在获得J Clin Endocrinol Metab的版权后，本文对该刊2020年4月发表的文章[Giuseppe R, et al. Adrenal incidentalomas are tied to increased risk of diabetes: findings from a prospective study. J Clin Endocrinol Metab, 2020，105(4)：dgz284]进行中文编译。这是一项前瞻性研究，其目的是探索肾上腺意外瘤的患病率及其伴发病情况。研究对象为在放射科进行腹部CT检查的患者，排除已知或疑为肾上腺疾病、恶性肿瘤。纳入601例受试者，发现7.3%存在肾上腺意外瘤。进一步分析发现伴肾上腺意外瘤的患者体重指数更高(P＝0.009)、腰围更大(P＝0.007)，糖尿病更多(31.8%对14.2%，P＝0.003 8)。多元回归分析显示，糖尿病与肾上腺意外瘤存在显著相关(P＝0.003)。50%肾上腺意外瘤患者存在自主皮质醇分泌(1 mg地塞米松过夜后血皮质醇≥50 nmol/L)。本研究采用前瞻性设计(避免了受试者纳入偏倚)，首次明确肾上腺意外瘤的检出率为7.3%，并发现肾上腺意外瘤与糖尿病风险增加有关。
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肾上腺肿瘤是人类最常见的肿瘤之一，但肾上腺肿瘤在很多时候是被偶然发现的，称之为肾上腺意外瘤。大多数患者常常是因为行CT检查其他疾病时意外发现了肾上腺结节。近年来，高分辨率CT技术在临床上的广泛应用提高了肾上腺肿瘤的检出率。
20世纪80至90年代CT研究队列中肾上腺意外瘤的检出率为0.35%～1.9%。2006年，在520名自愿接受CT筛查的肺癌高危患者中，肾上腺意外瘤的检出率为4.4%，而最近的一些研究提示这一比例大约为5%。这种更高的检出率很可能是由于CT成像分辨率提高所致。
大多数肾上腺意外瘤为良性，可能具有内分泌功能，但一般没有类固醇分泌过多的临床特点。有临床表现的自主分泌皮质醇的肿瘤约占肾上腺意外瘤的20%～30%。为了强调标准化和方便临床操作，欧洲内分泌学会和欧洲肾上腺肿瘤协作组(ESE/ENSAT)指南建议针对肾上腺意外瘤患者进行1 mg过夜地塞米松抑制试验(DST)，以鉴别皮质醇是否自主分泌。指南定义DST后血皮质醇水平<50 nmol/L(1.8 μg/dl)为无皮质醇自主分泌，若>138 nmol/L(5.0 μg/dl)则表明存在皮质醇自主分泌，介于两个临界点之间的水平则认为是可疑患者。
皮质醇自主分泌常被定义为亚临床库欣综合征或亚临床皮质醇增多症。越来越多的证据表明，皮质醇的自主分泌与新陈代谢及心血管疾病有关，而这些伴发疾病最终可能导致死亡率的增高。
理论上，长期暴露于过量的皮质醇会导致不良临床后果，但以前的研究大多是回顾性的，不能明确皮质醇过量和不良临床后果间的因果关系。这些研究存在明显的选择偏倚，即患病的人比健康的人更有可能接受影像学检查。因此，肾上腺意外瘤与糖尿病、高血压和代谢综合征等疾病之间的联系可能在一定程度上可以通过选择偏倚来解释。
本研究通过进行前瞻性研究设计，纳入在同一个放射科接受腹部CT检查的患者，目的如下。(1)评估在连续招募的随机人群中肾上腺意外瘤的患病率；(2)评估伴肾上腺意外瘤的患者是否比非肾上腺意外瘤患者表现出更多的伴发疾病和更高的心血管风险；(3)根据ESE/ENSAT指南的定义，评估是否存在皮质醇自主分泌及其与伴发疾病的关系。
2017年1月至2018年6月，在意大利库内奥的S.Crocee Carle医院放射科进行了一项前瞻性研究，研究对象为在门诊接受腹部CT检查的患者。每周会有1名内分泌专家去放射科招募可能符合条件的参与者，向其解释研究的目的并进行问诊。那些有肾上腺疾病、恶性肿瘤、严重精神障碍病史，以前或现在正在接受类固醇治疗的患者，或者在服用任何已知干扰类固醇激素分泌和新陈代谢的药物(包括雌激素)的患者，都被排除在研究之外。本研究也排除了因筛查肿瘤或疑似癌症而接受CT检查的患者。所有的研究程序都得到了相关研究机构和伦理审查委员会的批准，所有参与研究的患者都提供了书面知情同意书。
