论著/Original Article

基线体重指数对既往未用药治疗的中国2型糖尿病患者接受艾塞那肽单药治疗后血糖控制和体重的影响

Effect of baseline body mass index on glycemic control and weight change with exenatide monotherapy in Chinese drug-naïve type 2 diabetic patients

Hongrong Deng, Shuo Lin, Xubin Yang, Jing Lv, Sihui Luo, Longyi Zeng, Jianping Weng, Wen Xu, On Behalf of the CONFIDENCE Group

Key Laboratory of Diabetology of Guangdong Province, Department of Endocrinology and Metabolism, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China

【摘要】　背景　艾塞那肽减重的作用已被研究证实，但医生可能会担心正常体重的患者接受艾塞那肽治疗后体重过度下降。本研究将评估艾塞那肽对正常体重、超重和肥胖的初诊2型糖尿病患者血糖控制和体重改变的影响。方法　在这项多中心、前瞻性临床研究中纳入了初诊且未接受过药物治疗的2型糖尿病患者，他们接受了艾塞那肽治疗48周，其中正常体重组29人，超重组54人，肥胖组27人。主要终点为基线体重指数(BMI)对于不同BMI组患者血糖控制的影响。采用各组48周治疗后HbA_1C与基线HbA_1C的变化值作为评估指标。其他终点包括艾塞那肽对于各组患者空腹血糖、餐后血糖、体重和其他代谢指标的影响。结果　经过48周的治疗，正常体重、超重和肥胖组患者的HbA_1C平均下降了1.9%、1.8%和1.5%(校正基线HbA_1C水平后，组间比较P值为0.290)。各组间空腹血糖、餐后半小时血糖和餐后2h血糖的下降水平相近。体重下降幅度和腰围下降幅度从正常体重、超重到肥胖组呈现逐渐增加的趋势，但没有达到统计学差异(体重下降分别为2.2、3.9和4.0 kg，P＝0.104；腰围下降分别为2.2、3.2和5.6 cm，P＝0.078)。结论　基线BMI对接受艾塞那肽单药治疗的初诊2型糖尿病患者的血糖控制、体重变化和其他代谢指标没有明显影响。正常体重的2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗可获得与超重、肥胖患者一样的血糖控制疗效，并且没有体重过度降低的风险。

【关键词】　体重；艾塞那肽；2型糖尿病

(J Diabetes, 2019，11：509-518)

论著/Original Article

代谢综合征及其组分在2型糖尿病遗传效应中的介导作用：基于中国人群的家系队列研究

Role of metabolic syndrome and its components as mediators of the genetic effect on type 2 diabetes: A family-based study in China

Jing Song¹, Xia Jiang², Juan Juan¹, Yaying Cao¹, Lori B. Chibnik^3，4, Albert Hofman³, Tao Wu¹, Yonghua Hu¹

¹Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Peking University, Beijing, China,²Program in Genetic Epidemiology and Statistical Genetics, Harvard T．H. Chan School of Public Health, Harvard University, Boston, Massachusetts,³Department of Epidemiology, Harvard T．H. Chan School of Public Health, Harvard University, Boston, Massachusetts,⁴Channing Division of Network Medicine, Brigham and Women′s Hospital, Boston, Massachusetts

