Aarskog-Scott综合征是一种罕见病，典型表现为特殊面容、矮小、性腺发育不良及骨骼畸形等。本文报道1例男性患儿，初次就诊年龄为3岁6个月，主因"发现身高增长缓慢3年"就诊。围生期正常。智力运动发育大致正常。身长90 cm(<第3百分位，－3 SD)，特殊面容，关节过伸，双手短粗，脚趾球形。披肩样阴囊，左侧隐睾。FGD1基因第9～12外显子存在1.1 Mb缺失变异，来源于母亲，符合Aarskog-Scott综合征的诊断。患儿自5岁起开始重组人生长激素治疗，治疗18个月，身高增长17 cm，无明显不良反应。当矮小患者同时伴有特殊面容、骨骼畸型及性腺发育不良三联征时，应考虑Aarskog-Scott综合征的可能。
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Aarskog-Scott综合征(OMIM # 305400)，也称为Aarskog综合征、面容-生殖器发育不良综合征(faciogenital dysplasia)，是以特殊面容、手指及生殖器畸形为主要特征的一种临床综合征，于1970年被Aarskog[1]在挪威首次报道。目前为止，国内外基因确诊不足百例，每年新增基因确诊病例约为2～3例，无确切发病率统计，预估在1/25 000以下[2]。本研究分析1例本院诊断的Aarskog-Scott综合征诊疗经过，并进行文献复习。
患儿男性，年龄3岁6个月，第1胎第1产，足月顺产，出生体重2 600 g，出生身长49 cm。生后无窒息。主因"发现身高增长缓慢3年"入院。1岁时身高73 cm，2岁时身高80 cm，3岁身高87 cm。患儿3个月会抬头，6个月会坐，8个月会爬，1岁会走，会叫爸爸妈妈。2岁行倒睫手术。家族史：否认家族遗传病史。父母体健，无特殊面容。父亲身高182 cm，30岁，母亲身高164 cm，32岁，16岁月经初潮。
入院体格检查：体重13.5 kg(<第3百分位)，身长90 cm(<第3百分位，－3 SD)，体重指数16.6 kg/m2(第50～85百分位)。体型匀称，上部量50 cm，下部量40 cm，指尖距86 cm。特殊面容，圆脸，美人尖，眼距宽，上睑下垂，鼻翼宽扁，鼻孔前倾，长人中，下唇下端横向折痕，牙列间隙宽，高腭弓(图1A)。胸廓无畸形。双手短粗，指关节过伸；双脚扁宽，脚趾头呈球型(图1B、图1C)，小腿粗壮。男童外生殖器，阴茎2 cm，披肩样阴囊，阴囊皱襞紧，左侧睾丸未触及，右侧睾丸容积1 ml。
注：(A)面部特征，圆脸，眼距宽，上睑轻度下垂，鼻孔前倾，长人中，下唇下端横向折痕；(B)双手指短粗；(C)双脚趾呈球形
辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质均正常。促甲状腺素1.79 IU/L(参考范围0.8～5 IU/L，下同)、游离T4 15.5 pmol/L(10.8～20 pmol/L)。促肾上腺皮质激素13.1 pg/ml(7.2～63.3 pg/ml)、皮质醇节律为8∶00时11.88 μg/ml(6.2～19.4 μg/ml)、生长激素激发试验峰值8.25 ng/ml(正常>10 ng/ml)。类胰岛素样生长因子1为54.2 ng/ml(49～289 ng/ml)、胰岛素生长因子结合蛋白3为2.78 μg/ml(0.9～4.3 μg/ml)。黄体生成素0.44 IU/L(<1.4 IU/L)、卵泡刺激素1.27 IU/L(<3.1 IU/L)、睾酮<0.087 nmol/L(<1.12 mmol/L)。人绒毛膜促性腺激素刺激试验后睾酮为14.9 nmol/L。曲普瑞林激发试验黄体生成素峰值<5 IU/L(符合青春期前水平)。