目前越来越多的研究提示，多囊卵巢综合征(PCOS)女性中雄激素对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的进展具有重要影响。PCOS女性中雄激素的代谢及作用、雄激素对PCOS女性NAFLD进展的作用及其机制也应当得到重视。本文针对这一问题进行简要的文献复习和评论。
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非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指影像学或组织学证实的肝脏脂肪变，并排除能够引起继发性肝脏脂肪积聚的因素，包括酒精摄入、服用产生脂质的药物及遗传疾病，是机体代谢异常在肝脏的重要表现，包含单纯性脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化的一系列疾病谱[1]。研究表明，饮食中脂肪酸入肝、脂质从头合成和游离脂肪酸从脂肪组织中释放均可影响NAFLD病理进程[1]。上述过程的影响因素包括年龄、性别、民族、胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢紊乱、胆汁酸信号异常、氧化应激、线粒体功能紊乱、表观遗传、内质网应激和雄激素等[1,2,3,4,5,6,7]。在这些NAFLD的危险因素中，雄激素处于一个重要但仍有争议的位置。已有研究表明，女性高雄激素水平与肝脂肪含量的增加密切相关，且独立于肥胖和胰岛素抵抗[8,9]。然而，雄激素与NAFLD的关系在男性中则恰恰相反：多项研究报道，低睾酮水平被认为与男性NAFLD独立相关[10,11,12]。由此可见，在不同性别的个体中雄激素对NAFLD的作用是截然不同的，值得进一步探究。现就雄激素在多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)女性NAFLD的进展过程中的作用及其机制作一概述。
生理状态下，女性每天合成雄激素约0.2～0.3 mg，25%来源于卵巢，25%来源于肾上腺，还有50%来源于外周组织的转化。胆固醇在类固醇激素合成急性调节蛋白(StAR)介导下进入线粒体内，通过一系列酶的催化生成皮质醇和性激素等。血液中的雄激素主要与血浆蛋白结合(性激素结合蛋白或白蛋白)或以游离形式存在，游离形式存在的和与白蛋白结合不紧密的雄激素具有生物活性。雄激素的代谢包括雄激素与雌激素之间的转化及分解代谢，如其中雄烯二酮和睾酮可以分别被芳香化酶(CYP19A1)转化为雌酮和雌二醇，而分解代谢主要在肝脏，之后从尿液和胆汁中排泄[13]。
女性体内的雄激素主要包括：双氢睾酮、睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮。在病理状态下，PCOS女性的外周血出现升高的雄激素主要包括以下几类：睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮、11β-羟雄甾烯二酮、11-酮雄甾烯二酮、11-羟睾酮、11-酮睾酮[14]。睾酮和双氢睾酮主要通过2种方式发挥作用：一方面，二者可进行直接作用，即直接与靶器官上的雄激素受体(androgen receptor)结合，调控下游靶基因的表达；双氢睾酮的直接作用比睾酮作用更强，且双氢睾酮不经过芳香化酶作用，不通过间接方式发挥作用；另一方面，睾酮可发挥间接作用，经芳香化作用形成雌二醇，由雌二醇结合雌激素受体发挥作用。而雄烯二酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮不能直接发挥作用，必须在靶器官中转化为睾酮及双氢睾酮后，与雄激素受体结合后才能发挥其雄激素的作用，因此又称为"前雄激素"。女性雄激素的作用不仅涉及生殖系统，还参与了体内其他系统如血液、皮肤、神经、肌肉等系统的作用，也参与了代谢系统的功能。例如，女性雄激素不足综合征可引起性欲减退、机体健康状况下降和情绪低落[15]。此外，中年女性中，游离睾酮的增加也与NAFLD患病率增加有关，而内脏脂肪在女性体内睾酮和NAFLD的关系中起着重要的作用[16]。
