儿童库欣综合征非常罕见，多起病隐匿，以体重增加伴不相符的生长迟缓为主要临床表现。常见病因为外源性药物和库欣病。本文介绍1例儿童库欣病患者的诊治经过，以使临床医师提高警惕，重视本病的诊断和鉴别。
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患儿男性，10岁，主因"体重增加、身高停滞，脸变圆红2年余"于2015年7月30日入院。患儿2013年5月无明显诱因出现体重增加，易怒。逐渐出现脸变圆红，唇上小须，双鬓、下颌、后颈、背部、前臂毳毛增多，间断面部痤疮，皮肤变薄，双大腿根部内侧紫红条纹。同期患者出现生长迟缓，至2014年11月身高增长2 cm，而体重从39 kg增至49 kg。患者就诊于外院，测血压125/85 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，血皮质醇(8∶00)18.14 μg/dl，24 h尿游离皮质醇(24hUFC)421 μg，睾酮0.34 ng/ml，硫酸脱氢表雄酮269.9 μg/dl，胰岛素35 μIU/ml，HbA1C 5.5%，尿蛋白(＋)。肾上腺核磁共振成像(MRI)平扫、胸部正位片未见明显异常。诊断为"肥胖症、高胰岛素血症"，予格华止0.5 g tid及运动饮食治疗。用药后患者体重减轻5 kg，紫纹消失。2015年3月，患儿因生长迟缓就诊于外院，精氨酸＋左旋多巴复合激发试验示：生长激素(GH)在0、30、45、60、90 min时分别为2.0、3.2、11.3、7.5、3.1 ng/ml；胰岛素样生长因子1(IGF-1)424 ng/ml。骨龄片：左手腕骨8枚，尺骨颈突似出现，拇指内侧籽骨未出现，各掌指骨、尺桡骨远侧骨骺线未闭合；肾上腺平扫＋增强电子计算机断层扫描(CT)未见明显异常。未明确诊断。2015年7月，患者无明显诱因出现腹痛、尿少，外院查腹部B超示双侧肾结石、左侧输尿管结石伴扩张。进一步完善垂体增强MRI示：垂体中部向上膨隆，结节状异常信号，明显强化，7 mm×4 mm，垂体柄受压，无异常增粗，考虑垂体腺瘤。为进一步明确诊断和治疗收治本院。患者精神、饮食、睡眠可，二便如常，身高、体重如上述。未变声，无阴毛，外生殖器尚未发育。否认皮肤瘀斑，否认骨痛、病理性骨折，否认多饮、多食、多尿，否认皮肤感染。患者既往体健，个人史、家族史无殊。
入院体格检查：血压120/85 mmHg，体重指数23.03 kg/m2，身高139 cm(－1 SD)，体重44.5 kg(＋1 SD)。满月脸，多血质面容，向心性肥胖，皮肤较薄。双锁骨上脂肪垫(＋)、水牛背(＋)，唇上小须、双鬓、下颌、颈后、后背毳毛增多。
入院后常规检查：血常规、便常规、凝血、肝肾功能(－)；血钾3.8 mmol/L(正常值3.5～5.5 mmol/L，下同)；尿常规：比重1.010，尿蛋白微量。垂体前叶功能：性腺轴：黄体生成素(LH)0.32 IU/L(1.24～8.62 IU/L)，卵泡刺激素(FSH)4.53 IU/L(1.27～19.26 IU/L)，雌二醇21.00 pg/ml(<47 pg/ml)，孕酮1.04 ng/ml(0.10～0.84 ng/ml)，睾酮0.28 ng/ml(1.75～7.81 ng/ml)，硫酸脱氢表雄酮225.8 μg/dl(<333μg/dl)；甲状腺功能：TSH 0.969 μIU/ml(0.38～4.34 μIU/ml)，FT4 1.435 ng/dl(0.81～1.89 ng/dl)，FT3 2.67 pg/ml(1.8～4.0 pg/ml)；GH 5.3 ng/ml(<2.0 ng/ml)，IGF-1 406 ng/ml(111～551 ng/ml)。并发症方面：空腹血糖4.7 mmol/L，餐后2 h血糖8.0 mmol/L, HbA1C 5.3%(4.5%～6.3%)，尿微量白蛋白肌酐比(ACR)1.30 mg/mmol肌酐(0～2.7 mg/mmol肌酐)；血脂：总胆固醇5.95 mmol/L，三酰甘油1.83 mmol/L；游离钙1.21 mmol/L，24 h尿钙4.61 mmol/L。多发性内分泌腺瘤病方面：肿瘤标志物筛查、胃泌素(－)，甲状旁腺素43.8 pg/ml(12～65 pg/ml)。血清总皮质醇：0∶00时14.27 μg/dl(<1.8 μg/dl)，8∶00时26.02 μg/dl(4.0～22.3 μg/dl)；血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)(8∶00)34.0 pg/ml(0～46 pg/ml)。联合大小剂量地塞米松抑制试验提示小剂量地塞米松抑制试验不被抑制(24 h尿UFC未被抑制到正常值下限以下)，大剂量地塞米松抑制试验可被抑制(表1)。