染色体：46，XY。脊柱正侧位：未见脊柱侧弯。骨龄：4岁。垂体增强磁共振成像(MRI)及头颅MRI未见异常。睾丸B超：左侧腹股沟处可见12.6 mm×5.9 mm的异常回声，形态呈椭圆形，境界清楚，边缘光滑。右侧睾丸为14.2 mm×7.4 mm，位于阴囊内。心脏超声：未见异常。0～6岁小儿神经心理检查：发育商为90。结合患儿有特殊面容、骨骼发育异常、性腺发育不良等特点，疑诊矮小相关的临床综合征。暂未给予治疗，门诊随诊生长发育情况。全外显子测序：患儿FGD1基因第9～12外显子存在1.1 Mb纯和缺失变异。患儿之父样本在FGD1基因第9～12号外显子区域未见明确缺失变异，患儿之母样本在FGD1基因第9～12号外显子区域存在杂合缺失变异(图2)。符合Aarskog-Scott综合征的诊断。
注：患儿FGD1基因9-12外显子脱氧核糖核酸(DNA)相对表达量低于其父及正常对照，其母表达量低于对照女性
4岁复诊时身高92 cm，4岁6个月复诊时身高95 cm，5岁复诊时身高99 cm，循既往生长曲线生长，显著低于遗传身高曲线。由于患儿上幼儿园有自卑心理，监测生长发育持续低于正常身高第3百分位以下，远低于遗传靶身高曲线，家属强烈要求应用生长激素，5岁起给予长效重组人生长激素治疗(起始剂量0.2 mg·kg－1·周－1)。应用生长激素治疗至今18个月，身高增长17 cm。目前6岁6个月，身高116 cm(图3)。应用生长激素期间无不良反应。上学后学习成绩中等。
注：红点提示未治疗前身高增长情况，绿点提示治疗后身高增长情况；黑色箭头为开始应用生长激素治疗点
Aarskog-Scott综合征的遗传方式多样，主要为X染色体隐性遗传方式，也可为常染色体显性遗传及常染色体隐性遗传方式[1,2]。Aarskog[1]在1970年首次报道一种新的临床综合征，涉及1个家系中7例男性患者，均具有特殊面容及生殖器发育不良，1971年Scott[3]将这一疾病进一步完善。目前全球基因明确诊断患儿不足百例。
Aarskog-Scott综合征患者主要为男性，典型临床表现为特殊面容、骨骼畸形以及外生殖器发育异常三联征。目前临床诊断标准沿用1993年Teebi等[4]提出的标准，包括主要诊断标准和次要诊断标准。主要诊断标准：眼距过宽，短鼻子/鼻孔，上颌骨发育不良，下唇折痕，双手短粗，轻度指蹼，身材矮小，披肩样阴囊，第五手指短、弯曲。次要诊断标准：额头美人尖，上睑下垂，睑裂向下倾斜，耳位后悬，关节过伸，宽脚、脚趾球形，腹股沟隐睾症，脐疝。除诊断标准所描述的临床表现，患儿还可有尿道下裂、严重脊柱侧弯、牙齿早脱落及牙齿发育不良、先天性关节挛缩、先天性心脏病如法洛四联症、小头畸形、社会适应能力及语言发育落后，有些表现为兴奋、多动、注意力缺陷障碍[5,6,7,8,9,10]。生长发育迟缓是本病常见的就诊原因，生长激素刺激试验在Aarskog-Scott综合征患儿中多反应正常，患者往往表现为青春期发育延迟，终身高通常在－2 SD～－3 SD，但生育能力正常[11]。本病需要和Noonan综合征、Robin综合征、Optiz综合征、假性甲状旁腺功能减退症等疾病相鉴别，因为这些疾病和Aarskog-Scott综合征有重叠表现，诸如矮小、性腺发育不良、骨骼畸形等。仅通过临床诊断Aarskog-Scott综合征可能和实际发病情况有一定偏差。以上综合征在治疗和预后方面也与Aarskog-Scott综合征有很大差异，如Noonan综合征，肿瘤发生率高于普通人群，应用生长激素需更加谨慎，心血管系统受累概率高，故完善基因检测有利于治疗的选择以及个体化随访。