各项测量标准：患者的净身高(cm)和净体重(kg)均用同样的仪器测量；体重指数(BMI)>30 kg/m2定义为肥胖；男性腰围>102 cm，女性>85 cm，定义为腹型肥胖。测量血压(患者休息超过15 min，用汞血压计记录2次坐位血压，并计算平均值)，若>140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，或者已经在服用降压药，定义为高血压。空腹血糖≥7 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，HbA1C≥6.5%，既往诊断为糖尿病，或目前正在使用降血糖药物，定义为糖尿病。目前正在使用降胆固醇的药物定义为血脂异常；吸烟的定义是在过去12个月内每天至少抽1支烟；女性末次月经发生在12个月前，则将其归类为更年期。
本研究的CT扫描结果由经验丰富的放射科医生评估，检出的肾上腺肿瘤会报告数量及特征[大小、形态、质量和衰减指数-单位(Hu)]。定义肾上腺意外瘤的最小直径为10 mm。若存在多个病灶，则根据最大病灶的特征进行分析。根据临床对CT扫描的要求和患者的体型，调整CT采集的技术参数。断面厚度2.5 mm，螺旋扫描电压120 kV，电流300 mAs，旋转时间0.42 s，螺距1.375。若发现肾上腺肿瘤则在矢状面、冠状面和斜面进一步对整个肿瘤区进行多平面重建。厚度和重建的间隔从之前经常使用的2.5 mm改为1 mm。放射科医生还会报告在疑似区域观察到的最大密度。
完成CT筛查后的肾上腺意外瘤患者将进一步检查，包括常规的生化检查、血浆甲氧基肾上腺素、ACTH、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)和1 mg过夜地塞米松抑制试验(DST)等。对高血压患者额外测定血浆肾素活性和醛固酮水平。所有患者的血样在过夜禁食后的早晨采集。性激素在同一个实验室用常规试剂测量。采用化学发光免疫法测定血清皮质醇浓度。
使用Shapiro-Wilks W检验对变量进行正态分布性检验，若服从正态分布用Mean±SD表示，若非正态分布用四分位间距表示。连续变量比较采用t检验，分类变量比较采用卡方检验或Fisher精确检验。将肾上腺意外瘤设为因变量，进行单元及多元的线性回归，多元模型中包括单变量分析中β系数具有统计学意义的所有自变量。多元回归中的自变量均进行多重共线性检验，若方差膨胀系数大于2，则从回归模型中剔除该自变量。采用SPSS 21(IBM SPSS Statistics)进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入601例患者，其中男性331例，女性270例，年龄(63.5±14.4)岁。他们接受CT检查的原因：泌尿系疾病(25.4%)，腹部症状(25.1%)，结肠镜前准备(18%)，肝功能异常(4.3%)，胰酶异常(2.8%)，腹痛(18%)，血管造影前检查(16%)，便血(6.5%)，其他原因(9%)。
整个研究队列的人口学、临床和生化特征汇总在表1中。本研究队列的人口学特征与1年前在同一放射科接受CT检查的1 332名非肿瘤患者的人口学特征相似[男性62.2%，年龄(67.9±13.2)岁]。在临床特征方面，55.4%的患者有高血压，15.5%有糖尿病，17.3%有血脂异常，17%有心血管病史。研究队列中的糖尿病患病率与该地区普通人群的患病率一致。
患者的基线特征[Mean±SD, n(%), n＝601]
患者的基线特征[Mean±SD, n(%), n＝601]
| 指标 | 数值 |
|---|---|
| 男性 | 331(55.1) |
| 年龄(岁) | 63.5±14.4 |
| 体重指数(kg/m2) | 25.4±4.9 |
| 腰围(cm) | 93.1±13.9 |
| 更年期状况a | 208(77.0) |
| 吸烟 | 132(22.0) |
| 高血压 | 335(55.4) |