患者的大小剂量地塞米松抑制试验结果
患者的大小剂量地塞米松抑制试验结果
| 组别 | 24hUFC(μg/24 h) | 血皮质醇(μg/dl) |
|---|---|---|
| 对照日1(2015年8月1日) | 528.92 | － |
| 对照日2(2015年8月2日) | 664.72 | － |
| 小剂量(0.5 mg, q6h)(2015年8月4日) | 96.30 | 1.46 |
| 大剂量(2 mg, q6h)(2015年8月4日) | 23.04 | 5.78 |
注：24hUFC：24 h尿游离皮质醇；24hUFC参考范围为12～102 μg/24 h
垂体平扫＋动态增强MRI：垂体左翼可见一小圆形强化减低影，直径约2.8 mm，考虑为垂体微腺瘤可能；垂体柄横径2.7 mm，前后径1.8 mm，大致居中。生长抑素受体显像全身未见异常。胸部CT：纵隔结核钙化，双肺未见明确占位。骨龄相：相当于9～10岁。肝胆胰脾肾、双侧颈动脉及椎动脉、双下肢动脉、双肾动脉、泌尿系统B超未见明显异常。为进一步明确病灶位置，行岩下静脉窦取血(IPSS)，结果提示病灶来源于垂体可能性大(表2)。综上，考虑患者为库欣病可能性大。
患者岩下静脉窦取血ACTH结果(pg/ml)
患者岩下静脉窦取血ACTH结果(pg/ml)
| 时间 | 外周 | 左颈内 | 右颈内 | 左岩下 | 右岩下 |
|---|---|---|---|---|---|
| 0 min | 28.6 | 21 | 28.6 | 169 | 32.8 |
| 3 min | 56.3 | － | － | >1 250 | >1 250 |
| 5 min | 56.5 | － | － | >1 250 | 631 |
| 10 min | 48.7 | － | － | 745 | 156 |
库欣综合征是由于长期暴露于过多的糖皮质激素引起的临床综合征，可由外源性糖皮质激素药物引起，也可由内源性皮质醇分泌增多导致。本病人群发病率约为2%～5%，其中儿童库欣综合征仅占到10%[1]。相较于成人期起病的库欣综合征，儿童库欣综合征有其特征性的临床表现，其常见病因及定性诊断方法也有所不同。
儿童库欣综合征最常见的病因是外源性或医源性药物。很多罹患自身免疫疾病、皮肤疾病、血液系统疾病等的患者需要长期应用含糖皮质激素的药物，出现库欣综合征相应的临床症状[1]。根据ACTH水平，内源性库欣综合征可划分为ACTH依赖性和非依赖性两大类，前者包括库欣病和异位ACTH综合征，后者主要指肾上腺来源的疾病。在不同的年龄阶段，库欣综合征的好发病因有所不同。婴幼儿库欣综合征常是McCune-Albright综合征的一部分，由于肾上腺增生导致。小于4岁的幼儿出现库欣综合征多见于肾上腺肿瘤。青少年库欣综合征最常见于分泌ACTH的垂体腺瘤，即库欣病；其次见于原发色素性结节性肾上腺病(PPNAD)[2]，异位ACTH综合征和大结节样增生性肾上腺病(AIMAH)在儿童期非常罕见[3]。
对于本病诊断包括定性和定位两个部分。午夜血清皮质醇大于1.8 μg/dl诊断儿童库欣综合征的敏感性接近100%；24hUFC增多的诊断敏感性约为88%，如果患者体重小于40 kg，按照其体表面积校正后24hUFC大于70 μg/m2即可诊断。小剂量地塞米松抑制试验仍是诊断儿童库欣综合征的金标准。如果患者体重大于40 kg，其做法同成人(地塞米松0.5 mg 1次/6 h，服用2天)；如小于40 kg，则予地塞米松0.3 μg/kg qd治疗2 d[4]。定位诊断方面，ACTH<10 pg/ml提示为ACTH非依赖性库欣综合征，ACTH>20 pg/ml则提示为ACTH依赖性库欣综合征。如ACTH浓度为10～20 pg/ml，建议行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH或行其他定位检查[5]。垂体动态增强MRI是寻找垂体微腺瘤的重要手段，肾上腺CT薄层扫描可发现大部分肾上腺肿瘤。定位不明确的情况下，IPSS可作为辅助诊断的手段，其对肿瘤位置的预测率可达75%～90%[6,7,8]。如怀疑异位ACTH综合征，可进一步行胸部影像学检查、生长抑素受体显像、正电子发射体层扫描(PET)以寻找病灶[5]。