【摘要】　背景　代谢综合征与2型糖尿病在某些遗传背景方面具有相似性，但代谢综合征及其组分是否参与调节2型糖尿病的遗传易感性目前尚不完全清楚。方法　本研究对代谢综合征及其组分在18个全基因组关联研究提示阳性基因位点与2型糖尿病的关联中所起的作用进行了两阶段基于参数模型的分析。研究共纳入7 110名中国人群研究对象(其中2 436例为2型糖尿病患者)，分布在2 885个家系中。研究采用多水平logistic回归模型对家系成员间的相关性进行调整。结果　本研究发现代谢综合征在MTNR1B基因位点与2型糖尿病风险的关联中具有显著的调节作用(平均因果介导效应ORACME 1.004，95%CI 1.001～1.008，P＝0.018)。另外，低水平的高密度脂蛋白胆固醇在MTNR1B基因位点(ORACME 1.012，95%CI 1.007～1.015，P<0.001)、SLC30A8基因位点(ORACME 1.001，95%CI 1.000～1.007，P<0.040)、BCL11A基因位点(ORACME 1.009，95%CI 1.007～1.016，P<0.001)、PROX1基因位点(ORACME 1.005，95%CI 1.003～1.011，P<0.001)以及ADAMTS9基因位点(ORACME 1.006，95%CI 1.001～1.009，P＝0.022)与2型糖尿病风险关联中具有统计学介导效应。而空腹血糖升高可能参与调节BCL11A基因位点对2型糖尿病风险的遗传效应(ORACME 1.017，95%CI 1.003～1.021，P＝0.012)。结论　本研究为代谢综合征及其两个组分(高密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖水平)可能参与介导2型糖尿病的遗传易感性提供了证据，提示高密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖水平的控制对于2型糖尿病遗传易感人群的疾病预防具有重要意义。

【关键词】　血糖；高密度脂蛋白胆固醇；调节；代谢综合征；2型糖尿病

(J Diabetes, 2019，11：552-562)

论著/Original Article

在胰腺β细胞系与离体人类胰岛中联合使用GABA与胰升糖素样肽1受体激动剂对细胞因子诱导凋亡的影响

Combined effect of GABA and glucagon-like peptide-1 receptor agonist on cytokine-induced apoptosis in pancreatic β-cell line and isolated human islets

Dong Ok Son^1，2, Wenjuan Liu^1，3, Xiaoming Li¹, Gerald J. Prud′homme^4，5, Qinghua Wang^{1，3，6，7}

¹Division of Endocrinology and Metabolism, Keenan Research Centre for Biomedical Science, St. Michael′s Hospital, Toronto, Canada,²Laboratory of Tissue Repair and Regeneration, Matrix Dynamics Group, Faculty of Dentistry, University of Toronto, Toronto, Canada,³Department of Endocrinology, Huashan Hospital, Medical School, Fudan University, Shanghai, China,⁴Department of Laboratory Medicine, St. Michael′s Hospital, Toronto,⁵Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Toronto, Canada,⁶Department of Physiology, University of Toronto, Toronto, Canada;⁷Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Canada

【摘要】　背景　使用γ-氨基丁酸(GABA)或者胰升糖素样肽1(GLP-1)治疗可以维持胰腺β细胞的数量并且预防糖尿病。最近，我们报道了小鼠联合使用GABA与西格列汀(一种可以增加内源性GLP-1的二肽基肽酶-4抑制剂)治疗后，在减少药物诱导的β细胞损伤以及促进β细胞再生方面比单独使用这两种药物治疗更加有效。然而，在人类胰岛中目前尚未明确GABA与GLP-1是否能够发挥类似的作用。方法　为了研究GABA与GLP-1之间的相互作用，对人类胰岛或者INS-1细胞进行GABA和(或)艾塞那肽(一种临床上正在使用的GLP-1受体激动剂，GLP-1RA)处理，并且用细胞因子混合物培养了24 h。分别使用蛋白印迹法与流式细胞分析法，检测分离的细胞凋亡蛋白酶-3与膜联蛋白V结合力对细胞因子诱导凋亡的影响。结果　单独使用GABA或者艾塞那肽治疗均可减少细胞因子诱导的凋亡，联合使用GABA与艾塞那肽治疗后作用更加显著，从而逆转了细胞凋亡。联合治疗可以显著加强Akt通路的信号转导。此外，有研究报道，sirtuin-1(sirt1)与α-klotho对β细胞都具有保护作用，联合治疗后两者的表达均增加。重要的是，联合使用这两种药物治疗后人类β细胞的胰岛素分泌功能得到了改善。结论　联合使用GABA与GLP-1RA治疗对β细胞的存活以及功能具有叠加效应，提示在治疗糖尿病患者时这种联合治疗方案可能要优于单用这两种药物。

【关键词】　凋亡；GABA; GLP-1;人类胰岛；β-细胞

(J Diabetes, 2019，11：563-572)

