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胰升糖素样肽1通过特定脑神经核团调节食欲
中华内分泌代谢杂志, 2018,34(2) : 174-180. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2018.02.019
摘要

胰升糖素样肽1(glucagon like peptide-1, GLP-1)是一种由肠道分泌的肽类激素。GLP-1的发现源于上世纪60年代"肠促胰素"现象的发现。GLP-1除具有降低血糖的作用，还能保护胰腺，改善心血管结局，改变食欲，降低体重。GLP-1控制进食的机制目前还不明确，推测中枢神经系统起了主要的作用。本综述主要从以下几方面论述中枢神经系统在GLP-1调节食欲中的作用：(1)与食欲调节有关的脑神经核团；(2)与血糖调节有关的脑神经核团；(3)与进食奖赏行为相关的脑神经核团；(4)与进食相关的肽类物质及GLP-1的作用；(5)表达GLP-1受体的脑神经核团调节进食的作用

引用本文: 文松, 萧文泽, 金建兰, 等.  胰升糖素样肽1通过特定脑神经核团调节食欲 [J] . 中华内分泌代谢杂志, 2018, 34(2) : 174-180. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2018.02.019.
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胰升糖素样肽(glucagon like peptide-1, GLP-1)最初被发现是一种主要由小肠L细胞分泌的肽类激素，其由胰升糖素原基因表达，前激素转换酶(PC1/3)能将L细胞中胰升糖素原基因表达的胰升糖素原剪切，GLP-1就是定位于其78～107位的含30氨基酸残基的肽链序列[1]。L细胞在进餐时受到早期的神经、体液因素刺激以及随后肠腔的营养物质刺激后通过钙内流途径触发GLP-1颗粒释放肝门静脉系统。GLP-1(7～37)甘氨酸衍生物以及GLP-1(7～36)酰胺为L细胞释放的具生物活性的形式的GLP-1，而后者是人类循环中存在的主要形式。GLP-1降低血糖是通过"肠促胰岛素"(incretin)的作用，即口服葡萄糖类物质能引起较静脉等量注射更加显著的胰岛素分泌和血糖降低。GLP-1作用于胰腺的GLP-1受体促进胰岛素的第二相分泌，且GLP-1促进胰岛素分泌是血糖依赖性的，故极少引起低血糖反应，较其它降糖药作用更为安全。其他降低血糖因素包括延缓胃排空，抑制肝糖原输出，抑制胰升糖素分泌，作用于大脑食欲有关的脑神经核团抑制食欲。除了降低血糖，GLP-1还具有恢复胰腺β细胞功能、改善脂代谢、心血管保护、尿钠排泄、神经保护的作用，这些作用使GLP-1与其他降糖药相比具有巨大优势。目前我们认为，不论是内源性或外源性GLP-1的饮食控制作用，均考虑主要是通过脑神经核团起作用的。

根据解剖位置以及神经元功能类型，并且由于食欲和血糖水平和进食行为密切相关，我们将相关的调节的核团划分为3类：(1)与食欲调节有关的脑神经核团(代表核团：弓状核、室旁核)；(2)与血糖调节有关的脑神经核团(代表核团：下丘脑腹内侧核、杏仁体内侧核)；(3)与进食奖赏行为相关的脑神经核团(代表核团：腹侧被盖区域、腹侧及背侧纹状体)。

一、与食欲调节有关的脑神经核团

控制食欲的稳态系统主要是一个负反馈系统，它能侦测和整合来自中枢以外的信号，比如控制肥胖的，饱食的，以及饱感信号[2]。这些信号比如血糖、瘦素、促胆囊收缩素的接受、处理区主要是位于下丘脑的核团，这些核团在接受信号后作用于二级神经元，从而影响食欲。下丘脑核团由内侧区和外侧区组成，内侧区由前、中、后3组神经元组成。弓状核(arcuate nucleus, ARC)、腹内侧核(ventromedial hypothalamic nucleus, VMN)、背内侧核(dorsomedial hypothalamic nucleus, DMN)、室旁核(paraventrcular nucleus, PVN)、视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)位于下丘脑内侧区，其中ARC、VMN和DMN位于中部，PVN和SCN位于前区。外侧区的侧下丘脑区(lateral hypothalamic area, LHA)神经核成为了下丘脑与其他部位联络的神经纤维出口。