明确病因后，需根据不同的疾病制定不同的治疗方案。与成人库欣病类似，儿童库欣病的治疗也首选手术。有研究报道，儿童库欣病手术治疗的远期缓解率约为50%～98%，其中约19%～25%的患者出现垂体功能减退[9]。手术治疗未缓解的患者可选择二次手术或垂体放疗。来源于肾上腺的肿瘤或增生导致的库欣综合征可通过肾上腺手术达到一定缓解。如上述方法仍未能缓解患者病情，可应用酮康唑、米托坦、甲吡酮等药物抑制类固醇合成。米非司酮作为糖皮质激素受体拮抗剂可缓解患者部分症状[9]。
儿童库欣综合征诊断难点：(1)大多数儿童库欣综合征患者临床起病隐匿，最常见的临床表现是体重增加和生长迟缓，其他典型库欣综合征的表现，如满月脸、多血质、水牛背、毳毛增多等可以出现[9]，但往往不明显。也不引起家长及医务工作者的重视，而认为是肥胖造成的表现。因此儿童轻症或早期的库欣综合征，极易被误诊漏诊。(2)由于血皮质醇水平本身波动范围很大，儿童患者处于不同的年龄、身高、体重时，不能采取同样的血、尿皮质醇的标准来界定。小剂量地塞米松抑制试验的操作方法也因体重而不同。这也导致儿童库欣综合征患者的误诊漏诊。因此，儿童库欣综合征的平均确诊时间约为2.2年[8]。
本病需与单纯性肥胖、抑郁症等相鉴别。肥胖患者皮质醇分泌率可轻度升高，尿游离皮质醇轻度升高，但不会出现不相符的生长迟缓，且小剂量地塞米松抑制试验多可被抑制。抑郁症患者可出现皮质醇水平升高，而库欣综合征患者也常出现抑郁症，两者需仔细侦查以明确诊断。
即使经过治疗，长期高皮质醇血症对患儿造成的影响仍难以完全缓解。儿童库欣病患者手术治疗后会出现追赶生长，但其终身高仍有受损[10]。一方面部分患者存在GH缺乏，另一方面可能与长期高皮质醇血症抑制骨生长板有关。必要时可通过联合应用GH和促性腺激素释放激素类似物以期增加患者终身高[2,11]。库欣相关的肥胖和身体组分改变的恢复则更为困难[10]，需要长期监测。
本病例的诊断思路如下：患者主要表现为体重增加、身高增长迟滞，一度出现皮肤紫纹、毳毛增多、肾结石，无皮肤瘀斑，查体可见满月脸、多血质、皮肤薄、双眼球结膜水肿、双锁骨上脂肪垫(＋)、水牛背。查血尿皮质醇水平升高，小剂量地塞米松抑制试验不被抑制，考虑库欣综合征诊断明确。定位方面，患者ACTH水平>20 pg/ml，支持ACTH依赖性库欣综合征。进一步行大剂量地塞米松抑制试验24hUFC可被抑制至对照值的50%以下，IPSS基础状态下左岩下与外周比值大于2∶1，刺激状态下左岩下与外周比值大于3∶1，均提示垂体来源的库欣综合征。完善垂体MRI示垂体微腺瘤可能。综合考虑，患者为垂体微腺瘤引起的库欣病可能性大。
本例患儿近2年一直在外院诊治，但由于患者是以体重增加为主，掩盖了其他库欣综合征的典型表现，且未注重患者的身高增长停滞，从而导致了误诊及漏诊。因此，对于出现与体重增加不符的身高增长停滞的儿童，需警惕库欣综合征的可能。首先需除外外源药物性库欣综合征，其次测定血尿皮质醇水平明确是否存在高皮质醇血症，而小剂量地塞米松抑制试验是诊断库欣综合征的金标准。明确为库欣综合征后，检测ACTH、大剂量地塞米松抑制试验初步判定疾病来源，IPSS可作为辅助诊断的重要手段。垂体动态增强MRI、肾上腺CT薄扫、胸腹盆CT、生长抑素受体显像、PET等是具体定位手段，可根据患者疾病线索进行甄选。
该患儿2015年12月于本院神经外科行经鼻蝶窦入路鞍区探查术＋鞍底重建术，病理符合垂体ACTH腺瘤。术后患儿无明显不适，复查血皮质醇0.59 μg/dl，ACTH 7.1 pg/ml，予氢化可的松注射液100 mg 1次/12 h治疗3天，后改为氢化可的松口服制剂早晨40 mg、下午20 mg治疗1周，每周减5 mg，逐渐减量至停药。用药过程中监测患者临床表现、体重、电解质变化。术后半年电话随诊，患者皮肤有蜕皮。术后1年随访(2016年12月)，患儿体重减低2.5 kg(44.5 kg至42 kg)，身高增长4 cm(139 cm至143 cm)，处于同年龄同性别儿童－2 SD，青春发育未启动。复查IGF-1水平低，行左旋多巴＋精氨酸兴奋试验，GH峰值0.268 ng/ml，提示GH缺乏；达必佳试验LH在0、120 min时0.95、3.53 mIU/ml，提示性腺轴未启动；骨龄10～11岁。对于垂体瘤术后影响生长发育的患儿，为了预防肿瘤复发，一般建议术后2年开始应用GH治疗。考虑到本例患儿术后有自发生长追赶趋势，骨龄小于实际年龄，建议患者1年后再次全面评估，根据身高增长速度、骨龄等决定是否GH治疗。
本病例为儿童库欣综合征，以体重增加、生长迟缓为主要临床表现。由于儿童库欣综合征临床表现多不典型，易与儿童肥胖相混淆，临床医师需要及时警惕并注意鉴别。