| 2型糖尿病 | 93(15.5) |
| HbA1Cb(%) | 7.5±1.93 |
| 血脂异常 | 104(17.3) |
| 心血管事件病史 | 102(17.0) |
注：a绝经状态仅指妇女；bHbA1C表示90例糖尿病患者的检测值
新发现肾上腺肿瘤44例(7.3%)。男性32例，女性12例，年龄(65.6±10.3)岁。肿块大小为10～50 mm(中位数21 mm)，29.5%的肿瘤患者为双侧病变。其中，有1例肿瘤大小为4 cm、密度为30 Hu的患者，血浆甲氧基肾上腺素水平超过正常上限的2倍，组织学检查证实为嗜铬细胞瘤。对余下43个肾上腺肿瘤患者进行放射学的重新评估，其中11个肿瘤(25.6%)密度介于11～24 Hu(图1)，而对他们中9例在3～12个月后进行第二次CT检查，肿瘤的影像学特征保持不变。另外32例患者的肾上腺肿瘤具有良性皮质腺瘤的影像学特征(密度≤10 Hu)。
伴或不伴肾上腺意外瘤的患者比较见表2。伴肾上腺意外瘤的患者BMI更高(P＝0.009)、腰围更大(P＝0.007)，糖尿病更多(31.8%对14.2%，P＝0.003 8)。2组间的年龄分布无显著差异[(69.9±7.10)对(63.6±11.0)岁，图2]。在多变量回归分析中，糖尿病与肾上腺意外瘤存在显著相关性(P＝0.003，表3)。40例患者接受1 mg过夜地塞米松抑制试验，其中20例(50%)的血皮质醇不能被抑制到<50 nmol/L, 4例DST后皮质醇>138 nmol/L。
肾上腺意外瘤患者与无肾上腺意外瘤患者临床特征间的比较[Mean±SD, n(%)]
肾上腺意外瘤患者与无肾上腺意外瘤患者临床特征间的比较[Mean±SD, n(%)]
| 组别 | 例数n | 男性 | 年龄(岁) | 体重指数(kg/m2) | 腰围(cm) | 高血压 | 2型糖尿病 | HbA1Ca(%) | 血脂异常 | 心血管事件病史 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 肾上腺意外瘤患者 | 44 | 32(72.7) | 65.6±10.3 | 27.6±6.2 | 101.2±13.9 | 28(63.6) | 14(31.8) | 7.8±2.9 | 11(25.0) | 7(16.3) |
| 未发现肾上腺肿瘤患者 | 557 | 299(53.7) | 63.3±14.7 | 25.6±4.8 | 92.7±13.9 | 307(55.1) | 79(14.2) | 7.2±2.6 | 93(16.7) | 95(17.1) |
| P值 | 0.022 1 | 0.400 7 | 0.009 0 | 0.007 0 | 0.290 0 | 0.003 8 | 0.144 6 | 0.232 2 | 0.989 2 |
注：aHbA1C表示14例有肾上腺意外瘤的糖尿病患者和76例没有肾上腺意外瘤的糖尿病患者的检测值
肾上腺意外瘤患者临床特征的多元回归分析(n＝44)
肾上腺意外瘤患者临床特征的多元回归分析(n＝44)
| 变量 | β值 | P值 |
|---|---|---|
| 性别 | 0.053 | 0.216 |
| 抽烟 | 0.082 | 0.057 |
| 体重指数 | 0.016 | 0.720 |
| 2型糖尿病 | 0.131 | 0.003 |
表4提供了DST后皮质醇<50 nmol/L和≥50 nmol/L的2组患者的比较结果。2组患者的人口学和临床特征无显著差异，但DST后皮质醇≥50 nmol/L的患者结节更大(P＝0.012)。针对有多个结节的患者，2组肿块大小的总和没有显著差异[(31.6±16.0)对(26.2±14.4)mm]。DST后血皮质醇≥50 nmol/L的患者DHEAS和ACTH浓度较低，但无统计学意义。
地塞米松抑制后皮质醇水平<50 nmol/L和≥50 nmol/L患者的比较[Mean±SD，n(%)]
地塞米松抑制后皮质醇水平<50 nmol/L和≥50 nmol/L患者的比较[Mean±SD，n(%)]