1．弓状核(ARC)：

弓状核被认为是"最先"感受外周营养及肠道激素信号的脑核团(如图1)，它位于第三脑室旁下丘脑区域，该处有可以通透的血脑屏障(blood brain barrier, BBB)，故它能先于其他脑部区域感受肠道的信号，以及反映机体营养状况的激素，如瘦素、胰岛素。弓状核内有两大系列的神经元，在进食情况下发挥截然对立的作用，一类是表达阿片-促黑素细胞皮质素原/可卡因-安非他明调节转录肽(proopiomelanocorti/cocaine-and-amphetamine regulated transcript, POMC/CART)类神经元，另一类是表达神经肽Y/刺豚鼠相关蛋白(neuropeptide Y/Agouti-gene-related protein, NPY/AgRP)神经元，POMC/CART神经元主要对进食发挥抑制作用，NPY/AgRP神经元则主要起促进作用[3]。

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图1
5-HT2C受体激动剂可作用于下丘脑ARC的POMC神经元，促进α-MSH的产生并作用于脊髓中间外侧核(IML)的MC4受体，进而通过交感节后纤维作用于胰腺和胃肠道改善胰岛素分泌；作用于肝脏、骨骼肌促进PKB磷酸化，减少PEPCK和G6P的产生；最终达到改善胰岛素抵抗的效应
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注：POMC：阿片-促黑素细胞皮质素原Proopiomelanocortin；5-HT2CR agonists：5-羟色胺受体激动剂Serotonin 2C receptor agonists；MC4R：黑素皮质素受体4 Melanocortin receptor 4；pPKB：蛋白激酶B磷酸化Phosphorylation of Protein kinase B；PEPCK：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶Phosphoenolpyruvate carboxykinase；G6P：葡萄糖-6-磷酸酶Glucose-6-phosphatase；Insulin：胰岛素

图1
5-HT2C受体激动剂可作用于下丘脑ARC的POMC神经元，促进α-MSH的产生并作用于脊髓中间外侧核(IML)的MC4受体，进而通过交感节后纤维作用于胰腺和胃肠道改善胰岛素分泌；作用于肝脏、骨骼肌促进PKB磷酸化，减少PEPCK和G6P的产生；最终达到改善胰岛素抵抗的效应

多种物质、信号可以影响POMC及AgRP神经元活动，瘦素(leptin)可以通过ARC的POMC或者NPY神经元表面的瘦素受体发挥抑制进食的作用，而胃促生长素(ghrelin)可以借助NPY/AgRP神经元的受体GHS1a促进进食[4]。细胞外的高血糖可以激活POMC神经元，局部的低血糖、长链脂肪酸以及脂肪代谢产物可以减少AgRP神经元NPY和AgRP的表达[5]。我们的前期研究发现POMC/CART神经元上由于存在血清素(serotonin, 5-HT)受体，可以受血清素的作用，产生很强的厌食效果[6,7]。特别是位于能产生厌食物质α-黑素细胞刺激素(α-MSH)的POMC神经元的细胞膜上的5-HT2C受体发挥了主要作用。激活的POMC/CART神经元可促进POMC的产生，继而促进α-MSH的释放，使用选择性5-HT受体激动剂或5-HT再摄取抑制剂能选择性的激活5-HT2C受体，进而激活POMC/CART神经元，刺激α-MSH前体POMC的产生，在实验中发现ob/ob小鼠在连续7天皮下泵入选择性受体激动剂BVT.X后，下丘脑ARC出现POMC mRNA的密集表达。

