HbA1C达标率更高(41.3%对24.4%)[9]。(5)与胰岛素联合治疗：一项研究评估了在单用胰岛素或胰岛素联合二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，加用沙格列汀5 mg/d治疗的有效性。研究结果显示，24周后沙格列汀联合胰岛素治疗组患者的HbA1C降幅更显著(－0.73%对－0.32%，P<0.000 1)，PPG-AUC亦是联合治疗组优于未用沙格列汀组(－252.69对－39.93 mmol·min/L,P＝0.001 1)，两组患者FPG降低幅度相似(－0.6对－0.34 mmol/L，P＝0.395 8)。此外，HbA1C达标(HbA1C<7.0%)率在沙格列汀联合胰岛素治疗组中为17.3%，对照组为6.7%(P>0.05)[10]。此外，在中国人群中进行的多项研究也显示，沙格列汀与胰岛素联合治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖水平，对餐后血糖的控制效果更明显；同时还可以减少胰岛素用量[11,12,13]。
一项研究比较了格列吡嗪或沙格列汀联合二甲双胍治疗的疗效，结果显示，沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，HbA1C自基线的平均变化分别为－0.74%和－0.80%(P>0.05)[14]。
一项随机、双盲的对照研究纳入了180例二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者，随机接受沙格列汀(5 mg/d, n＝90)或阿卡波糖(50 mg tid，n＝90)治疗，21周后沙格列汀组较阿卡波糖组降糖疗效更优，HbA1C自基线降低幅度分别为－0.97%和－0.82%(P<0.05)。此外，沙格列汀降低餐后2 h血糖(2hPG)较阿卡波糖更优，2hPG降低幅度分别为－2.6 mmol/L和－2.2 mmol/L(P<0.05)[15]。
沙格列汀通过升高内源性GLP-1水平而促进胰岛素释放，该作用呈葡萄糖浓度依赖性，即只在血糖升高时刺激胰岛素释放，一旦血糖降至正常水平则不再刺激胰岛素释放。因此，从理论上说，沙格列汀不增加低血糖风险。大量安慰剂对照的临床试验显示，沙格列汀的低血糖风险与安慰剂相当[8,9,14,16]。Cook等[17]的一项回顾性研究中，在有心血管疾病史的2型糖尿病患者中，沙格列汀联合二甲双胍组低血糖发生率明显低于格列吡嗪联合二甲双胍组[0/428例(0%)对6/430例(6.6%)]；在心血管危险因素≥2个的患者中，沙格列汀组的低血糖风险也显著低于格列吡嗪组[0/428例(0%)对28/430例(10.1%)]。meta分析也显示，包括沙格列汀在内的DPP-4抑制剂不增加低血糖发生风险[18]。
长期以来，降糖药物的心血管安全性一直备受关注。一项meta分析[19]评估了沙格列汀的心血管事件风险，这项研究共纳入了沙格列汀的8项Ⅱ/Ⅲ期临床试验，共有4 607例患者，其中使用沙格列汀治疗(2.5～100 mg/d)的患者有3 356例，对照组有1 251例(安慰剂656例；二甲双胍328例；格列本脲267例)。结果显示，使用沙格列汀治疗者的心血管死亡/心肌梗死/卒中风险低于对照治疗组(RR＝0.44，95%CI为0.24～0.80)。
SAVOR-TIMI 53(Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)研究是沙格列汀心血管安全性最有名的临床研究，该研究也是迄今为止最大型的、针对多样化患者人群的2型糖尿病心血管终点研究，旨在针对大样本、多样性的、具有心血管高危风险的2型糖尿病患者，评估在标准降糖治疗方案基础上联合沙格列汀治疗的心血管安全性[20]。该研究主要安全性终点为非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中及心血管死亡的复合终点。研究结果显示，与安慰剂相比，沙格列汀治疗不增加非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中及心血管死亡复合终点的风险(风险比为1.00，95%CI为0.89～1.12，非劣效性比较P<0.001，优效性比较P＝0.99)。此外，在中位数为2年的随访时间内，对于包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心衰住院、因冠脉血运重建住院、因不稳定型心绞痛住院的次要复合终点，沙格列汀组和安慰剂组之间未观察到具有统计学意义的差异(风险比为1.02，95%CI为0.94～1.11，P＝0.66)。不过，作为次要复合终点之一的因心衰住院的发生率在沙格列汀组高于安慰剂组(289/8280对228/8212, P＝0.007)，但心衰导致的心血管死亡风险两组没有统计学差异(0.5%对0.5%, P>0.05)。目前尚不清楚沙格列汀组因心衰住院的发生率略高于安慰剂组是否系某些偏倚所致，但这也提示我们在有明显心衰的患者沙格列汀需慎用。
