颅咽管瘤是起源于垂体胚胎发育过程中颅颊囊残存的鳞状上皮细胞的良性肿瘤，通常生长于鞍区，并与Willis环、第三脑室、下丘脑、视交叉、垂体柄位置关系密切。发病率约为0.13/10万人年，30%～50%患者在儿童或青少年时期首次发现^[1]，是儿童最常见的颅内肿瘤，占儿童颅内肿瘤的5%～10%，占成人颅内肿瘤的1%～4%^[2]。颅咽管瘤可以发生在任何年龄，却有两个明显的分布高峰，分别为5～14岁及65～74岁，且与性别和种族无关^[1]。尽管颅咽管瘤被视为一种良性肿瘤，但由于瘤体毗邻下丘脑、垂体柄、视交叉等重要结构，且具有明显复发倾向，使颅咽管瘤的治疗成为巨大挑战。

颅咽管瘤是世界卫生组织(WHO)病理学分类的一级肿瘤，组织学上通常分为造釉细胞型颅咽管瘤(adamantinomatous craniopharyngioma)和乳头状型颅咽管瘤(papillary craniopharyngiomas)。虽然颅咽管瘤病理特征为良性，但已有个案报道颅咽管瘤有局部浸润和恶性转化的可能。Sofela等^[3]发现颅咽管瘤的恶性转化可以发生在初次诊断后数年，发生恶性转化后患者的平均生存时间仅为6个月(2周～5年)。其机制尚不清楚，可能与肿瘤的高复发率以及多次放疗有关。最近的研究报道了一些与颅咽管瘤相关的分子标志物。β-catenin作为Wnt信号通路的下游信号分子调节细胞增殖、发育，在造釉细胞型颅咽管瘤中高表达，而在乳头状型颅咽管瘤无明显改变。研究发现编码β-catenin的基因(CTNNB1和APC)突变在造釉细胞型颅咽管瘤是特异的，提示基因突变可能与肿瘤的发生发展相关^[4,5]。2014年，Brastianos等^[6]发现，大部分的乳头状型颅咽管瘤都有致癌基因BRAF V600E突变，为通过免疫组化及基因测序诊断颅咽管瘤提供可能，但仍需进一步证实。

颅咽管瘤可因其压迫周围正常组织而产生多种非特异性症状。患者早期症状主要以颅内压增高、视力障碍及内分泌紊乱为主，表现为头痛、恶心、视力下降、生长迟缓、性腺功能低下等，也可产生嗅觉障碍、幻觉、痴呆、癫痫等症状。80%～90%的患者可出现内分泌功能紊乱的表现，且这部分患者术后出现完全垂体重建的可能性极小^[7]。据报道，35%～95%患者有生长激素(growth hormone，GH)分泌缺陷，38%～82%患者有卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)/黄体生成素(luteinizing hormone，LH)分泌缺陷，21%～62 %患者有促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌缺陷，21%～42%患者有促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)分泌缺陷，6%～38%患者有抗利尿激素分泌缺陷^[8]。本研究组对2004年1月至2016年4月本院内分泌科收治的90例颅咽管瘤患者的分析发现，视力下降、颅内压增高、生长发育迟缓的发生率分别为48%、47%、13%，23%患者有多饮多尿，23%女性患者有月经不规则表现。

颅咽管瘤的诊断主要靠影像学检查。常用的辅助检查包括普通头颅X平片、计算机断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)。CT可较清楚地显示骨性解剖结构，对于钙化的显像非常有价值，45%～57%颅咽管瘤患者表现为蛋壳样钙化，儿童可达78%～100%。这对于MRI显示为鞍上或鞍旁组织的肿瘤具有特异的诊断价值。颅咽管瘤的MRI表现较复杂，囊性肿瘤因囊内容物的不同而呈现不同的信号。MRI对肿瘤质地及结构的分析非常重要^[9,10]。