PCOS是一种育龄期女性常见的生殖及内分泌紊乱疾病，可在育龄女性中引起以排卵功能异常、卵巢多囊及高雄激素血症为特征的代谢生殖异常综合征，高雄激素血症和胰岛素抵抗是其主要病理特征[17,18]。PCOS的诊断标准主要有3种：1990年美国国立卫生研究院(NIH)标准、2003年鹿特丹标准、2006年美国内分泌学会(AES)标准。目前，多使用鹿特丹标准：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素临床表现或高雄激素血症；(3)卵巢多囊样变。符合以上3条标准中的2条即可诊断；同时排除相关疾病，如甲状腺疾病、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、促性腺激素低下、卵巢早衰和非典型肾上腺皮质增生(21-羟化酶缺乏)等[19]。PCOS患者可发生多种代谢异常：50%～80%的PCOS患者合并肥胖、35%～70%合并NAFLD、30%～35%合并糖调节受损、8%～10%合并2型糖尿病，且PCOS患者心血管疾病风险和代谢综合征患病率增加[20,21,22]。目前，PCOS患者合并NAFLD的情况越来越受到重视[22]。NAFLD的诊断需要满足以下几个条件：(1)影像学或组织学证实肝脏脂肪变；(2)缺乏可导致肝脏脂质沉积的继发性原因，包括大量酒精摄入、长期使用促进脂质沉积的药物、丙型肝炎、Wilson病、脂肪代谢障碍、饥饿、肠外营养、无β脂蛋白血症、Reye综合征、妊娠期急性脂肪肝、HELLP综合征、先天性代谢缺陷等[6]。
研究表明，PCOS患者与年龄、体重指数(body mass index)和腰围匹配的非PCOS健康对照相比，PCOS患者NAFLD的患病率显著高于对照组，可达到70%，且病理评分更严重[22,23]。高雄激素的PCOS患者肝脂肪含量增加，且独立于肥胖和胰岛素抵抗；而单用胰岛素增敏剂二甲双胍并不能改善NAFLD的病理状态[1,8]。近期一项大样本回顾性队列研究发现，在63 120例PCOS患者和121 064名年龄、体重指数、地理位置匹配的对照组中，血清睾酮>3.0 nmol/L与NAFLD风险增加有关，性激素结合球蛋白(SHBG)<30 nmol/L与NAFLD风险增加有关[24]。另一项前瞻性病例对照研究则发现，在275例非肥胖PCOS患者和892名非肥胖对照组中，非肥胖PCOS患者的NAFLD患病率显著高于非肥胖对照组；校正年龄和体重指数后发现，PCOS与非肥胖NAFLD有关；而校正年龄、体重指数、脂质谱、胰岛素抵抗和糖代谢状态后发现，游离雄激素(游离睾酮和游离雄激素指数)与NAFLD相关[25]。
多项研究提示，无论是否肥胖，PCOS患者都可具有胰岛素抵抗的特征，胰岛素受体缺乏和胰岛素信号缺乏可导致胰岛素敏感性降低，引起转运入骨骼肌的葡萄糖水平降低[26]。目前认为，PCOS患者中肝脏脂肪变的患者，其胰岛素抵抗程度较未发生肝脏脂肪变的患者高[27]。胰岛素抵抗是PCOS的重要病理特征，在NAFLD中的作用也不容忽视。NAFLD患者的胰岛素抵抗包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织胰岛素抵抗，代偿性高胰岛素血症与肝脏游离脂肪酸合成相关，与"第一次打击"中脂肪组织胰岛素抵抗共同引起肝脏脂肪积聚[28]。