POMC神经元释放的α-MSH发挥效应主要依赖作用于含黑素皮质素受体4(MC4R)的效应细胞，5-HT2C受体的下游效应依赖于黑素皮质素受体(MCR)。MC4受体被发现广泛地分布在中枢神经系统以及外周神经系统中以及小肠L细胞，MC4受体地敲除以及突变与病态肥胖相关，其功能可调节胰岛素分泌、脂代谢、骨代谢[8]。在脊髓中间外侧核(intermediolateral Nucleus, IML)——其含交感节前神经元——具有MC4R的分布，激活5-HT2C受体可以促使交感节前神经元上的MC4受体神经元激活，IML的激活可通过节后纤维作用于胰岛素的靶器官肝脏、骨骼肌以及胰腺和胃肠道[9]。

激活5-HT1B受体也可介导MC4受体发挥既易化POMC神经元又抑制NPY/AgRP神经元的作用，可以减少AgRP的产生以及AgRP对POMC/CART神经元的GABA纤维抑制，发挥双作用[10]。

中枢的5-HT受体目前已知与进食相关的受体包括5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT4，值得一提的是，最新发现5-HT2C受体及MC4受体部分介导了GLP-1抑制食欲的作用，实验发现在发生5-HT2C和MC4R突变的小鼠中，GLP-1的抑制进食作用受到了影响[11]，5-HT2C受体的突变及MC4R突变能导致GLP-1作用减弱。事实上，GLP-1与5-HT系统之间存在着互相影响，敲除或是阻断5-HT2A可减弱GLP-1抑制进食的效应，同时中枢神经系统中的GLP-1与5-HT之间相互影响，共同调节进食行为[12]。

2．孤束核(nucleus tractus solitaries, NTS)：

孤束核位于脑干，被认为是脑-肠轴的联系环节，来自胃肠的多种营养信号及肠道激素通过迷走神经上传至孤束核，比如葡萄糖，GLP-1，瘦素等。同ARC一样，NTS本身可以表达POMC、NPY，这些神经元可在外源性瘦素的作用下表现信号转导和转录激活因子3(STAT3)的激活，抑制进食[13]。在啮齿动物的实验中发现NTS内含有表达促胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)及多巴胺β羟化酶(dopamine-β-hydroxylase, DBH)的神经元调控进食行为，解剖发现这些神经元能投射至含有降钙素基因相关肽(calcitonin-gene-related peptide, CGRP)侧臂旁核(parabrachial nucleus, PBN)的神经元，激活CCK及DBH神经元能抑制进食[14]。实验证实NTS神经元可投射至室旁核(PVH)，影响催产素(oxytocin)[15]及促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)信号途径，从而影响进食。NTS的神经元能产生GLP-1，这些神经元被称为前胰升糖素原(preproglucagon, PPG)神经元，为脑源性的GLP-1来源细胞[16]。PPG神经元既能发出纤维支配中缝核的5-HT能神经元，同时也通过其上的5-HT受体接受5-HT的调控[17]。PPG神经元也可直接投射至腹侧被盖区域(VTA)及内侧纹状体，这些核团一直被认为与食物奖励相关，在其上同时也发现有GLP-1受体分布[18]。这表明NTS既是能量稳态系统的重要枢纽，同时也参与了食物奖励系统的活动。

3．室旁核(PVH)：

室旁核靠近第三脑室附近，其高度血管化，并有血脑屏障保护。该处神经元分为大细胞神经分泌细胞和小细胞神经分泌细胞，可作为POMC和NPY的二级神经元[19]。该区主要释放分泌：促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、催产素以及血管加压素(antidiuretic hormone, ADH)。我们的研究表明CRH还具有较强中枢性抑制食欲的作用[6,20,21]。体内实验发现PVH也存在一群血糖反调节细胞参与对低血糖的调节[22]。