论著/Original Article

高血压可预测糖耐量受损人群的糖尿病和增加长期心血管事件的发生：大庆糖尿病预防研究23年随访结果

Higher blood pressure predicts diabetes and enhances long-term risk of cardiovascular disease events in individuals with impaired glucose tolerance: Twenty-three-year follow-up of the Daqing diabetes prevention study

Xiaojue Li¹, Jinping Wang², Xiaoxia Shen¹, Yali An¹, Qiuhong Gong¹, Hui Li², Bo Zhang³, Ying Shuai³, Yanyan Chen¹, Yinghua Hu², Guangwei Li^1，3

¹Center of Endocrinology and Cardiology, Fuwai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China,²Department of Cardiology, DaQing First Hospital, Da Qing, China,³Department of Endocrinology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing, China

【摘要】　背景　高血压在糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)人群中更为普遍。而它对心血管疾病(CVD)的影响是来自高血压本身还是轻度高血糖与血压的共同作用尚不清楚。方法　1986年大庆糖尿病预防研究初始纳入IGT患者568例，分为IGT伴高血压组297例，IGT不伴高血压组271例。对IGT患者进行6年生活方式干预。随访至2009年评估两组的新发糖尿病和心血管事件(包括脑卒中和急性心肌梗死)发生率。结果　随访23年中，IGT伴高血压组和不伴高血压组的2型糖尿病发生率分别为93.9/千人·年和72.2/千人·年。校正年龄和性别影响后，IGT伴高血压组的糖尿病发病风险为非高血压组的1.26倍(95%CI 1.04～1.54，P＝0.02)。心血管事件的发生率在IGT伴高血压组为27.7/千人·年，不伴高血压组为16.6/千人·年，与不伴高血压组相比，IGT伴高血压组的发病风险增加35%(95%CI 1.01～1.81，P＝0.04)。COX比例风险分析显示基线收缩压每升高10 mmHg，糖尿病的发生风险增加9.0%(P＝0.02)，同时心血管事件的发生风险增加7%(P＝0.02)。结论　在糖耐量受损人群中，高血压可预测2型糖尿病的发生，并提高长期心血管事件的发生风险。个体化治疗策略应是降糖的同时还兼顾降压，以预防糖尿病及心血管并发症的发生。

【关键词】　血压；心血管事件；糖尿病发病率；糖耐量受损

(J Diabetes, 2019，11：593-598)

综述/Commentary

钠-葡萄糖共转运体2抑制剂预防心力衰竭

Heart failure prevention with sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors

Muhammad Shahzeb Khan¹, Javed Butler²

¹Department of Internal Medicine, John H Stroger Jr Hospital of Cook County, Chicago, IL,²Department of Medicine, University of Mississippi Medical Center, Jackson, MS

在过去的30年中2型糖尿病的患病率已经增加了60%。目前预测，估计到2030年时2型糖尿病将成为全球第七大死因。尽管近年来在医疗保健方面取得了一些进展，但是在2型糖尿病人群中，心血管疾病仍然是发病率与死亡率最多的病因。多项研究结果表明，2型糖尿病不但可以导致中风与心肌梗死的风险增加，而且也增加了心力衰竭(HF)的风险。心力衰竭是一种常见的2型糖尿病并发症，预后特别差，5年生存率低于25%。即使是心血管危险因素最低的无症状糖尿病患者也可能在病程早期出现心脏舒张功能受损。中年糖尿病患者在没有血管事件的情况下也可能出现HF。目前大多数针对这个人群的预防性干预治疗主要是为了降低缺血性心血管事件的风险，并不是针对糖尿病性心肌病以及随后发生HF的病理生理机制，因此显示出新的治疗方法的必要性。