胰岛素抵抗可由高雄激素血症引起。在胰岛素作用于胰岛素受体之前，过量睾酮可通过雄激素受体依赖的机制介导氧化应激引起胰腺β细胞衰竭，导致胰腺β细胞功能障碍[29]。在胰岛素受体与配体结合后，睾酮或其代谢产物可通过雄激素受体在女性脂肪细胞中引起胰岛素抵抗，其主要机制为胰岛素受体底物1(IRS-1)下游的蛋白激酶Cζ(protein kinase Cζ)磷酸化受损[30]。此外，研究表明，雄激素可通过降低胰岛素敏感性脂肪因子——脂联素的分泌，增加内脏型肥胖。而降低PCOS患者的雄激素水平或阻断雄激素的作用，可以提高胰岛素敏感性[31]。最近的一项研究中发现，低剂量双氢睾酮处理的雌性小鼠可能通过在雄激素/雄激素受体信号从而损伤肝细胞的胰岛素信号通路，这表明雄激素在雌性小鼠中可能会导致肝脏的葡萄糖代谢功能障碍[7]。
PCOS特异性的高雄激素血症可对NAFLD的发生发展产生影响，同时，代谢异常作为PCOS患者的非特异性特征，同样是NAFLD的危险因素[32]。目前认为，PCOS患者常具有胰岛素抵抗的特征，而胰岛素抵抗在NAFLD的致病机制中具有重要作用，因此，胰岛素抵抗常被认为是PCOS患者NAFLD的主要影响因素[28,33]。近期，一项纳入188例PCOS患者和65名对照组的回顾性研究发现，稳态模型评估的胰岛素抵抗指数是PCOS患者NAFLD的独立危险因素[34]。一项针对600例PCOS患者的横断面研究发现，胰岛素抵抗是PCOS患者NAFLD的独立危险因素[35]。另一项研究纳入了202例非糖尿病PCOS患者和101名年龄匹配的对照组，发现在肥胖PCOS患者和非肥胖PCOS患者中，胰岛素敏感性均与肝脂肪变独立相关，且在肥胖PCOS患者中与肝纤维化独立相关[36]。
在人体研究中，雄激素对于NAFLD的进展，尤其在女性中，其具体的作用机制尚不明确。目前认为，PCOS患者代谢损伤并不仅仅依赖于总体脂含量、体重和胰岛素抵抗，还可能由雄激素过多所引起[32,37]。研究表明，生物活性雄激素水平与女性肝脂肪变性呈显著正相关[38]；这提示女性机体高雄激素水平可能会促进肝脂质沉积。Corbould等[39]对高雄激素导致肝脏脂质沉积的机制研究认为，雄激素影响女性NAFLD的进展与大网膜脂肪组织脂质代谢和炎症无关。有趣的是，近期研究发现雄激素在人类代谢疾病中可能存在一个双向的作用：女性雄激素过多以及男性雄激素不足被认为是不利于机体代谢稳态平衡维持的因素[13]。另一项研究表明，校正年龄和体重指数后，葡萄糖耐量异常、2型糖尿病和空腹血糖均与男性雄激素水平负相关，但与女性雄激素水平呈正相关[40]。因此推测，随着女性体内雄激素水平的增加，肝脂肪含量可能会先出现升高，当雄激素水平增加接近男性体内的水平后，肝脂肪含量反而会减少。由于NAFLD进展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)阶段后，肝脏的组织学变化主要是炎症、细胞死亡和纤维化，但不是脂肪变性[41]。因此这种雄激素的双向作用可能与高雄激素的促炎效应有关，由此加剧了NAFLD进程中炎症反应所导致的[42,43]。
动物研究中同样发现，性激素在女性肝脏脂肪沉积过程中的作用极为复杂。研究发现，低剂量双氢睾酮通过干扰肝细胞胰岛素信号通路，降低肝脏对胰岛素的反应，使非肥胖的雌性小鼠糖代谢受损[7]。Kanaya等[44]的研究提示，卵巢去势的雌性小鼠补充超过生理水平的双氢睾酮后进食量和体重显著增加，血糖明显升高和瘦素敏感性降低，促进肝脏脂质沉积和肝损伤，提示排除雌激素的影响后，雌性小鼠体内睾酮水平的升高可促进肝脏脂质沉积。此外，Amano等[45]发现，雄性芳香化酶KO/CYP19突变小鼠雄激素水平升高，其肝脏脂肪沉积增加，而在雌性芳香化酶KO/CYP19突变小鼠中，由于睾酮水平不变，肝脏脂肪变性没有发生改变。可见，由于雌激素是代谢紊乱的保护性因素，但芳香化酶的缺乏使雄激素无法转化为具有保护性作用的雌激素，导致外周循环中雄激素水平偏高和肝脏脂质沉积，因此高雄激素血症是肝脏脂肪变的危险因素。
