断食疗法作为一种饮食干预方式，以限制热量摄入为核心，通过改变断食的强度及频率衍生出不同形式。断食不仅是减重的有效手段，在调节代谢等方面也具有积极意义，其作用机制主要涉及脂解作用、增强产热效应、调节自噬、促进胰岛β细胞增殖、抑制炎症反应等。本文主要综述了断食疗法的种类、减轻体重和改善代谢等方面的作用及机制。
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能量摄入过多是肥胖发生的核心原因，因此，限制能量摄入是减重治疗的关键因素之一。目前主流减重方式(包括减重手术、减重药物和生活方式干预)的减重机制中均涉及食物摄入的减少[1]。研究证明机体在食物供给不足的状态下，也可发生多种促代谢改善的生理变化[2]。因此，研究饥饿状态所导致的多种代谢获益对于治疗肥胖及相关代谢疾病意义重大。
断食疗法(fasting)作为生活方式干预的一种形式，是指机体在一段时间内不摄入或仅摄入极少能量的治疗方法，断食时长可持续12 h至3周不等[2]。相较于药物及手术减重存在安全性风险及患者接受度不高等缺点，断食疗法门槛低，可作为减重首选干预治疗方法之一，具有花费低、并发症少的天然优势[1,2,3]。研究证明，断食疗法还具有促进胰岛β细胞再生和独立于体重降低以外的改善糖代谢、调节脂代谢及改善心脑血管疾病预后的作用，使其在防治代谢性疾病方面出现了新的研究前景[4,5]。另外，断食疗法在降低肿瘤发生率、延缓衰老等领域也可产生获益[2]。因此，本文拟就断食疗法的方法种类和其在减轻体重、改善糖代谢等方面的作用及机制进行综述。
饮食干预主要包括饮食结构及饮食热量干预，后者又分为2种形式。一种是持续热量限制(continuousenergy restriction)，指在干预过程中每日摄入的热量均减少20%～40%，但每日保证进食的次数[2]。另一种则是断食疗法，常以间歇性断食(intermittent fasting)的形式应用于临床研究与实践中[2,6]。间歇性断食是指在断食干预期间仅摄入极低甚至不摄入能量，而在非断食干预期可恢复正常饮食，并进行多次循环。其中断食干预的持续时间从12 h到长达3周不等[6,7]。断食期间的能量摄入也各有差别，从绝对的禁食禁水到可允许摄入日常需要能量的20%～25%不等[8]。因此，断食疗法衍生出各种不同形式，其中研究最多的包括隔日断食法、时间限制饮食法和宗教相关的断食饮食等。时间限制饮食法是指1 d内设定一段时间的进食窗，其余时间保持禁食，以此延长每日不摄入能量的时间[6]。宗教相关断食饮食则是在某些宗教节日进行时间不等的断食饮食，包括穆斯林斋月中每日12 h禁食禁水(ramadan fasting)等[8]。断食疗法执行过程中的具体形式包括隔日完全断食、每周中2 d极低热量饮食、1 d 20 h内禁食、持续4～5 d断食模拟饮食(fasting mimicking diet)等[6]。其中断食模拟饮食是指以低热量甚至极低热量饮食代替完全无热量摄入的断食方式[9]。既能保留断食带来的获益，又保证基础热量及微量元素的摄入。多项研究证实，断食疗法在减重及改善代谢等方面的效果不劣于持续热量限制，并且相较持续热量限制能够降低营养不良等不良反应的发生率[10,11]。
断食疗法最首要的效应为减轻体重、优化机体组成。目前，研究最普遍、数据最完善的断食方法是间歇性断食中的隔日断食法。动物实验显示，隔日断食法可减少内脏脂肪面积，缩小脂肪细胞体积，增加脂联素水平[12]。在临床试验中，应用隔日断食疗法8～12周，受试者体重减轻可达3%～7%，腰围减少5～7 cm，主要为内脏脂肪减少[13,14,15]。在断食日仅加1餐约含机体所需热量25%的食物，可有效避免减重过程中去脂体重的下降[15,16]。相较于持续热量限制，应用隔日断食法减重的受试者，在随访2年后体重反弹的风险也未增加[17]。其他形式的间歇性断食法受试12～24周可减重3%～9%不等[18,19,20]。Wei等[21]介绍的断食模拟饮食的饮食方式，要求健康受试者每个月仅连续5 d摄入极低热量饮食，3个周期即可使体重减轻2.6 kg，体重指数下降0.9 kg/m2，腰围减少4.1 cm。而在减重后应用间歇性断食法维持体重，有效期可长达1年[12]。在各项临床试验中，断食疗法的安全性和可耐受性也得到了证实[10,11,17]。断食疗法减轻体重的效用主要源于热量摄入的限制，在相同卡路里摄入条件下改变饮食结构，如蛋白质、脂肪、碳水化合物的组成，则对减重效果无特殊贡献[22,23]。