在2008年，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了一项行业指导声明(https：//www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm071627.pdf. Accessed February November 20, 2018)，要求所有的降糖药物试验都要报告2型糖尿病患者的主要不良心血管事件。有一些评估新类别药物[如胰升糖素肽1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂以及钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂]对心血管影响的试验已经完成并且发表。这些研究的目的是要证明各个药物的心血管安全性不亚于安慰剂。针对这些试验的meta分析结果表明，使用SGLT2抑制剂治疗是减少2型糖尿病患者HF住院风险的最佳治疗方法，治疗有效的可能性达到了99.6%，接着是GLP-1激动剂(0.27%)与DPP-4抑制剂(0.1%)。这些研究结果表明，在这些新型的降糖药物中SGLT2抑制剂是最有益于减少HF风险的药物。这些结果主要来自两项大规模试验，即评估2型糖尿病患者使用坎格列净治疗后心血管与肾脏事件(Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes，CANVAS)的试验以及评估2型糖尿病患者使用恩格列净治疗后心血管结果与死亡率(Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes，EMPA-REG)的试验。CANVAS与EMPA-REG试验结果都表明，2型糖尿病患者的HF住院减少了30%以上，风险比(HR)分别为0.67(95%CI 0.52～0.8)与0.65(95%CI 0.50～0.85)。

最近有研究列出了基线时合并或者不合并HF患者使用SGLT2抑制剂治疗后的对比结果，这加深了我们对SGLT2抑制剂一级预防与二级预防HF的理解。CANVAS与EMPA-REG试验的亚组分析结果表明，坎格列净与恩格列净都可以减少患者的HF住院，无论他们在基线时合并[HR分别为0.51(95%CI 0.33～0.79)与0.75(95%CI 0.48～1.17)]或不合并[HR分别为0.79(95%CI 0.57～1.09)与0.59(95%CI 0.43～0.81)]HF。与CANVAS以及EMPA-REG OUTCOME试验研究结果相一致的是，在真实世界研究中也观察到了SGLT2抑制剂具有预防HF住院的结果，例如在初次使用SGLT2抑制剂的患者中比较药物对心血管结果的疗效研究(Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2-Inhibitors，CVD-REAL)中，报告了患者使用几种SGLT2抑制剂治疗后的死亡率以及HF住院都有显著减少。在基线HF≤5%的队列中，单独分析达格列净与其他降糖治疗药物对心血管的影响，结果也显示了达格列净具有类似的获益。这些研究结果表明，SGLT2抑制剂有益于HF的一级预防治疗，这可能并不仅仅局限于某一种特定的药物，而是种类效应。

从保护心脏的角度来看，抑制SGLT2的生物学效应非常有趣，目前已经有人提出了许多潜在的SGLT2抑制后可以减少HF风险的相关作用机制。尿糖与尿钠同时增多会造成渗透性利尿，这可能会降低心脏前负荷。这种情况加上肾脏内的肾素-血管紧张素轴改变、动脉僵硬度的降低以及全身血压的降低，这些可能都有助于改善心肌的负荷程度。SGLT2抑制后对心脏的代谢也可能会有直接的有益影响；SGLT2抑制剂有一个明确作用是增加肝脏的酮体再生，而酮体对于肥大与衰竭的心脏来说是一种重要的替代能量来源。最近的研究也表明，SGLT2抑制剂可能会抑制心肌的钠-氢交换，从而影响细胞内钙与钠的处理，而这可以预防HF相关的心肌重塑。最后，维持肾功能与调节间质容量状态对于降低HF风险特别有益。

虽然目前的数据支持使用SGLT2抑制剂治疗来一级预防HF的发生，但是对于普通的HF患者来说，我们必须谨慎地解释与二级预防不良结果相关的数据，因为这些证据主要来源于规模较小并且累积事件较少的试验亚组分析。此外，在绝大多数研究中，患者都是根据研究者报告的标准来分类，而在这些研究中没有一项在基线时测量过心脏功能如左心室射血分数或生物标志物如N末端B型尿钠肽原。目前正在进行的使用这些药物治疗严重HF患者的试验将有助于进一步阐明这种关系。

(J Diabetes, 2019，11：601-604)

综述/Commentary

心脏病专家管理2型糖尿病患者心血管风险的方法

Cardiologists′ approach to managing cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes

Natalia Rocha, Sandeep R. Das

Department of Internal Medicine, Division of Cardiology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas

在2型糖尿病患者中，心血管疾病(CVD)一直都居于高发病率与高死亡率的并发症之首。在历史上，降低2型糖尿病患者心血管风险的主要手段是控制CVD危险因素(如高血压与高胆固醇血症)，在当前的美国2型糖尿病指南中仍然强调这一点。虽然使用二甲双胍降糖治疗非常安全并且有效，但是充其量它对大血管结果也只有适度的影响。事实上，严格控制血糖并沒有显示能够减少2型糖尿病患者的CVD事件，而A1C也并非是一个理想的CVD风险替代指标。其他降糖药物(AHAs)如磺脲类与噻唑烷二酮类，已经引起了对心血管安全的担忧，这导致美国食品药品监督管理局(FDA)在2008年要求所有新的2型糖尿病治疗药物都要证明心血管安全性才能上市。然而，直到最近，还没有一个明确的AHAs被证实可使得CVD获益的结局。目前这一时代已经结束，因为被选择的几种胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1RA)与钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂已经证明可减少CVD事件与死亡率。这些新的数据表明，要减少2型糖尿病患者CVD风险，特别是对已经有明显动脉粥样硬化性CVD的患者，现在除了要控制简单的危险因素，还必须扩大范围使用这些已经被证实能够改善CVD结果的新型药物，现在还要求心脏病学家要与内分泌学家以及初级保健医师一起合作，在2型糖尿病患者的治疗中发挥更大的作用。

综述/Commentary

心力衰竭：可预防与可治疗的2型糖尿病并发症

Heart failure: A preventable and treatable complication of type 2 diabetes

Sam Straw¹, Klaus K. Witte², Mark T. Kearney²

¹Department of Cardiology, Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, Leeds, UK,²Leeds Institute of Cardiovascular and Metabolic Medicine, University of Leeds, Leeds, UK

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是一种复杂的综合征，患者心脏排空或者充盈受损会导致临床上出现疲劳、呼吸困难与液体潴留。慢性心力衰竭是2型糖尿病患者常见的、可预防并且可治疗的并发症。在心力衰竭患者中糖尿病的患病率大约是普通人群的3到4倍。2型糖尿病不但是导致CHF的危险因素，而且糖耐量受损也可能是CHF综合征造成全身影响后的结果。2型糖尿病是进展性心力衰竭以及心血管死亡的独立危险因素，并且与射血分数相似的非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者心衰的纽约心脏病协会(NYHA)分级更高并且症状负担更重。

在2型糖尿病患者中最常见的可导致CHF的合并症是冠状动脉疾病(CAD)与高血压。尽管在糖尿病患者中CHF的一个主要原因是合并多支血管病变CAD，并且这也是一个强有力的不利于生存率的预测因素，2型糖尿病对CHF患者有不良影响，对于合并或者不合并CAD的患者来说影响程度都相似。这意味着糖尿病对心肌具有额外的直接影响，亦称为"糖尿病心肌病"。尽管目前已经提出了几种作用机制，但是受损心肌葡萄糖代谢紊乱是一个重要的影响因素。目前对其潜在的发病机制只了解了一部分，但是其临床意义还没有得到公认。总的来说，心力衰竭与糖尿病的病理生理学机制相互重叠；两者都与胰岛素抵抗、糖代谢受损以及代谢综合征有关。

根据左心室功能是否出现下降将心力衰竭分类为射血分数正常(heart failure with preserved ejection，HFpEF)或者降低(heart failure with reduced ejection，HFrEF)的心力衰竭。在这两种心力衰竭分类中，压力感受器与肾传入小动脉都能感受到心输出量减少与血压下降。这些因素将依次触发肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活、抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)的分泌、血管收缩、交感神经系统的激活以及肾上腺素与去甲肾上腺素的释放。正是这些生理适应作用导致了心力衰竭的临床综合征。RAAS激活后可导致醛固酮与ADH的分泌，促进水钠潴留。这会增加前负荷，导致肺充血与体液负荷超重。血管收缩后可以维持血压保证器官灌注，而代价是过度的后负荷，这会加剧泵衰竭。刺激交感神经后可增加心率与收缩力，最初可改善射血分数，但是最终可增加心脏的代谢需求，而且容易出现心律失常与心源性猝死。相反，尿钠肽的分泌可以促进有益的结构重塑、尿钠增多与利尿，并且降低交感神经张力。