4．臂旁核(PBN)：

臂旁核包绕小脑上脚，主要包括臂旁外侧核和臂旁内侧核。孤束核的CCK以及多巴胺β羟化酶(DBH)神经元直接投射至此可以引起食欲抑制。该区域的神经元表达降钙素基因相关肽(CGRP)，可投射至杏仁核，激活CGRP神经元或神经纤维可以引起进食减少[14]。

5．背内侧下丘脑(DMH)：

背内侧下丘脑富含神经肽Y，该处神经元作用与腹内侧下丘脑(VMH)相反，主要作用是促进进食，神经肽Y(NPY)神经元可以投射至NTS的儿茶酚胺能神经元，从而抑制CCK诱导的厌食效应，导致进食的增加[23]。

二、与血糖调节有关的脑神经核团
1．腹内侧下丘脑(VMH)：

腹内侧下丘脑接受来自弓状核的信息，刺激VMN可产生饱腹感，损伤之则产生食欲亢进，因此称之为饱食中枢，此区神经元存在许多食欲调节因子的受体。该处神经元合成Ⅰ型类固醇生成因子(steroidogenic factor, SF-1)[24]以及释放脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)，该处神经元在进食调节中主要是抑制食欲。研究发现如果选择性地敲除BDNF，可能导致进食行为的失控[25]。此处丘脑存在着两类神经元：葡萄糖兴奋(glucose excited, GE)和葡萄糖抑制(glucose inhibited, GI)神经元，它们在血糖改变情况下调整自身的兴奋性，主要参与对血糖水平的感知并对低血糖进行反调节反应，这一过程涉及葡萄糖激酶(glucose kinase, GK)、ATP敏感的钾离子通道(KATP)以及AMP激活地蛋白激酶(AMP activated protein kinase, AMPK)和一氧化氮(NO)等物质的参与[26]。而对高胰岛素血症导致的低血糖反应的调节在糖尿病患者中恰好是受损的。

2．内侧杏仁核(medial amygdala nucleus, MAN)：

我们的研究发现具有对血中葡萄糖感知侦测的功能，并可能通过尿皮质素3(urinary cortisol-3, UCN3)作用于促皮质素释放素(CRH)2号受体行始对低血糖的反调节反应，研究还发现MAN神经元与下丘脑中的VMH存在着双向联系，并且发现VMH接受UCN3神经元投射大多来自于MAN，它们中的1/3在低血糖时被激活，进而调节血糖影响进食，然而具体分析发现这些UCN3神经元却并不是血糖感受细胞，它们很可能是在低血糖时调节血糖感受细胞的活动以及对低血糖反应。

损毁MAN的实验发现损毁处理的小鼠丧失了对低血糖的肾上腺素以及胰升糖素调节反应，证明MAN是通过肾上腺素和胰升糖素来调节低血糖；MAN或VMH的局部的低血糖实验没有引出血糖反调节反应，而当联合MAN局部低血糖和轻中度的全身低血糖水平时可以观察到正常小鼠对血糖的调节反应，这是因为低血糖需要刺激全身以及脑部多区域的感受器尤其是后脑感受器才能通过MAN或者是VMH的中枢整合作用来启动低血糖的反调节反应[27]。这些发现证明以往被认为是边缘系统或是奖励有关的大脑区域同样也掌控着对血糖的调节的功能。

三、与进食奖赏行为相关的脑神经核团

中脑边缘通路、皮质边缘通路则被认为参与食物的奖赏，重要的核团包括外侧下丘脑，腹侧被盖区域、背侧和腹侧纹状体、内侧额叶前皮质等。中脑边缘通路主要是多巴胺能通路，该通路联系腹侧被盖区域(ventral tegmental area, VTA)及腹侧纹状体[28]，参与动机及欲望过程[29]；而皮质边缘通路则负责对食物产生快感与偏好[29]。