既往人们曾担心DPP-4抑制剂可能增加胰腺炎和胰腺癌风险。SAVOR-TIMI 53研究的结果显示，沙格列汀不增加糖尿病患者胰腺炎和胰腺癌发生风险(P>0.05)[21,22]。同期公布的EXAMINE研究也显示，阿格列汀亦不增加糖尿病患者胰腺炎和胰腺癌发生风险。这两项大型前瞻性临床研究显示，DPP-4抑制剂类药物可能并不增加胰腺炎和胰腺癌发生风险。
此外，SAVOR-TIMI 53研究还显示沙格列汀在肾脏、肝脏等方面也是安全的。
总之，SAVOR-TIMI 53研究显示沙格列汀不增加心血管死亡、非致死性心梗、非致死性缺血性卒中的主要心血管复合终点发生风险，同时也显示了沙格列汀在肾脏、肝脏等方面具有良好的安全性，其研究结果基本满足了美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)关于降糖药物心血管安全性的要求，为国内外糖尿病指南的制定和更新提供了有意义的依据。
在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量[23]。SAVOR-TIMI 53研究表明，沙格列汀用于老年患者(≥65岁)和非年老患者(<65岁)的HbA1C降低幅度无统计学差异(－0.69%对－0.64%, P>0.05)，主要心血管终点相似(≥65岁HR 0.92对<65岁1.15，P＝0.06；≥75岁HR 0.95对<75岁1.01，P＝0.67)[24]。此外，一项纳入5项Ⅲ期临床研究的汇总分析也表明，沙格列汀在老年2型糖尿病患者和年轻2型糖尿病患者中具有相似的疗效和安全性[25]。
老年2型糖尿病患者病程较长、慢性并发症常见，是糖尿病防治的重点人群，2013年国际糖尿病联盟(IDF)老年2型糖尿病管理全球指南和我国老年糖尿病诊疗措施专家共识一致推荐包括沙格列汀在内的DPP-4抑制剂为老年2型糖尿病降糖治疗的一线用药[26,27]。
肝脏和肾脏功能状态会影响沙格列汀药代动力学。研究显示，沙格列汀在轻度、中度、重度肾功能不全人群的暴露量分别为正常人群的1.2、1.4、2.1倍[28]，在轻度、中度或重度肝功能受损的患者其暴露量分别为正常人群的1.1、1.4、1.8倍[29]。临床研究显示，与安慰剂相比，沙格列汀可降低中、重度肾功能不全的2型糖尿病患者的HbA1C(中度肾功能不全，－0.64%对－0.05%；重度肾功能不全，－0.95%对－0.50%)，但沙格列汀对伴有终末期肾病的2型糖尿病患者的疗效与安慰剂无差异(－0.84%对－0.87%, P>0.05)[30]。另有研究显示，沙格列汀在肾功能不全患者中的低血糖发生率与安慰剂相似[31]。
目前认为，沙格列汀用于轻度肝肾功能受损的糖尿病患者无需调整剂量。沙格列汀用于中度或重度肾功能不全的糖尿病患者应将剂量调整为2.5 mg/d，由于重度肾功能不全的患者用药经验有限，需谨慎使用，不推荐用于需要血液透析的终末期肾病患者。沙格列汀用于中度肝功能受损需谨慎，不推荐用于严重肝功能受损患者。
沙格列汀是一种临床常用的DPP-4抑制剂，不论是单独使用还是与其他降糖药物联合应用对餐后高血糖均有良好的作用，考虑到我国2型糖尿病患者餐后高血糖较西方患者更为显著，从这个角度看它尤有价值。沙格列汀也能有效降低空腹血糖和HbA1C。沙格列汀的作用机制独特，在有一定β细胞功能的2型糖尿病患者通过促进β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰升糖素的双重作用发挥降糖效应，在β细胞功能很差的患者仍可通过抑制胰升糖素的不适当分泌而发挥作用。此外，近年的临床研究显示沙格列汀不增加心血管死亡、非致死性心梗、非致死性缺血性卒中的主要心血管复合终点发生风险，在胰腺、肝、肾等方面也具有良好的安全性，且不增加低血糖风险。沙格列汀这种有效降糖、不增加低血糖风险、安全性好的"三角优势"可以满足2型糖尿病患者治疗需求，可作为合并心血管疾病或多重危险因素的2型糖尿病患者的用药选择。关于沙格列汀是否增加心衰住院风险目前尚无定论，不过对于有明显心衰的患者沙格列汀需慎用。
(本文中提到的临床研究仅供学术交流使用，临床上请按照产品说明书和患者实际情况处方使用)
[本文由阿斯利康(中国)资助发表]