现代疗法旨在限制这些生理适应性，减轻症状，提高生存率。利尿剂可以缓解液体潴留的症状。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂以及盐皮质激素受体拮抗剂可以抑制RAAS。脑啡肽酶抑制剂可以减少尿钠肽的降解，促进结构重塑、血管扩张与尿钠增多。β-受体阻滞剂可抑制交感神经激活，降低心率与收缩力，主要是通过影响交感神经激活与逆转重塑，减少心律失常与心源性猝死的风险。在存在持续性左心室功能障碍与传导延迟的患者中，心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)可以改善症状提高生存率，在一些选定的患者中，植入心脏除颤器可以减少心律失常所导致的死亡。

综述/Commentary

糖尿病结局：H2D调脂治疗后的心血管结局

Diabetic outcomes: Cardiovascular outcomes with lipid modification H2D

Norman E. Lepor

Cedars-Sinai Heart Institute, Clinical Professor of Medicine, Geffen School of Medicine-UCLA, Westside Medical Imaging/Westside Medical Associates of Los Angeles, Los Angeles, CA

许多人都认为糖尿病是冠状动脉疾病(CAD)的等危症。可以导致糖尿病的危险因素有很多，其中包括相关的脂质异常、血小板激活后导致血栓形成的易感性以及内皮功能障碍等。因而伴随着心血管疾病(CVD)风险的增加，糖尿病患者可以从降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的治疗中获益也就不足为奇了。

阿托伐他汀糖尿病协作研究(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study，CARDS)是评估他汀类药物对心血管疾病一级预防有效性的第一批研究之一。在该研究中，2 838例基线LDL-C水平为117 mg/dl的受试者被随机分配到阿托伐他汀10 mg治疗组以及安慰剂组。在治疗组中包括心肌梗死(MI)、不稳定型心绞痛、急性冠状动脉心脏病事件、冠状动脉血运重建以及中风在内的复合终点减少了37%。降低胆固醇治疗协作(Cholesterol Treatment Trialist Collaborators，CTTC)研究结果证实了他汀类药物在糖尿病患者中的益处，作者报告LDL-C每降低1 mmol/L，血管事件就会减少20%。

在非诺贝特干预减少糖尿病患者事件(Fenofibrate Intervention in Event Lowering in Diabetes，FIELD)研究以及控制糖尿病心血管风险行动(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD)的血脂亚组研究中，评估了非诺贝特治疗对糖尿病患者的益处。在FIELD随机对照研究中，9 795例正在使用他汀类药物治疗的2型糖尿病受试者加用非诺贝特或者安慰剂治疗，结果发现治疗组的主要终点冠状动脉事件减少了11%，非致命性MI减少了24%，但是都没有显著的统计学意义。在高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低并且三酰甘油水平升高的患者亚组中可以看到最大益处。ACCORD血脂亚组试验结果也证实了FIELD研究结果，发现只有HDL-C降低并且三酰甘油水平升高的糖尿病患者添加非诺贝特治疗才能够获益，但是对于剩下的82%受试者来说却没有益处。

在提高辛伐他汀疗效减少终点事件的国际试验(Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial，IMPROVEIT)中，评估了出现急性冠脉综合征的糖尿病患者在他汀类药物治疗的基础上添加依折麦布治疗后的效果。在27%受试者都是糖尿病的(ACCORD-LIPID)亚组研究中，经过平均7年的随访后发现，心血管(CV)事件减少了14%。

对合并低HDL/高三酰甘油的代谢综合征患者动脉粥样硬化血栓形成的干预：对总体健康结果影响(Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes，AIM-HIGH)研究，评估了在他汀类药物治疗的基础上添加烟酸治疗的效果，该研究纳入的CHD患者既往已经使用他汀类药物治疗但仍存在血脂紊乱(低HDL-C，但是已经达到了LDL-C治疗目标)，评估加用烟酸治疗与加用安慰剂治疗的效果。在该项研究中，34%的人患糖尿病，使用他汀类药物联合烟酸治疗后CV事件并没有进一步减少。