1．背侧纹状体：

以往对该区域在进食中的作用知之甚少，多数认为纹状体只与运动关系密切。但是最近越来越多的证据表明纹状体与进食关系密切，Han等[30]人的研究发现该联系表现为腹侧纹状体接受来自近端空肠营养信号的投射；背侧纹状体则对应来自十二指肠的营养信号投射，具有促进进食的作用，与食物的奖励相关。这也从新的角度解释了为何十二指肠空肠旁路手术(duodenal-jejunal bypass, DJB)能显著改善肥胖症患者糖代谢状况，该手术消除了来自十二指肠的糖诱导的背侧纹状体多巴胺释放的影响，因而抑制了糖的进一步摄入。研究显示背侧纹状体存在表达多巴胺D1受体的神经元，通过光遗传学的方法可激活D1受体表达神经元，模拟糖诱导的多巴胺释放，从而逆转DJB手术的进食抑制效应，因此背侧纹状体是一个新发现的食物奖励相关的进食中枢。

2．外侧下丘脑(LHA)：

外侧下丘脑参与食物的奖励机制，它整合和处理来自代谢的信息。研究证实外侧下丘脑调节奖励，参与目标导向行为。一些神经元与中脑至前脑的多巴胺神经能通路相联系[31]。外侧下丘脑内主要存在3类整合食物信号和行为反应的神经元，主要是黑素浓集素(MCH)，神经降压素，以及食欲素表达神经元。与前两者激素不同，后者主要是引起食欲的抑制[32]。

3．VTA：

这个区域靠近黑质与红核，富含多巴胺能与5-HT能神经元，其途径主要包括：中脑边缘系统通路(mesolimbic pathway)：从VTA通往腹侧纹状体；中脑皮质通路(mesocortical pathway)：从VTA通往前额叶皮质。这两条通路参与食物的奖赏机制。

4．其它进食奖赏行为相关的脑神经核团：

目前研究可采用神经影像学研究手段，如功能性核磁共振成像(fMRI)，正电子发射计算机断层成像(PET)技术。如通过fMRI观察到，经历减重手术后肥胖患者杏仁核、尾状核、腹侧纹状体，以及海马对高卡路里食物反应活动性下降，提示这些区域与进食的奖励机制有关。在对肥胖的2型糖尿病患者以及正常血糖的肥胖受试者以及体重偏瘦的受试者使用艾塞那肽(GLP-1类似物)注射，以及接受优先注射GLP-1拮抗剂exendin 9-3与否的试验中，fMRI可观察到2型糖尿病患者与血糖正常的肥胖受试者中，通过视觉呈现食物图片等食物线索能引起岛叶和杏仁核的活动增加，这些活动在注射艾塞那肽时减弱，而拮抗剂exendin 9-3可以抵消艾塞那肽的这一作用，而实验中这种中枢变化与进食行为的改变是一致相关的，并且这一变化独立于血液循环中的其它激素、物质的变化[33]。这些区域与既往研究发现的瘦素、胃促生长素的作用区域相同，恰好证明这些区域是参与处理食物奖励相关的区域。这些区域中岛叶参与了对食物线索的处理，对食物的渴求[34]以及降低饱感时食物线索的价值[35]；杏仁体负责预测并编码奖励价值[36,37]；而眶额叶皮质(OFC)则负责做出决定[38]。因而参与调节奖赏相关中枢的活动也是GLP-1调控食欲的重要机制之一。

四、与进食相关的肽类物质及GLP-1的作用

影响中枢对进食调节的这些物质大致按功能主要分为两类：(1)促进进食的肽类，主要有：胃促生长素、食欲素(orexin)、神经肽Y(NPY)、刺豚鼠相关蛋白(AgRP)等；(2)抑制进食的肽类，主要有：α-黑素细胞刺激素(α-MSH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)、nesfatin、瘦素、脂联素(adiponectin)、胰岛素、CCK、胃泌酸调节素(oxyntomodulin, OXM)、GLP-1等。它们有的表达于下丘脑，有的来自于胃肠道或胰腺，亦有来自于脂肪组织，在对进食的调节中共同作用，相互影响。这些激素物质与GLP-1类似，可作用于既可通过结合于含特异受体的迷走神经(我们称之为神经途径)，也可以通过血液循环(我们称之为体液途径)作用于脑干的NTS或者下丘脑的核团如ARC，从而抑制或促进进食。

