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患者男性，34岁，体型正常，体重指数22.76 kg/m2。患者10年前躯干、四肢出现散在鳞屑性丘疹和斑块，诊断为"寻常性银屑病"。1个月前患者无明显诱因下出现口干、多饮水及多尿症状，14 h饮水量约3 500 ml，24 h尿量约2 800 ml，查随机血糖>34.7 mmol/L，尿糖阳性。近1个月来皮损再发并加重，伴躯干弥漫性红斑和片状脱屑，轻度瘙痒。皮肤科体检：头皮、躯干、四肢红斑、丘疹及斑块，皮损鲜红，上覆少许鳞屑，以躯干为主。
实验室检查：血白细胞11.70×109/L、中性粒细胞0.76、淋巴细胞0.24、红细胞6.08×1012/L、血红蛋白188 g/L、血小板358×109/L；葡萄糖>34.7 mmol/L；尿糖，尿酮体－，尿白细胞计数21.5个/μl，红细胞计数14.30个/μl，上皮细胞计数10.5个/μl，管型计数0.76个/μl；高密度脂蛋白胆固醇0.62 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇4.47 mmol/L、总胆固醇6.17 mmol/L、三酰甘油3.39 mmol/L。蛋白酪氨酸磷酸酶抗体阴性，抗胰岛细胞抗体阴性，抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性，胰岛素自身抗体阴性。餐后2 h C肽1.63 nmol/L，餐后2 h胰岛素189.25 pmol/L。超声提示轻度脂肪肝。电解质、肝肾功能等未见明显异常。诊断：(1)2型糖尿病；(2)寻常银屑病；(3)高脂血症；(4)轻度脂肪肝。
入院以后予以门冬胰岛素30皮下注射(根据患者血糖调整胰岛素剂量)、吡格列酮30 mg。在治疗11 d后，餐前血糖维持在6.3 mmol/L左右，餐后血糖维持在8.0 mmol/L，整个治疗期间未使用甲氨蝶呤、维A酸类、糖皮质激素以及紫外线照射等传统治疗手段治疗银屑病，然而患者的银屑病症状较前有所改善(图1)。
银屑病是以T淋巴细胞介导的慢性免疫炎症性疾病，CD4＋T淋巴细胞在受到各种刺激后可分化成不同的T淋巴细胞，包括Th1(T helper cell 1, TH1)、Th17(T helper cell 17, TH17)，并通过分泌不同的细胞因子而发挥作用(图2)[1,2]。国内外的病例研究都提示了银屑病与2型糖尿病之间存在着某种关联，2型糖尿病的患病风险在银屑病患者中显著增加，同时其患病风险与炎症的严重程度相关[3,4]。目前针对银屑病合并2型糖尿病的治疗大都采取分开治疗的方案，即针对2型糖尿病进行血糖的控制，对银屑病采取传统的治疗方案如甲氨蝶呤、糖皮质激素、激光照射等，然而这类治疗方案不仅效果欠佳，也使得发生毒副作用的风险上升[5]。越来越多的证据表明吡格列酮或罗格列酮能够改善银屑病症状[6,7,8]，同时有队列研究显示吡格列酮能够较大程度地改善银屑病合并代谢综合征患者的银屑病症状[9]。较早发表在《新英格兰医学杂志》的一项临床研究表明，低剂量的甲氨蝶呤(每周15 mg)与吡格列酮联合使用产生的治疗效果同单独使用高剂量的甲氨蝶呤(22.5 mg/周)疗效上并无显著差异[10]。而本例银屑病患者在未使用传统治疗手段的情况下，仅使用门冬胰岛素30皮下注射(根据患者血糖调整胰岛素剂量)、吡格列酮30 mg，其银屑病症状得到了较好的控制并且没有发生不良事件。若有药物能够同时对两种疾病效果明显，不良反应小，不仅能够减轻患者身体、心理的负担，对其医疗支出也能够大幅度降低，从而使得患者获得最大收益。结合本例患者，我们认为噻唑烷二酮联合其他抗银屑病药物不仅能够提高疗效，也能降低药物的毒副作用。而噻唑烷二酮之所以能够改善银屑病症状，目前考虑存在以下几种可能。