在高三酰甘油血症患者使用二十碳五烯酸乙酯降低心血管风险试验(The cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertrigly ceridemia，REDUCE-IT)中，在第二届糖尿病性心脏病会议的当时这项试验还在进行中，H2D评估使用二十碳五烯酸乙酯治疗后效果，这是一种高纯度的二十碳五烯酸乙酯，接受治疗的患者为既往明确诊断的CVD患者，或者是那些具有一种或多种CV危险因素并且使用他汀类药物治疗后LDL-C处于40～100 mg/dl的糖尿病患者(一级预防治疗)。糖尿病患者的主要终点总体上显著减少了23%，而在一级预防治疗的糖尿病组中CV事件有12%的下降趋势。

在两种前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-kexin 9型(proprotein convertase subtilsin-kexin type 9，PCSK9)抑制剂的试验中，即评估alirocumab的奥德赛结果试验以及评估evolocumab的FOURIER试验，都证实了糖尿病患者可以获益。使用evolocumab治疗后包括CV死亡、MI、中风、不稳定心绞痛以及血运重建术在内的主要复合终点事件显著减少了17%。在奥德赛结果试验中，糖尿病患者的绝对风险下降了2.3%，对照的非糖尿病患者下降了1.2%。

总之，在糖尿病患者中进行的大型心血管结果研究证实了使用他汀类药物、依折麦布、二十碳五烯酸乙酯以及PCSK9抑制剂进行调脂治疗的益处。

(J Diabetes, 2019，11：617-618)

综述/Commentary

预测、预防与管理2型糖尿病患者的心血管疾病以及慢性肾病的进展：如何改进传统治疗策略

Predicting, preventing, and managing cardiovascular and chronic kidney disease progression in people with type 2 diabetes: How to improve on traditional strategies

Matthew R. Weir

Division of Nephrology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland

合并高血压与空腹血糖受损或者糖耐量受损的患者发生微血管与大血管疾病的风险都很大，但这早在他们被临床上诊断为2型糖尿病之前已经发生。如果已经合并任何程度的肾损害或者蛋白尿，那么糖尿病患者的血管风险就会进一步增大。人们普遍担心，随着美国人口的老龄化以及肥胖患者的增加，合并空腹血糖受损或者糖耐量受损的患者人数很快将会导致心血管疾病与肾脏疾病的流行。流行病学与临床研究已经证实了多种模式的强化治疗校正传统的危险因素后，对微血管以及大血管事件都有益处。因此出现了一个重要的问题，那就是血压、HbA_1C以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的最佳目标是什么，因为这些指标的控制水平与心血管事件风险之间持续相关。然而，我们必须超越流行病学，评估校正危险因素后对心血管事件有何影响。此外，传统的治疗方法大部分都聚焦于要减少主要动脉粥样硬化性心血管事件[亦即主要不良心脏事件(MACE)]。目前尚未明确的是，强化治疗校正危险因素以及不同的药物对充血性心力衰竭的发生风险有何影响。目前正在临床试验中更仔细地评估这一点。

许多研究，包括控制糖尿病心血管风险行动(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD)、控制糖尿病与血管疾病行动：百普乐与达美康缓释片对照评估试验(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE)以及退伍军人管理局糖尿病试验(Veterans Administration Diabetes Trial，VADT)，都已经证实为了减少2型糖尿病患者的微血管与大血管并发症需要将HbA_1C降低到小于7%的重要性。许多专家建议，对于临床上没有明显心血管疾病的患者，或者是糖尿病病程较短或者预期寿命较长的患者，可以考虑将HbA_1C降低到更低的目标水平。然而，如果不进行10年以上的长期随访，很难证明进一步的强化血糖控制(HbA_1C低于7.0%)对大血管事件有益处。因此，为了平衡更低目标水平的益处与潜在不良反应(如低血糖)之间的关系，需要仔细地制定个性化的HbA_1C目标。