GLP-1受体激动剂是已经应用于临床使用的最有效的抑制食欲的肽类物质。按其分泌来源可分为脑源性GLP-1与肠源性GLP-1。两种来源的GLP-1，恰好通过两种作用途径(神经或体液)作用于中枢神经系统。中枢神经系统含有GLP-1受体的区域主要分布于下丘脑的室旁核、室上核、弓状核、下丘脑背内侧核，脑干的迷走神经背核、臂旁核、髓质网状结构以及丘脑和中间外侧细胞柱也有分布(图2)[39]。脑源性GLP-1主要源自脑干的孤束核，通过神经投射作用于含GLP-1受体的脑神经核团。因生理性的GLP-1会在几分钟内被主要存在于血管壁的DPP-IV酶代谢掉，并且人体内生理性GLP-1的浓度只有5～10 pmol/L，故推测临床上GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA)发挥抑制食欲的作用主要是外周高浓度的GLP-1RA，及来自于脑部的合成GLP-1的细胞。

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图2
LP-1受体广泛存在于以下的神经核团，这些核团在GLP-1的进食调节作用中起着主要的作用
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注：PVH：室旁核Paraventrocular nucleus；ARC：弓状核Acuate nucelus；PBN：臂旁核Parabrachial nucleus；VTA：中脑腹侧被盖区Ventral tegmental area；NTS：孤束核Nucleus of solitary tract；Nodose ganglion：结状神经节；GLP-1 receptor：GLP-1受体

图2
LP-1受体广泛存在于以下的神经核团，这些核团在GLP-1的进食调节作用中起着主要的作用

肠源性GLP-1可作用于小肠或肝门静脉的迷走传入神经末梢的GLP-1受体。激活的迷走传入神经作用于NTS，NTS神经元被激活并投射至相关脑核团，如VTA、NAc以及下丘脑等[40]。而进入循环的GLP-1受体激动剂则可避免二肽基肽酶4的水解，因此可借助血液循环到达中枢神经系统，并透过不完整的血脑屏障直接作用于特定脑核团(如弓状核、孤束核)，发挥抑制进食的效应。

五、表达GLP-1受体的脑神经核团调节进食的作用

表达GLP-1受体的脑神经核团如图2，目前研究这些核团和GLP-1生理功能的方法比较丰富，技术运用也层出不穷。运用遗传学方法，转基因小鼠模型，以及神经科学示踪技术，可以观察感兴趣的脑核团以及神经元的活动，采用脑室立体定向注射或是腹腔内注射，观察对比中枢GLP-1或者外周迷走神经GLP-1受体激活在食欲调节中的作用。

经典实验是通过特异地注射受体激动剂或是通过注射其拮抗剂如exendin(9～39)来验证GLP-1对特定脑核团的作用[41]。c-Fos基因表达是一种神经活动的标志，当向侧脑室注射GLP-1时可导致进食的强烈抑制并伴随室旁核和杏仁体的c-Fos基因的表达。这种效应呈剂量依赖性，同时可被注射exendin(9～39)拮抗剂所阻断[42]。当向第三脑室注射时，GLP-1可透过血脑屏障作用于脑室附近的重要核团的GLP-1受体，如ARC、PVH、DMH，呈剂量依赖性地抑制进食，而这种效应可被GLP-1受体阻断剂所阻断。受体敲除也能验证GLP-1的作用，当小鼠的GLP-1受体被敲除后，GLP-1引起的进食抑制作用便受到了减弱。