| 组别 | 例数n | 男性 | 年龄(岁) | 体重指数(kg/m2) | 高血压 | 2型糖尿病 | HbA1Ca(%) | 血脂异常 | 心血管病史 | 优势结节大小(mm) | ACTH(pmol/L) | DHEAS(μmol/L) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DST后皮质醇 | |||||||||||||
| <50 nmol/L | 20 | 16(80) | 62.6±8.2 | 26.9±5.6 | 9(45) | 6(30) | 7.1±1.8 | 3(15) | 2(10) | 19.8±7.6 | 3.5±1.5 | 1.9±1.1 | |
| ≥50 nmol/L | 20 | 14(70) | 67.5±9.5 | 28.5±6.9 | 15(75) | 7(35) | 8.9±3.8 | 6(30) | 4(20) | 27.4±12.9 | 2.9±1.8 | 1.7±1.0 | |
| P值 | 0.465 | 0.429 | 0.750 | 0.053 | 0.736 | 0.114 | 0.256 | 0.376 | 0.012 | 0.114 | 0.739 | ||
注：aHbA1C表示糖尿病患者的检测值
这项研究采用前瞻性研究方式，招募门诊患者，排除了有肾上腺疾病或恶性肿瘤病史的患者，发现肾上腺意外瘤患病率为7.3%，高于既往研究报道(表5)。既往已发表研究中的肾上腺意外瘤检出率差异很大，这可能是受临床背景、患者特征(主要包括肿瘤患者或已知内分泌疾病的受试者)以及所使用的技术干扰而造成的。第一代CT扫描获得的数据显示患病率非常低，约为0.6%。在接下来的10年里，更先进CT扫描得出的比例增加到4%左右，但得出这一比例的研究并没有排除肿瘤患者或已确诊为皮质醇增多症的受试者。最近的研究表明，高达10%的肺癌患者可能伴有肾上腺意外瘤。一项覆盖瑞典西部所有医院的大型研究报告称，筛查阳性的比例在经高级中心重新评估后从0.9%增加至4.5%。这表明，当评估不是由经验丰富的放射科医生进行时，检出率可能会被低估。探究其原因可能是由于行胸部CT(能扫到上腹部)时，很多经验不足的医师并不会特别关注肾上腺的问题。本研究也观察到肾上腺意外瘤中双侧病变为29.5%，这个数字比以前报道的0%～25.1%要高。本研究强调需采用标准化放射学方法评估肾上腺肿瘤的CT图像。一项使用CT中心校正法的研究获得了与本研究相似的双侧病变频率(25.1%)。在本研究中，1 mm的厚度和重建间隔，可以更准确地评估肿瘤的密度，提示25.6%的肾上腺肿瘤的密度在10 Hu到24 Hu之间(图1)。而以前的研究报告差异很大，从12%到55%不等。
CT扫描研究中肾上腺意外瘤的检出率
CT扫描研究中肾上腺意外瘤的检出率
| 研究名称 | 时间 | 患者(n) | 确诊年龄(岁) | 女性(%) | CT类型 | 肾上腺意外瘤检出率(%) | 肿块大小(mm) | 双侧肿块(%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Glazer 1982 | NA | 2 200 | NA | NA | NA | 0.6 | NA | NA |
| Prinz 1982 | 1981 | 1 423 | 41-73 | 44.4 | 腹部 | 0.6 | 10-40 | 0 |
| Abecassis 1985 | 1983-1985 | 1 459 | NA | NA | NA | 1.3 | NA | NA |
| Belldegrun 1986 | 1976-1983 | 12 000 | NA | NA | 腹部 | 0.7 | NA | NA |
| Herrera 1991 | 1985-1989 | 61 054 | 62 | 60.2 | NA | 0.4 | 25.0(10-110) | NA |
| Caplan 1994 | NA | 1 779 | NA | NA | NA | 1.9 | NA | |
