患者女性，39岁，因多尿、多饮3个月，加重2周于2014年10月入院。患者入院前3个月，无明显诱因出现口渴多饮，喜冷饮，每日饮水约3 000 ml，尿量2 500 ml以上，伴夜尿4次/夜，无多食、消瘦等。3周前，因纳差于外院行胃镜检查后出现咽痛，每日饮水量减至约1 000 ml，尿量仍在每日2 500 ml以上。2周前，患者出现头晕、嗜睡、言语不清，无发热、咳嗽等症状。1周前，于我院急诊查电解质：血钠178 mmol/L、血钾3.9 mmol/L；血糖29.6 mmol/L；尿常规：尿糖4＋、尿酮体-、尿比重1.005；血气分析：pH 7.41、PCO₂ 43 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)、PO₂ 74 mmHg，BE 2.7 mmol/L，乳酸2 mmol/L，给予补液、小剂量胰岛素输注等治疗后，头晕减轻，意识清醒，但尿量增至7 000～8 000 ml/d，尿渗透压(226 mOsm/kg H₂O)<血渗透压(392 mOsm/kg H₂O)，考虑"尿崩症"不除外，给予醋酸去氨加压素(弥凝)0.1 mg试验性治疗后，尿量明显减少，为进一步诊治收入我科。患者2个月来体重下降共计15 kg。既往史：类风湿性关节炎10余年，2年余前开始口服泼尼松2.5 mg tid治疗，1个月前停用。6个月前，体检空腹血糖4.5 mmol/L，1个月前发现血糖升高达8 mmol/L。

体格检查：体温36.2℃，脉搏95次/min，呼吸14次/min，血压109/80 mmHg，体重指数20.43 kg/m²，营养中等，急性面容，痛苦表情，被动体位，神志欠清，全身皮肤黏膜略干燥，全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未及干湿啰音。心律齐，未及杂音。腹软，无压痛，肝脾未触及。双侧肘关节外展轻度受限。双下肢不肿。

实验室检查：血常规：白细胞6.63×10⁹/L，中性粒细胞百分比55.7%，血红蛋白130 g/L，血小板123×10⁹/L。电解质：血钠178 mmol/L(正常参考范围137～147，下同)。血淀粉酶58 U/L(30～110)，脂肪酶104 U/L(23～300)。尿渗透压226 mOsm/kg H₂O(600～1 000)，血渗透压392 mOsm/kg H₂O(275～305)。空腹C肽354.9 pmol/L(270～1282)。ICA、GAD抗体均阴性。甲状腺功能：TT₃ 0.75 ng/ml(0.6～1.81)、TT₄ 5.8 μg/dl(4.5～10.9)、FT₃ 1.74 pg/ml(2.3～4.2)、FT₄ 0.56 ng/dl(0.89～1.8)、TSH 5.51 mIU/L(0.55～4.78)。甲状腺球蛋白抗体50.5 U/L(<60)，甲状腺过氧化物酶抗体373.7 U/L(<60)。皮质醇：08∶00 13.7 μg/dl(5～25)、16∶00 4.4 μg/dl、24∶00 2.3 μg/dl。ACTH：08∶00 24.6 pg/ml(7.2～63.3)。性激素：催乳素7.49 ng/ml(1.9～25)，FSH 20.5 IU/L(0.7～11.1)，LH 8.61 IU/L(0.8～7.6)，孕酮<0.64 nmol/L(0.86～2.9)。免疫球蛋白：IgG 27.5 g/L(6.94～16.18)，IgA 5.37 g/L(0.7～3.8)，IgE 508 IU/ml(≤100)。IgG亚型：IgG1 12.3 g/L(4.05～10.11), IgG2 8.89 g/L(1.69～7.86), IgG3 0.669 g/L(0.11～0.85), IgG4 2.87 g/L(0.03～2.01)。