弓状核是参与调节进食的首要的脑核团。Secher等[3]研究发现GLP-1受体激动剂—利拉鲁肽发挥其抑制食欲的作用并非激活了后脑的PPG神经元，其体重减轻也不依赖大鼠迷走神经、最后区、室旁核的GLP-1受体。对小鼠进行外周途径注射荧光标记的利拉鲁肽，结果在第三脑室周围附近出现了标记的利拉鲁肽，这些区域中就包括了ARC。此外，标记的利拉鲁肽可与ARC以及下丘脑的其他不同区域的GLP-1受体结合。提示GLP-1可通过血液循环到达下丘脑作用靶点并发挥抑制食欲的作用。电生理实验发现GLP-1可以直接刺激POMC/CART神经元，并通过GABA依赖的信号传导间接抑制神经肽Y(NPY)及刺豚鼠相关肽(AgRP)表达神经元的神经活动。

至于孤束核与GLP-1关系，Richard等[43]采用对大鼠奖励机制有关的进食控制模型，发现向孤束核(NTS)内微注射GLP-1或者exendin-4能抑制进食行为，进一步的实验又发现GLP-1纤维同去甲肾上腺素能神经元的密切关系。中枢的GLP-1受体激动增加NTS的多巴胺β羟化酶的表达，从而引起去甲肾上腺素的合成，而去甲肾上腺素能神经元以单突触形式联系NTS与中脑边缘系统，参与食物的奖励相关行为。NTS的GLP-1受体激活也改变了VTA的多巴胺相关基因的表达。

Phox2b基因只表达在控制心血管，呼吸和消化系统的内脏神经元上。Wang等运用化学遗传学工具，基于NTS是接受迷走神经的传入的神经核团，先使Phox2b-Cre BAC转基因小鼠脑内NTS的PPG神经元被黄色荧光蛋白(YFP)标记显现，再通过局部立体定向注射AAV病毒，使小鼠NTS神经元只表达"Cre重组酶激活的"特定药物激活的受体-hM3Dq受体和hM4Di受体，然后使用其配体——氯氮平-N-氧化物(CNO)作为hM3Dq或者hM4Di特异激动剂，产生神经元电活动，释放GLP-1。导致小鼠减少高脂食物的摄入。而在注射CNO前通过注射GLP-1受体阻断剂Exendin9可阻断hM3Dq激活引起的进食抑制效应，即引起大量进食。

进一步的实验发现NTS的GLP-1可作用于含GLP-1受体的中脑的VTA，具有抑制进食和抑制进食高脂食物的作用；研究GLP-1发现，GLP-1受体激活可特异地降低VTA内(含多巴胺神经元)突触的兴奋性强度，继而影响VTA投射至腹侧纹状体通路活动，引起进食奖赏通路的抑制[44]。

脑干孤束核可以投射至室旁核，Katsurada等[45]发现了由室旁核(PVH)介导厌食效应。向PVH内注射GLP-1拮抗剂exendin(9～39)能增加进食。注射逆行示踪剂及免疫组化的结果提示NTS至PVN的直接投射。GLP-1能诱发PVN的单个神经元的钙离子信号通路，引起递质等释放。研究显示大部分PVH的GLP-1反应细胞对CRH和Nesfatin-1也有免疫活性反应，结果表明此路径有CRH和nesfatin的激活。

Richard等[46]发现下丘脑至臂旁核(PBN)的抑制性突触对于正常进食行为的作用，内脏感觉刺激可以激活PBN。采用让小鼠GLP-1神经元表达黄色荧光蛋白方法，发现NTS的GLP-1神经元向侧臂旁核(IPBN)的投射，刺激GLP-1受体可以减少对食物的摄入，并能降低体重。其他电生理研究证据提示IPBN在接受GLP-1受体激动剂exendin-4的应用后兴奋性增加，臂旁核的GLP-1受体激活可以促进CGRP和IL-6的表达。此外，Alhadeff等[47]发现IPBN的GLP-1受体激活可减少搜寻食物的动力，影响进食的奖赏机制。