手术是大部分颅咽管瘤的首选治疗方式，通过手术尽可能切除肿瘤组织，可缓解肿瘤占位效应引起的压迫症状。多种显微外科技术联合不同手术入路的应用使颅咽管瘤的治疗有了进一步发展，在不增加复发率的基础上降低了患者的死亡率。通过详细评估患者术前头部CT和MRI，明确肿瘤位置、生长方式，选择适当手术入路。翼点入路是大部分鞍上或鞍内颅咽管瘤首选的入路方式，能够多角度地显露病变，且操作距离短，有利于重要神经、血管及垂体柄的辨认和保护。前纵裂入路适合鞍上脑室外型颅咽管瘤。额下入路适用于肿瘤局限于鞍内或鞍上生长的颅咽管瘤。经胼胝体入路适用于脑室内型颅咽管瘤。经此入路能在直视下充分显露第三脑室内病变，通过纵裂、透明隔及穹隆间，无重要神经功能，减少了手术对大脑皮层及神经纤维的损伤，减少术后偏瘫、癫痫的发生概率。但手术操作距离过长，易损伤下丘脑及垂体柄结构，术后患者发生脑室炎和梗阻性脑积水的概率增加。鼻内镜长期以来用于鞍下颅咽管瘤的治疗，对于大部分鞍上或鞍内颅咽管瘤效果较差。Jane等^[11]对12例18岁以上颅咽管瘤患者进行内镜经扩大鼻蝶入路的研究。肿瘤全切率达42%，83%患者肿瘤切除率达95%。术后尿崩症发生率为44%。67%患者术前有一种下丘脑-垂体轴功能受损，手术后发展为全垂体功能减退。术前视力下降的患者，经手术后，78%视力得到改善。经鼻内镜治疗鞍内或鞍上颅咽管瘤能够达到较高切除率，但同时伴发较高的内分泌疾病的发生率。手术切除范围的选择，目前主要采用的两种基本治疗方案，包括肿瘤全切术和保守切除联合辅助放射治疗。临床医生需根据肿瘤的位置、生长方式、大小等综合评估，选择合适的手术方式。

放射治疗适用于颅咽管瘤患者保守切除术后残余病灶的清扫、不适合手术治疗的患者、手术治疗可能造成严重功能损害的患者以及术后复发患者。主要包括立体定向放射治疗、调强放射治疗、质子束疗法、γ刀等放射外科手术治疗。与传统放射治疗相比，立体定向放射治疗作为一种更加精确的放射治疗技术具有尽可能减小对周围组织损害的优势，是体积较小肿瘤的一种优势选择^[12,13,14]。调强放射治疗是一种高精度放射疗法，使肿瘤周围组织受到的放射剂量达到最小，在放射剂量不增加的前提下调强放射治疗减少治疗不良反应，是治疗不规则形状肿瘤的最佳选择^[15,16]。质子束疗法使用质子，对目标肿瘤传递高剂量的射线，同时降低周围组织接收到的散射剂量，对治疗位置靠近下丘脑、垂体柄等重要组织结构的肿瘤是非常有益的^[14,17]。Lee等^[18]对137例颅咽管瘤患者使用γ刀治疗残余肿瘤或复发肿瘤的效果进行分析，在45.7个月的随访中发现γ刀术后实性、囊性和混合性三种肿瘤控制率分别达到72.7%、73.9%和66.3%，且术后5年和10年的无病进展率分别为70%和43.8%。在进行重复γ刀后，5年和10年生存率分别为91.5%和83.9%，5年和10年无疾病进展生存率分别达到77.3%和61.2%，提示γ刀对治疗复发或残余肿瘤是一种相对安全的手段，与降低复发率，增加肿瘤控制率有密切关系。

1984年Bremer等^[19]报道联合使用长春新碱、卡莫司汀、甲基苄肼进行系统化疗成功治疗复发囊性颅咽管瘤的病例。1985年Takahashi等^[20]首次报道使用博来霉素进行抗肿瘤治疗。作为化学治疗的另一种选择，α-干扰素也被报道用于囊性颅咽管瘤的治疗。值得一提的是化学治疗可能引起液体泄漏，导致患者颅内血管病变及梗死^[21]。目前化学治疗颅咽管瘤均为个案报道，尚无系统规范研究，因此疗效有待进一步证实。

Pereira等^[22]对54例颅咽管瘤患者进行长期随访中发现，尿崩症的发病率由术前的16%增加至70%，其中儿童患病率为85%，成人患病率为48%。中枢性尿崩症发生后，大量游离水分从肾小管流失，若同时有不适当的限水、补液以及渴感中枢受损，将导致低血容量性高钠血症。此时，宜使用垂体后叶素予以控制尿量。若补液过多过快，易出现低钠血症。高钠与低钠血症主要分别通过引起脑细胞皱缩和水肿而造成损害，以神经系统的表现最为突出。轻者可有恶心、呕吐、头痛及抽搐等，重者出现嗜睡、昏迷等意识障碍，甚至死亡。引起低钠血症的原因主要有两个：脑耗盐综合征和抗利尿激素分泌异常综合征，二者虽然表现相似，但发病机制不同，治疗也不同。前者着重补液、补盐，后者细胞外液量增多，体内利钠系统处于高度激活状态，输入的高张盐很快被排入尿中，此时应在补盐的基础上适当限水和利尿。对低钠血症的治疗，同时应注意补钠速度，缓慢平稳补钠，避免引起脑桥髓鞘破坏的并发症，造成假性球麻痹、肢体瘫痪以及吞咽困难、行为改变和认知障碍等。电解质紊乱是颅咽管瘤全切除术后常见的并发症之一，术后应常规动态监测尿量和电解质水平，根据电解质紊乱类型及时纠正。