迄今为止，FGD1突变是唯一被证实导致Aarskog-Scott综合征的基因。FGD1位于Xp11.21，含18个外显子，961个氨基酸，编码Rho细胞分裂控制蛋白42(Cdc42)的特定鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，与Rho的三磷酸鸟苷酶(gtp)及Cdc42特异性结合，刺激Cdc42异丙基化形式的gtp-gtp交换，对胚胎发生至关重要[12]。FGD1基因编码的蛋白质包含1个RhoGEF同源域、2个普列克底物蛋白同源域和1个FYVE锌指域[13]。Cdc42控制细胞骨架依赖的膜重排、转录激活、分泌膜转运、细胞周期中的G1转化和致肿瘤转化作用[14]。FGD1可以刺激有丝分裂原激活蛋白激酶级联反应，导致c-Jun末端激酶/应激活化蛋白激酶(JNK/SAPK)活化，主要在子宫内膜、脑组织、骨骼及其他25个组织表达[15]。FGD1蛋白在发育中的长骨的成骨活跃区域明显表达，基因表达缺失可能导致Aarskog-Scott综合征患者身材矮小[15]。而FGD1突变导致面部、生殖器发育不良以及骨骼畸形的细胞机制尚未完全清楚，但近期研究发现，FGD1/Cdc42信号通路参与细胞骨架和组织构成[15]。FGD1也是第一个被证实与注意力缺陷多动综合征相关的X连锁特异性分子缺陷[8]。FGD1突变类型包括错义突变、无义突变、小缺失插入、大片段缺失等。葛翼华等[16]报道首例中国基因确诊患儿，为年龄2岁2个月的男孩，因身材矮小伴特殊面容、单侧腹股沟疝气就诊，全外显子测序发现FGD1基因6号外显子c.1270 A>G错义突变，来源于母亲。本文患儿FGD1为涵盖9～12外显子1.1 Mb的缺失，为已经报道的致病性突变[13]。在首次分析数据时漏诊，提示对临床高度疑诊病例，当未发现点突变时，需考虑片段缺失的可能，进行线下分析数据，必要时采用多重连接探针扩增技术或实时荧光定量PCR以明确诊断。Orrico等[13]在涵盖110个疑诊本病的家系研究中，鉴定出24例发生致病突变，检出率为21.8%，其研究团队随后在46例临床诊断的患者中，检出9例患儿发生FGD1基因突变，检出率为19.56%[17]。以上2组涵盖病例最多的研究结果提示，该基因目前检出率在20%左右。由于本病和多种综合征有非常类似的临床表现，将其他综合征误诊为Aarskog-Scott综合征也是导致基因检出率低的一个原因[18,19]。此外，是否还有其他基因突变参与致病尚不明确。GEFs包含一系列调控蛋白家族，已在整个人类基因组中鉴定出21种，GEFs控制细胞内的各种过程，如基因表达、细胞骨架的重新排列、细胞内转运和代谢[20]；这就可以解释本病临床的复杂多样性。迄今为止，未发现基因型和表型的相关性。
随着产前技术的不断发展，很多预后不良的遗传性疾病有望通过产前检查得以适时干预。然而，Aarskog-Scott综合征不同于其他严重或致死性遗传性疾病，有些患者临床表现轻微，在一个家系内相同基因变异导致的临床症状异质性很强，故针对本病的产前遗传咨询需非常慎重。目前还没有针对Aarskog-Scott综合征的对因治疗。与大多数临床综合征类似，治疗采用多学科合作对症方案。尿道下裂、腹股沟疝或脐疝、隐睾和严重的颅面部畸型可通过手术解决。如有颈椎神经根受压、第一颈椎发育不全、后弓不全、滑膜狭窄、齿状突畸形等，需和骨科医生商定解决方案。生长激素的治疗效果仅在初步研究中有所报道，对于生长发育和最终身高似乎具有积极影响[21]。然而，由于病例数量极少且缺乏随机对照的研究结果，需要更多患儿治疗数据以得出可靠结论。在神经发育方面，有些患儿可伴有轻度智力障碍和(或)注意力缺陷多动障碍(ADHD)，需在神经科医生指导下给予干预。本病预后良好。其中，神经系统表现可能是需要长期随访关注的主要问题。
所有作者均声明不存在利益冲突