一、传统上将血压目标简单地设定为140/90 mmHg，因为目前还没有可用的数据来证明更低的治疗目标是合理的。然而，随着收缩压干预试验(systolic blood pressure intervention trial, SPRINT)研究的完成，它所提供的证据表明，血压目标低于130/80 mmHg明显有益于减少心血管事件。虽然SPRINT研究将糖尿病患者排除在外，但是糖尿病前期患者的亚组分析结果表明，与那些非糖尿病前期患者相比，血压目标低于130/80 mmHg对心血管结局的益处也相似。许多人在质疑SPRINT试验的观察结果，它与ACCORD研究相似，而后者没有证实更低的血压目标对心血管结局有益处，除了中风的风险有显著下降以外。然而，ACCORD研究中的强化降压治疗结果有可能在某种程度上受到了强化降糖治疗结果(这也是这项研究的一部分)的影响。最近对ACCORD研究数据进行二次分析后发现，在标准血糖控制组中，更低的血压控制目标确实对减少心血管事件的风险有积极的影响。

目前还没有随机对照试验证明更低的血压目标对肾脏疾病进展有影响。然而，目前已经有许多来自于2型糖尿病与慢性肾脏病(CKD)患者临床试验的二次分析，结果表明更低的血压目标对血清肌酐倍增、进展为终末期肾病或者死亡风险都有益。此外，大量文献表明蛋白尿患者可以从肾素-血管紧张素系统的阻断以及更低的血压目标中获益。就像制定HbA_1C目标一样，需要仔细地制定个体化的血压目标，推荐具有更高心血管风险的患者采用更低的血压控制目标。

二、血脂目标积极降低LDL-C水平的益处目前已经在2型糖尿病患者中得到了充分证实。最近的指南都建议所有的糖尿病患者都应该接受降脂治疗，目标是LDL-C水平从既往的基线水平降低40%。同样，随着在CKD患者中进行的SHARP试验的完成，有重要证据表明，特别是在不依赖透析的CKD患者中，降脂治疗可以减少心血管事件。因此，建议所有的CKD患者，就像糖尿病患者一样，都要接受降脂治疗。所以，降脂治疗的趋势已经从基于阈值的治疗转变为基于心血管危险因素的治疗。

三、新的治疗方法

众多减少心血管事件的文献都已经充分证实了抑制RAS以及同时达到更严格的血压、胆固醇以及血糖强化治疗目标的益处。然而，还有许多需要改进的地方。因此，目前正在制定针对动脉粥样硬化抗炎疗法的治疗策略。目前已经有一些新的抗炎方法，包括趋化因子受体2抑制剂、内皮素受体拮抗剂、Janus酪氨酸激酶(JAK)2抑制剂、己酮可可碱以及盐皮质激素受体拮抗剂。过去的几年里，在设计用于评估钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂与胰升糖素样肽1(GLP-1)激动剂安全性的心血管结果试验中，意外观察到的结果表明，接受这些药物治疗的患者心血管以及肾脏结果都有所改善。这些药物的潜在益处看起来似乎与降糖无关，但是可能与许多不同的可能存在的因素有关，包括血压降低、体重减轻、能量代谢中的底物使用变化，甚至包括在组织水平上抑制钠-氢交换。一些理论认为，与SGLT2抑制剂相关的中度尿钠增多可能有利于改善肾小球的血流动力学并且减少蛋白尿。然而，后面这些结果是在相对健康的高滤过糖尿病患者中观察到的，并不是在更严重的CKD患者中看到的。

四、结论

在过去的几年中，我们在不断地努力以延缓血糖控制受损或者确诊糖尿病患者的心血管疾病以及肾脏疾病的进展，目前已经取得了很大进展。新近数据表明，将血压、LDL-C以及血糖都控制在更为严格的目标下，加上校正多种其他危险因素，这样做可能对减少心血管事件的风险有显著的益处。然而，一些较新的机遇相对于传统的治疗方法可能更有利于减少心血管与肾脏事件。偶然观察到的SGLT2抑制剂与GLP-1激动剂的相关结果可能有助于我们进一步了解糖尿病患者合并血管疾病的病理生理学，并有助于我们优化治疗方案。此外，在未来的临床试验中，特别针对血管炎症的治疗可能会带来明显的获益。

(J Diabetes, 2019，11：619-622)