影像学资料：鞍区MRI平扫＋增强提示垂体后叶及垂体柄信号异常(图1)。甲状腺超声：甲状腺实质弥漫性病变，不除外桥本甲状腺炎。全身浅表淋巴结超声波检查提示双侧锁骨上区多发稍大淋巴结，右侧大者1.0 cm×0.7 cm，左侧大者0.9 cm×0.7 cm。肺CT：右肺下叶背段空洞合并双肺多发性结节影(图2)——化脓性感染、肺脓肿？经CT引导下右肺下叶结节穿刺活检，病理学检查结果回报：肺间隔明显增宽，部分实变，伴大量淋巴细胞、浆细胞及少许嗜酸性粒细胞浸润(图3)。免疫组化染色提示CD138^＋、IgG4^＋，部分热点区域IgG4^＋细胞约为40个/高倍视野。特殊染色：弹力纤维＋，革兰氏－，PSA－，PASM－，黏液卡红－。请结合临床除外IgG4相关性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)。未见明确真菌、结核及肿瘤性病变。腹部CT未见异常。

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图1

鞍区MRI示垂体后叶及垂体柄信号异常(箭头)

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图1

鞍区MRI示垂体后叶及垂体柄信号异常(箭头)

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图2

胸部CT示右肺下叶背段空洞合并双肺多发性结节影(箭头)

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图2

胸部CT示右肺下叶背段空洞合并双肺多发性结节影(箭头)

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图3

右肺下叶结节穿刺病理学检查示大量淋巴细胞、浆细胞及少许嗜酸性粒细胞浸润，免疫组化染色示部分热点区域IgG4^＋细胞约为40个/高倍视野(100×)

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图3

右肺下叶结节穿刺病理学检查示大量淋巴细胞、浆细胞及少许嗜酸性粒细胞浸润，免疫组化染色示部分热点区域IgG4^＋细胞约为40个/高倍视野(100×)

有明显的多饮、多尿的症状，就诊于我院急诊时存在严重的高钠血症、低比重尿、尿渗透压<血渗透压，因此中枢性完全性尿崩症诊断明确。中枢性尿崩症的病因主要包括获得性、遗传性以及特发性。该患者除尿崩症外，还同时合并糖尿病、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、肺部病变等多系统病变，因此需考虑自身免疫疾病的可能。结合肺部穿刺病理学检查结果，最终明确诊断为IgG4-RD。此外，患者糖尿病诊断明确，在糖尿病分型方面，根据患者病史、空腹C肽水平及抗体阴性考虑1型糖尿病可除外；因IgG4-RD常有自身免疫性胰腺炎，因此需考虑特殊类型糖尿病可能，但患者临床上并无胰腺炎的症状，血淀粉酶正常，且腹部CT并未提示胰腺受累，故目前可能性不大。糖尿病考虑2型糖尿病可能性较大。

治疗上，确诊为IgG4-RD后，予强的松龙40 mg QD口服治疗。针对尿崩症，给予醋酸去氨加压素：早0.1 mg、午0.05 mg、晚0.1 mg，治疗后每日入量约2 000～3 000 ml，尿量2 000～3 000 ml，出入量大致平衡，血钠降至正常。对于糖尿病，予阿卡波糖控制血糖，空腹血糖约5～7 mmol/L，餐后2 h血糖约7～10 mmol/L。对于类风湿性关节炎，给予来氟米特、硫酸羟氯喹治疗。1个月后患者病情稳定出院。出院前复查空腹C肽561.5 pmol/L。甲状腺功能：TT₃ 0.93 ng/ml、TT₄ 8.1 μg/dl、FT₃ 2.28 pg/ml、FT₄ 0.87 ng/dl、TSH 1.44 mIU/L。皮质醇：08∶00 17.5 μg/dl。ACTH：08∶00 18.3 pg/ml。出院后患者定期随诊，门诊复查HbA_1C 6%。出院半年后强的松龙改为强的松。目前醋酸去氨加压素为早0.2 mg、午0.1 mg、晚0.1 mg，强的松5 mg qd，IgG4下降至0.534 g/L，患者病情稳定，复查肺部病变较前缩小(图4)。

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图4

治疗后复查肺CT示右肺下叶病变较前吸收；双肺小结节影较前减少、消失(箭头)

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图4

治疗后复查肺CT示右肺下叶病变较前吸收；双肺小结节影较前减少、消失(箭头)