肿瘤本身及其治疗手段，如手术、放射治疗等引起下丘脑结构损伤或能量调节通路障碍、功能异常等破坏机体能量稳态，引起患者食欲亢进和体重增加，导致下丘脑性肥胖。影像学的研究发现，肥胖的严重程度与下丘脑受损程度呈正相关^[23]。回顾性分析表明，12%～19%儿童颅咽管瘤患者在初诊时即有肥胖表现，手术治疗后下丘脑性肥胖的发生率可增加至26%～61%。体重快速增加通常发生在初次术后6～12个月，此时肥胖发生率可高达55%^[24,25]。严重的肥胖进一步引起患者运动能力下降及糖脂代谢紊乱，增加了患者发生心血管疾病的风险。Pereira等^[22]对54例颅咽管瘤患者进行长期随访时发现，心血管事件发病率为22%，57%患者携带有心血管疾病危险因素，如高血脂、高血压等，47%患者有代谢综合征危险因素。Crowley等^[26]对一组颅咽管瘤术后患者的研究表明，2型糖尿病的发生率为9.6%，血脂紊乱发生率为46.9%，其血脂谱表现为总胆固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油水平均明显升高，同一人群中高血压的发生率为15.3%。

2014年Kalina等^[27]对22例儿童颅咽管瘤患者使用非诺贝特和二甲双胍进行治疗，研究表明其对改善机体胰岛素抵抗及β细胞功能，调节血紊乱有效。胰升糖素样肽1(GLP-1)类似物可通过迷走传入神经将饱感信号传递至中枢，或直接作用于下丘脑、脑干等部位的受体，抑制食欲、减轻体重。2013年Zoicas等^[28]采用GLP-1类似物治疗9例成人下丘脑性肥胖患者(6例颅咽管瘤)，达到了体重明显并持续下降的效果。下丘脑性肥胖患者多伴有中枢性甲状腺功能减退，需要左旋甲状腺素片替代治疗。虽有文献报道三碘甲状腺氨酸(T₃)具有减轻体重的作用，然而2015年Van Santen等^[29]使用T₃单一疗法治疗颅咽管瘤患者下丘脑性肥胖，结果表明T₃在增加静息能量消耗及棕色脂肪组织活性方面并无显著疗效。Van Santen认为可能与患者下丘脑腹内侧核受损有关，此处是T₃介导的棕色脂肪组织活性的重要区域。Lusting等^[30]采用生长抑素类似物奥曲肽对下丘脑性肥胖患者进行双盲、安慰剂对照试验表明，与对照组相比，治疗组仅表现为体重增加轻微下降，口服葡萄糖耐量试验显示胰岛素水平下降。作为非药物治疗方法，应用腹腔镜改良胃束袋治疗下丘脑性肥胖患者，能够达到明显体重下降并长期保持稳定的疗效，且研究表明胃旁路术体重下降幅度大于其他术式^[31,32,33]。由于下丘脑在机体能量稳态调节中的作用复杂，下丘脑性肥胖目前仍是临床治疗的难点，病例报道有效的药物及减重手术的疗效有待进一步验证。

术后垂体功能低下在颅咽管瘤患者中很常见。据报道，有54%～100%患者至少有三种垂体激素分泌功能受损^[34]。对540例颅咽管瘤患者的系统分析发现，在行手术治疗的患者中，新的内分泌相关疾病发病率为37%。同时，行肿瘤全切术患者的发病率为行保守切除患者的2.5倍，且超过10%的患者为全垂体功能减退症^[35]。Clark等^[36]对531例儿童患者的回顾性分析发现，肿瘤全切术与新发生的内分泌功能损伤(OR 5.4, P<0.001)，全垂体功能减退症(OR 7.8, P＝0.006)，神经功能损伤(OR 9.9, P＝0.03)密切相关。辅助放射治疗的应用使得单独进行保守切除的全垂体功能减退的发生率增加(OR 9.9, P＝0.01)，提示辅助放射治疗本身会进一步造成垂体功能的损害。