体重减轻是机体摄入与消耗的能量保持负平衡状态所产生的效应。断食疗法不同程度地减少能量摄入是其保证能量负平衡的主要途径。近期研究显示断食疗法同时也可增加脂肪组织的能量消耗。Li等[24]发现，隔日断食法可促进白色脂肪棕色化，其机制为影响肠道菌群中放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和柔膜菌门及醋酸盐、乳酸盐等代谢物的含量，进而增加MTC1的表达，而不依赖于传统的肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor, β-AR)通路及血清成纤维细胞生长因子21(serum fibroblast growth factor 21, FGF21)通路。Hatting等[25]有关棕色脂肪组织的研究证明，断食后的再进食可使棕色脂肪细胞中CDC样激酶2(CDC-like kinase 2, CLK2)增加，消除了蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)介导的转录激活因子cAMP应答元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)去磷酸化，增加解耦联蛋白1(uncoupling protein 1)含量，从而促进产热效应，增加能量消耗。上述研究从增加脂肪组织能量消耗角度入手，为断食疗法的减重机制做了新的补充。
断食疗法改善糖代谢的效用主要表现为降低血糖、胰岛素水平及增加胰岛素敏感性。动物实验证明隔日断食法可导致小鼠的空腹血糖、胰岛素水平降低，胰岛素抵抗减少和肝脏胰岛素敏感性提高[12]。断食疗法对改善糖代谢的作用速度可能是十分迅捷的，Perry等[26]仅对大鼠进行3 d的极低热量饮食喂养，就可观察到高血糖和胰岛素抵抗的改善。但也有研究报道在应用间歇性断食法喂养Sprague-Dawley大鼠8个月后出现氧化损伤导致胰岛素受体失活，进而导致糖耐量受损的现象[12]。临床试验证明断食48 h可抑制糖原分解，导致血糖降低20%、葡萄糖生成和利用减少25%，而糖异生作用并未补偿性的增高[27]。在2型糖尿病患者中，断食72 h可使空腹血糖下降多达69 mg/dl[28]。上文提及的断食模拟饮食断食方法应用于患病高风险的亚组人群，可使空腹血糖下降11.8 mg/dl，并具有更加明显的降低三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)及C反应蛋白(C reactive protein，CRP)的作用[21]。在健康人群中，断食疗法也可增加糖的摄取率、改善糖代谢，而扣除体重下降的影响后，这些获益仍然存在[29,30]。然而目前仍缺乏干预时间更长、具备非饮食干预减重方式对照组的临床试验，来进一步确证上述结果。
研究显示断食疗法改善糖代谢的作用并非完全由于热量限制，具体机制还涉及抑制炎症反应，调节自噬作用，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路，增加胰岛素受体通路敏感性，增强线粒体功能，促进胰岛细胞再生等[31,32,33]。动物实验显示，持续3 d的极低热量饮食是通过降低肝脏乙酰辅酶A水平、减少糖异生作用、抑制三酰甘油-二酰甘油-蛋白激酶Cε(triacylglycerol-diacylglycerol-protein kinase Cε，TGA-DAG-PKCε)通路激活，从而改善肝脏胰岛素敏感性来实现改善糖代谢的作用[33]。研究证明隔日断食法可增加肥胖小鼠神经元素3(neurogenin 3, Ngn3)的表达，恢复胰岛的自噬流，减少胰岛细胞凋亡，而在继发性溶酶体缺陷的小鼠中，则无此效应，因此，断食改善糖代谢的作用可能与自噬-溶酶体通路相关[34]。另外，断食疗法还具有促进胰岛细胞再生的作用，Cheng等[4]对2型糖尿病小鼠进行4 d断食模拟饮食的周期性断食喂养，可促进胰岛β细胞增殖，恢复胰岛功能。研究者发现经历断食-再进食的周期性过程，可使胰岛细胞经历体积和数量的减小再恢复，同时伴有未分化细胞数量增加，并再分化为具备功能的胰岛β细胞。其机制主要为断食模拟饮食可抑制胰岛细胞的蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)或mTOR通路，增加Ngn3的表达，从而有效促进胰岛β细胞的再生，逆转胰岛功能的衰竭。
多项研究证明，断食具有降低总胆固醇、三酰甘油、LDL-C，增加高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)水平的作用[14,15,16,17,35]。应用不同方式的断食疗法可使得胆固醇降低5～88 mg/dl，三酰甘油降低3～64 mg/dl，LDL-C降低1～47 mg/dl不等[36]。如在1项为期6个月的隔日断食法的随机对照研究中，可观察到受试者总胆固醇水平平均下降4.3 mg/dl，三酰甘油降低19.1 mg/dl，而HDL-C则增加了8.4 mg/dl[37]。此外，断食疗法对血脂谱组成也具有优化作用，可使得LDL-C颗粒直径增大，HDL-C水平升高[18,38,39]；在摄入热量不变的情况下，这一效应也同样存在[40]。