| Song 2008 | 2000-2003 | 65 231 | 64(19-100) | NA | 胸腹 | 1.5 | 20.0(4-82) | 7.8 |
| Hammarstetd 2010 | 2002-2004 | 34 044 | 69(30-94) | 56.9 | 胸腹 | 4.5 | 25.8(8-94) | 25.1 |
| Bovio 2011 | 2001年4月-11月 | 520 | 58(50-79) | 26.1 | 胸部 | 4.4 | 12-38 | 13.2 |
| Davenport 2011 | 2006-2007 | 3 099 | 68 (45-92) | 46.0 | 胸腹部 | 0.98腹部，0.81胸部 | 26±12 | 2.7 |
| Grossman 2016 | NA | 673 | 50.93±11.1 | NA | 腹部 | 4.2 | NA | 11 |
| 近期研究 | 2017-2018 | 601 | 65.6±10.3 | 27.3 | 腹部 | 7.3 | 21(10-50) | 29.5 |
注：NA：不可用
本研究的优势在于，这些患者是在同一个中心进行前瞻性评估的，只选择那些进行腹部CT检查的患者，排除了已知或疑似肾上腺疾病或癌症的患者，并由经验丰富的放射科医生评估所有CT图像。这也就解释了为什么本研究发现的患病率比以前所报告的更高。本研究得出的比例与尸检结果的数据很相近。既往尸检报告得出的最高患病率约为9%，是否能准确区分增生和小结节，可能是导致报告数据差异的原因。
本研究队列中的年龄分布与既往研究相似，但性别分布不同。队列中男性占优势，而既往大部分研究中女性肾上腺意外瘤的发生率较高。最近的Coar研究提示男性与女性的比例为1.35∶1。本研究中的性别分布反映了整个人群的特征，因为在放射科接受CT检查的研究人群也有类似的性别比例。
本研究的一个主要发现是肾上腺意外瘤与2型糖尿病高风险相关。肾上腺意外瘤患者的BMI更高，腰围更大，与糖尿病风险增高相符合。研究发现肾上腺意外瘤、糖尿病和年龄之间的相关性并不满足完全线性分布，伴或不伴糖尿病的肾上腺意外瘤患者的年龄分布也没有显著差异，所以可以排除年龄导致这两者间的差异。
本研究队列是从门诊患者中招募，经CT筛查出的肾上腺意外瘤患者，具有代表性，避免了选择偏倚。尽管糖尿病患者大多数会长期随访，定期复查，所以可能会更容易在随访过程中发现肾上腺肿瘤，但本队列中糖尿病患病率与该地区整体人群的患病率相同，因此可以排除其对本研究结论的潜在影响。
目前普遍认为肾上腺意外瘤患者容易发生代谢紊乱，甚至导致心血管疾病风险增加。Sydney等最近提出糖尿病也是肾上腺肿瘤存在的独立预测因子，并指出了与胰岛素抵抗关系的双向性，即肾上腺肿瘤可能是胰岛素抵抗和代谢综合征的原因之一，而胰岛素抵抗本身又可能促进肾上腺肿瘤的发生。2型糖尿病是很多不同类型癌症的危险因素，潜在的机制涉及脂肪组织产生肿瘤坏死因子α、高胰岛素血症和高血糖。
根据ESE/ENSAT指南定义，本研究证实大约一半的肾上腺意外瘤患者存在皮质醇自主分泌。但由于本研究亚组样本量很小，文中并没有对自主皮质醇分泌进行进一步探讨，只针对DST后皮质醇是否大于50 nmol/L进行分层分析，发现组间出现伴随疾病的比例没有差异。
Lopez等在一项纵向回顾性研究中发现无功能性肾上腺肿瘤的糖尿病风险增加。近期的研究表明，没有自主皮质醇分泌也可能出现代谢异常和心血管风险。一项评估肾上腺意外瘤患者患病率和死亡率的meta分析发现，自主皮质醇分泌过多的患者患糖尿病的几率是非分泌性肿瘤患者的2倍，尽管后者的糖尿病患病率高于普通人群。
综上所述，本研究是一项前瞻性的放射学队列，发现肾上腺意外瘤的患病率比先前报道的要高。研究结果还支持肾上腺意外瘤与2型糖尿病之间的联系。虽然这一点此前已被确认，但本次研究的优势在于，纳入的是门诊患者，他们患糖尿病的风险与该地区普通人群的患病率相同，结果不存在选择偏倚。本研究中发现了比既往更高的肾上腺意外瘤患病率，这个结果对公众健康至关重要。
(本文参考文献从略)