通过对2004年1月至2016年4月本院内分泌科收治的90例颅咽管瘤患者术后垂体功能评估发现，术后尿崩症发病率为52.2%，71.9%患者术后TSH分泌功能受损，86.4%患者LH、FSH分泌功能受损，85.7%患者有垂体ACTH分泌功能受损，67.9%患者表现有GH分泌缺陷，8.4%患者术后出现新发视力下降。在对患者术后垂体功能分析时发现，13.4%患者有1种垂体激素分泌功能受损，22%患者有2种垂体激素分泌功能损伤，64.6%患者有至少3种垂体靶腺轴功能受累。对本院患者长期随访的结果发现，50%患者出现肥胖，27.1%颅咽管瘤患者发生高胰岛素血症、胰岛素抵抗或糖耐量异常等糖尿病相关风险增加。

垂体主要通过分泌ACTH、TSH、GH、催乳素、FSH、LH从而调节机体新陈代谢，维持正常血压，促进生长发育。垂体功能损伤会对人体造成诸多危害，如代谢紊乱、心血管疾病危险因素增高、骨质疏松、侏儒症、性腺功能减退等，导致患者生活质量下降、应激能力下降，严重者可危及生命。通常腺垂体功能减退患者的临床表现是非特异性的，如疲倦、乏力、纳差、畏寒，或者无任何症状。而这部分人群在某些应激情况如发热、剧烈体力活动后会诱发垂体功能减退危象，出现低血糖昏迷、失钠性昏迷等，造成身体损伤，威胁生命。

颅咽管瘤患儿发病年龄较小，通常在5～14岁之间。因此，保证患儿术后正常生长发育显得尤为重要。文献报道75%颅咽管瘤患儿术后都表现出不同程度的GH缺乏^[37]。GH对维持儿童正常生长发育，体内正常脂肪、肌肉和骨骼含量，改善心功能，促进伤口愈合等方面均有非常重要的作用。对健康人群研究发现，GH与血脂变化密切相关，是血清中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇的一个独立决定因素。GH缺乏患者总胆固醇、三酰甘油升高，而高密度脂蛋白胆固醇降低，而脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。因此若不及时补充外源性GH，不仅引起骨质丢失，骨密度降低，影响患儿身高生长，严重引起骨折，同时可引起患儿脂肪组织增加，肌肉组织减少导致肥胖及运动能力下降，进而引起胰岛素敏感性降低，甚至胰岛素抵抗并发展成糖尿病等一系列代谢综合征表现。

在垂体功能减退类型中，以性腺功能减退发生率最高，性腺轴受累的比例也远远高于其他两轴。GH缺乏伴性腺发育不良的诊断和治疗常会延迟到14岁以后，甚至20岁尚未得到合适的治疗。随着患者年龄增长，性腺发育日益被家长和患者所重视，性发育不良虽不威胁生命，但可给患者带来严重的精神创伤。鉴于颅咽管瘤患者年龄较小，通常在青春期启动前，因此应在关注患儿身高增长的同时，重视对下丘脑-垂体-性腺轴功能的检查，以便及时采取干预措施，如进行促性腺激素治疗，促进生殖器官正常发育，改善患儿第二性征及将来的生育功能，减少成人期性幼稚不育症的发生。患儿若已达青春期年龄，但尚未进入青春发育期，在肿瘤无复发及其它激素替代良好的情况下，可先给予人绒毛膜促性腺激素治疗，以促进睾丸降入阴囊，并改善阴茎、睾丸的发育，增进患儿的性心理健康和体质。到正常儿童青春后期年龄，若患儿外生殖器发育仍差，可给予促性腺激素治疗，促进睾丸进一步增大和诱导精子发生。同时，对于垂体功能尚存相对较好的患者，可采用模拟下丘脑生理性促性腺素释放激素(GnRH)脉冲分泌模式，人工给予GnRH类似物按一定的脉冲节律持续输注，达到重建下丘脑-垂体-性腺轴内分泌功能的目的，提高精子生成率和质量，以促进第二性征发育，恢复生育能力。因此，对于颅咽管瘤患者而言，手术仅仅是治疗过程的第一步，术后管理更是任重道远。

随着神经外科显微技术及辅助放射治疗的发展，肿瘤的控制率得到显著提高。在全科医学及多学科协作诊疗的发展下，人们逐渐深入地认识到，对于颅咽管瘤治疗的目标不应仅仅停留在长期肿瘤控制率及提高生存率方面，患者术后所面临由下丘脑损伤、垂体功能减退所引起的的生长发育迟缓、代谢紊乱等问题更是亟待改善的。手术只是治疗疾病的第一步，完善的术后替代治疗，提高患者术后生活质量更是颅咽管瘤综合治疗的重要目标。这不仅需要神经外科的技术支持，更需要内分泌学、眼科学、神经内科学、心理学等多学科合作支持。