过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)是核激素受体家族中的配体激活受体，控制许多细胞内的代谢过程，其中PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(troglitazone，TZDs)作用的靶分子[11]。而PPARγ在角质形成细胞中存在表达，TZDs处理银屑病患者的角化细胞后发现能够抑制其增殖，减少表皮的过度增生。TZDs药物在小鼠体内的应用减少了表皮角质形成细胞的增殖和厚度[12,13]。有人外用TZDs治疗过度增殖的小鼠模型，发现促进了分化标志物外皮蛋白(involucrin)和中间丝相关蛋白的表达增加，提示TZDs能够促进角质形成细胞的分化，抑制其过度增殖[14,15]。
噻唑烷二酮在与PPARγ特异性结合后，通过调控细胞内多个炎症信号转导途径抑制免疫炎症反应[15]。PPARγ激活后能调节包括Th1和Th17细胞在内的各种效应T细胞分化[16]。而银屑病是以T淋巴细胞介导的免疫炎症性疾病。免疫T细胞(Th1、Th17)分泌的白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素23(IL-23)、INF-γ等炎症因子，在银屑病的发病机制中发挥着重要作用[1,2]。Th1细胞可产生INF-γ，TNF-α。核因子KB1(NF-KB1)能够诱导细胞程序性凋亡，并且控制了许多炎症基因的转录。而TNF-α能调节核因子KB1(NF-KB1)水平而抑制凋亡，从而导致表皮过度角化不全，并且TNF-α使得IL-6的生成增加，IL-6促进角质形成细胞的增殖[17,18]。TZDs通过激活PPARγ后直接与NF-KB1及p65/p50发生蛋白质-蛋白质相互作用形成转录抑制性复合物，降低NF-KB1与DNA结合的活性，阻断炎症因子的活化过程。同时激活后的PPARγ能够减少IL-1β、IL-6及TNF-α的产生[14,15]。Th17能产生IL-17、IL-21、IL-22、TNF-α等，并表达IL-23受体[1,19]。相关研究揭示了IL-23/Th17轴在促进银屑病的进展中起重要的作用[20]。已有的研究认为噻唑烷二酮作用于其靶分子PPARγ后，通过调节上述T细胞分化及相关炎症因子来治疗银屑病(图2)。
目前已有较多关于银屑病与胰岛素抵抗之间的关联研究，越来越多的研究证实胰岛素抵抗与银屑病的严重程度呈正相关[21,22,23]，胰岛素抵抗似乎能够影响角质形成的细胞的增殖[24]。目前对二者之间的研究主要集中在有共同的炎症通路上，并认为这是二者之间互相联系的关键，这其中白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素23(IL-23)介导的胰岛素抵抗可能参与了银屑病的形成[11,25]。那么自然可以猜想通过改善胰岛素抵抗能够治疗银屑病，不过有研究表明噻唑烷二酮类药物治疗糖耐量正常胰岛素敏感的银屑病患者时，也能够缓解银屑病的症状[26]。对于二者之间关系的确切机制尚缺乏充足的研究来证实，究竟是胰岛素抵抗导致了银屑病，还是银屑病导致了胰岛素抵抗仍需要进一步探讨。对于同样能够改善胰岛素抵抗的二甲双胍而言，有研究表明其亦是通过抗炎来改善银屑病的症状[27]，单纯的改善胰岛素抵抗能否治疗银屑病尚存争议。
银屑病合并2型糖尿病患者血糖控制不佳常常使得机体处于高糖毒性状态，此时会加重患者银屑病相关炎症反应。有研究表明与无银屑病的患者相比，银屑病合并糖尿病患者的临床症状表现更为严重，血糖控制不佳的比例明显高于单纯的糖尿病患者[28]。综上所述，尽管目前银屑病与2型糖尿病的关系，以及噻唑烷二酮类药物治疗银屑病的确切机制尚不明确，不过噻唑烷二酮类降糖药作为一种具有抗增殖、抗炎的胰岛素增敏剂，当条件允许时，在银屑病合并2型糖尿病的患者中，与传统的治疗方法相比，使用噻唑烷二酮类药物会使得患者获益更多。