断食状态下，肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1 α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α)水平升高，从而导致脂肪酸氧化增加[41]。研究观察到断食18～24 h可使脂肪酸氧化增加50%以上，而糖类的氧化则减少达50%[7]。从而促进肝细胞中三酰甘油的消耗。而HDL-C的增加可能由于脂肪组织减少使得胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)表达下降相关[42]。另外断食可降低胆固醇调节元件结合蛋白2 (sterol regulatory element-binding protein 2, SREPB-2)的表达，减弱胆固醇合成相关酶的作用，产生改善脂代谢的作用[43]。断食产生的除热量限制及体重减轻以外的改善脂代谢的机制还有待进一步证实。
断食疗法除减轻体重、改善糖脂代谢外，还具有降低静息心率、血压及高同型半胱氨酸血症的作用，减少了心脑血管疾病发生的危险因素[20]。系统综述研究也证明，断食疗法可降低心血管疾病发生率，比值比为0.37[10]。其作用机制可能与活化NF-E2相关因子2(NF-E2-related factor 2, Nrf2)，减少氧化应激，降低瘦素水平，升高脂联素水平，活化单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)，抑制糖基化终末产物(advanced glycation end products, AGE)及其受体(receptor of AGE, RAGE)信号通路，抑制炎症因子如白细胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-17A、肿瘤坏死因子(TNF)-α等的表达有关[44,45]。另外，热量限制可增加内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)水平，降低上皮细胞氧化应激[46]。eNOS催化产生的一氧化氮一方面通过扩血管作用减低血压，另一方面具有抗血管平滑肌增殖、抑制血小板聚集和炎症细胞附着的作用，在预防动脉粥样硬化方面有重要意义[47,48]。此外，有研究证明，断食疗法可减少心肌梗死所致的心肌损伤[49]。其机制主要和调节自噬，升高缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1, HIF-1)水平，促进脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在心肌组织中的表达有关[50]。
断食产生的获益源于2个方面[13]：(1)短期效应，即限食所导致的代谢改变、适应性效应与再进食后各器官组织的再生作用。(2)长期效应，即体重下降所带来的代谢改善。而降低肿瘤发生率和延缓衰老是目前断食疗法的另外2个研究热点。
多项研究显示，间歇性断食可使小鼠乳腺癌发生率降低40%～80%[51]。1周仅断食1 d也能有效延缓P53缺陷小鼠的肿瘤发生时间[52]。在有关小鼠转移性肿瘤的研究中，联合断食与化疗的无瘤生存率可达到20%～60%[53,54]。断食疗法延缓肿瘤发生的作用可能由于正常细胞与肿瘤细胞对应激的抗逆性和敏感性不同。断食作为一种低强度的应激源，可刺激正常细胞增强抗逆性，而肿瘤细胞则无法适应相对严苛的生存条件[55]。此外，IGF-1水平升高和肿瘤发生风险增加相关，短期断食可导致IGF-1水平下降，可能对氧化应激造成的DNA损伤具有保护作用[2]。然而断食导致的游离脂肪酸及酮体升高同时也是某些肿瘤发生的危险因素[56]。各种不同种类的断食疗法对延缓肿瘤发生、改善肿瘤预后的机制仍需进一步的研究探讨及证实。
人们对断食的研究与探索由来已久，早在20世纪40年代，就已有关于限制饮食可使正常体重人群代谢获益的报道[13]。随着研究的深入，近年来人们发现通过断食可使机体长期处在能量供应不足的适应性状态，并因此获益。尽管目前该获益的作用机制尚不明确，但多篇报道提示断食所带来的机体获益并非单纯依赖于能量摄入不足所导致的体重下降，而是一系列独立于体重的适应性变化所致[5,29,30]，提示机体在断食情况下可发生多种复杂的分子变化，有待进一步研究。
在临床应用方面，目前隔日断食法、断食模拟饮食等方法已逐渐成为肥胖症有效治疗手段之一，但断食的最佳方式仍有待进一步探索。对于患病者与正常人群，断食疗法的效用及作用机制是否有量或质的差别，如何才能找到既发挥最大有效性又确保安全性的平衡点，中青年人与老年人对断食疗法的作用反馈是否一致，何时是开始断食疗法的适当阶段，这一系列问题的解答还需相关基础及临床试验的进一步开展。
尽管目前对于断食疗法的临床研究还存在种种困难，但是断食疗法所带来的多种生理性获益已获得较为一致的肯定，因此深入探讨断食疗法的作用机制意义重大。