使用GLP-1受体激动剂还能抑制下丘脑腹内侧核(VMH)的AMPK激活，从而增加棕色脂肪组织产热和脂肪细胞的棕色化。而对其他区域注射GLP-1引起的体重减轻大部分源于对进食抑制，这提示了GLP-1不仅能通过抑制进食来降低体重，同时对VMH的AMPK也有影响作用，能引起脂肪组织棕色化，使能量支出增加而降低体重[47]。

GLP-1也参与腹侧海马(HPFv)对进食调节，HPFv的神经元表达GLP-1受体，向HPFv注射exendin-4可以增加HPFv的GLP-1受体神经元兴奋性从而降低进食，减轻体重。而注射其阻断剂则促进体重增加[48]。新的研究目前也开始探索中枢神经系统其他的区域与食欲以及GLP-1的关系，研究兴趣更多的指向进食的奖赏机制。研究发现顶叶皮层也存在GLP-1受体，GLP-1受体激动剂可减弱顶叶皮层对可口食物图片反应的激活，岛叶等奖赏中枢活动也受到减弱，并使饥饿以及食欲还有厌食反应出现显著改变[49]。

GLP-1对中枢神经系统的作用广泛，影响进食途径多样。GLP-1受体为G蛋白偶联受体，GLP-1作用于弓状核ARC，可以增强胰岛素受体底物1(IRS-1)活性，引起PI3K/AKT活性增强[50]，继而影响POMC和NPY神经元；作用于后脑的核团如孤束核NTS，可以引起pSTAT3和细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS1)的水平增加，并引起白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)的增加，通过一系列效应继而引起进食减少以及体重下降[51]。对GLP-1作用于不同的神经核团所引发的进食相关信号通路改变多种多样，这也是因为不同的核团在进食中扮演了不同的角色所致，如ARC作为第一级神经元，它需要预先感知循环中激素、营养物质的变化，最终做出统一变化，因此可能导致作用于其上的瘦素、胰岛素、5-HT、GLP-1可能共享促进POMC表达的最终信号通路；NTS因为既需要感受来自迷走神经的信号，又需要整合并发送这些基础代谢信息，因此它可能具有类似自主神经的表型，同时接受并整合胃肠道激素信号，使其具有表达CCK或是DBH的表型，激活其GLP-1R会产生更加弥散地、广泛地作用，包括作用于奖励相关的脑部核团。室旁核作为二级神经元，接受孤束核与弓状核的支配，表达GLP-1R，其神经元分泌可以影响垂体，因此，GLP-1可能抑制进食的同时，改变下丘脑垂体轴，调控代谢，此处的激素如催产素，CRH等也可同时影响进食。VTA及腹侧纹状体存在的GLP-1R恰好证明了GLP-1不仅仅通过稳态系统调节进食，同时可以调整进食奖赏通路的大脑的神经活动。还可采用新的技术如光遗传学技术可以在避免手术创伤、药物不良反应的影响同时，用激光直接控制神经元的电活动，全面地研究进食行为和食欲调节的机制。

综上，GLP-1通过作用于ARC调节POMC及AgRP地活动性抑制进食；作用于NTS可以影响儿茶酚胺、CCK、PPG神经元，继而影响广泛地中枢神经系统区域；作用于PBN可以促进CGRP、IL-6的表达；作用于VMH，影响AMPK，促进脂肪组织棕色化，增加能量消耗；作用于边缘系统和皮层，可以调节食物的心理作用。因此，GLP-1具有通过影响中枢神经系统核团调节食欲，抑制进食的作用。

总结：目前实验发现了与进食调节有关的新的大脑区域以及调节进食的物质。对于GLP-1脑源性或是肠源性的作用，以及外周作用途径是经迷走神经还是通过血脑屏障起作用，还处于争论之中。GLP-1类药物因具有抑制进食的作用，比其他传统降糖药更具优势，临床正开始普遍应用于肥胖的2型糖尿病患者的治疗之中。目前进行的大量的基础及临床研究，将为临床如何更好地应用GLP-1类药物提供证据，并为糖尿病及代谢疾病治疗提供新的方案。

志      谢

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