在临床上，自身免疫性疾病是完全性中枢性尿崩症的常见病因。本例患者提示，当中枢性尿崩症合并肺部病变、自身免疫性甲状腺疾病等多个器官病变时，需要考虑IgG4-RD的可能性。

IgG4-RD是一组系统性炎症纤维化的疾病，其主要特征为血清中IgG4升高和多个器官IgG4^＋细胞浸润，进而导致组织硬化和纤维化。男性好发，男女比例约为3∶1，发病年龄多在50岁以上^[1]。患者多为慢性或亚急性起病，多数无全身症状，主要症状与受累器官有关。IgG4-RD可累及泪腺、腮腺、甲状腺、肺脏、胰腺、中枢神经系统、肾脏等，其中自身免疫性胰腺炎和IgG4相关肾病较为常见，累及中枢神经系统或肺部的IgG4-RD相对较少。

IgG4-RD累及肺部时，其临床表现和影像学改变多样化，可表现为肺内结节、毛玻璃样改变、胸膜增厚或肺间质纤维化^[2,3]。累及甲状腺时可以表现为Riedel甲状腺炎或桥本甲状腺炎，但目前尚未达成共识，有部分学者认为应该单独诊断为IgG4相关性甲状腺炎^[4,5,6,7]。淋巴结受累主要表现为无痛性淋巴结肿大，既可以波及全身淋巴结，也可以仅为病变周围淋巴结肿大，多数直径为1～3 cm。然而，因为淋巴结穿刺很难确定其纤维化的程度，所以依靠淋巴结穿刺诊断IgG4-RD较为困难^[8]。IgG4-RD累及垂体极为少见，其可以表现为垂体炎^[9]，导致垂体前叶和后叶激素分泌异常。MRI可显示垂体柄增粗、蝶鞍扩大。

2012年1月，日本学者提出了IgG4-RD的诊断标准^[10]，其中包括：(1)一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现；(2)血清IgG4浓度≥1.35 g/L；(3)组织病理学检查：①显著的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化；②IgG4^＋浆细胞浸润：IgG4^＋/IgG^＋细胞>40%，且IgG4^＋浆细胞>10个/高倍视野。确定诊断：1＋2＋3；很可能诊断：1＋3；可能诊断：1＋2。2012年5月，国际病理学会发布了IgG4-RD病理表现的诊断共识^[11]。主要包括：(1)诊断IgG4-RD主要依赖其组织病理学特征，次要标准是其组织内的IgG4^＋细胞计数及IgG4^＋/IgG^＋细胞比例。(2)IgG4组织病理特征包括以下3个方面：①大量淋巴浆细胞浸润；②纤维化，特征性的形态为席纹状；③闭塞性静脉炎。(3)IgG4^＋细胞计数的阳性界点：因为诊断时器官的纤维化程度不同，故难以选择统一的阳性界点作为标准。IgG4^＋/IgG^＋细胞比例>40%是IgG4-RD诊断的必要条件，但不能作为充分条件。

本例患者主要表现为中枢性尿崩症，其鞍区MRI提示垂体柄增粗、垂体后叶亮信号消失。同时合并肺内多发结节病变、桥本病、淋巴结肿大，化验检查提示IgG4为2.87 g/L，右肺下叶结节穿刺活检病理学检查示大量淋巴细胞、浆细胞及少许嗜酸性粒细胞浸润，免疫组化染色提示IgG4^＋细胞约为40个/高倍视野，因此诊断为IgG4-RD。

关于IgG4-RD的治疗，目前首先推荐的是激素治疗(强的松龙每日0.6～1.0 mg/kg，2～4周后以每1～2周5 mg的速度逐渐减量，2～3个月后完全停用或以小剂量维持)^[12,13]，但目前尚缺乏大规模的临床试验数据的支持。此外，也可选用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯，上述治疗无效还可以考虑利妥昔单抗治疗。本例患者给予强的松龙治疗后肺部病变和垂体病变都明显缩小，IgG4水平显著下降，进一步支持该诊断。尽管如此，关于中枢性尿崩症，目前仍需醋酸去氨加压素治疗。目前患者仍在定期随访之中。