雄激素对肝脏代谢异常的作用可能与肝细胞雄激素受体有关。雄激素受体功能缺乏的情况下，肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)γ表达水平上调，提示激活雄激素受体可抑制PPARγ从而抑制脂肪氧化代谢的功能[46]。双氢睾酮处理后，肝脏单不饱和脂肪酸生物合成的关键酶——肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase-1, SCD1)mRNA表达水平上调[46]。此外，低剂量双氢睾酮通过调节雌性小鼠肝脏雄激素受体，影响细胞内信号从而抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-p85，使p85和p110解离，从而减低PI3K活性并降低蛋白激酶B(Akt)磷酸化水平，进而增加糖异生作用，从而导致肝脏代谢紊乱[7]。但也有研究认为，雄激素与雄激素受体在肝脏中起着保护作用。雄激素受体功能缺乏的情况下，类固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding proteins 1c)、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl coA carboxylase)及SCD1等调节脂肪酸合成的关键酶表达水平上调，提示雄激素受体可能具有抑制脂肪酸合成的作用[46]。载脂蛋白M(apolipoprotein M)的分泌可被双氢睾酮抑制，继而引起肝脏脂代谢紊乱，然而雄激素受体拮抗剂氟他胺处理后并不影响这种作用，这提示除雄激素受体外，双氢睾酮还可通过其他途径影响肝细胞的脂代谢功能[47]。
炎症损伤同样是NAFLD中至关重要的病理改变，其中枯否细胞(Kupffer cell)发挥最关键的作用[48]。研究表明，利用氯磷酸盐去除巨噬细胞可缓解NAFLD炎症[1]。巨噬细胞在应对多种刺激后呈现出差异性激活状态，极化为终末期分化状态，主要包括M1型(经典激活型)和M2型(替代激活型)等。M1型细胞可释放大量促炎因子及趋化因子[如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、趋化因子配体2(CCL2)等]；M2型细胞则主要执行免疫调节和抑制免疫反应的功能，在组织修复中起到重要作用。M1型增加或M2型减少导致的M1/M2比值的增加，可导致促炎信号的激活，启动组织损伤的发生，这在NAFLD炎症损伤中作用非常关键[49]。给予体重指数和月经周期正常女性口服脱氢表雄酮，发现外周血单核细胞NF-κB、TNF-α和白细胞介素(IL)-1β的mRNA表达水平升高[42]。此外，雄激素可促进缺血小鼠模型中枯否细胞释放TNF-α和IL-6[50]。
目前，雄激素对女性NAFLD进展的促进作用已得到一定的重视，越来越多的研究者将关注点聚焦于高雄激素女性高发NAFLD这一临床现象。然而，这一临床现象仍有诸多方面有待研究者进一步探究。未来尚需开展临床研究明确改善女性高雄激素能否能够改善NAFLD病理变化；同时分析何种雄激素在女性NAFLD的进展中最为关键，以及不同雄激素对NAFLD中肝脏不同细胞的影响；并研究睾酮和双氢睾酮通过雄激素受体之外的途径如何影响女性NAFLD进展；解析男性肝脏与女性肝脏在雄激素下产生效应差异的原因；以此为切入点，完善高雄激素女性特异性NAFLD进展机制理论中的问题，具有重要临床意义。
所有作者均声明不存在利益冲突
