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编者按/Editorial
2020年ADA虚拟海报厅
The ADA 2020 virtual poster hall
Zachary Bloomgarden
Department of Medicine, Division of Endocrinology, Diabetes, and Bone Disease, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York
参观美国糖尿病协会(ADA)年会的海报展厅是学习糖尿病治疗新观点的绝好机会。以往要看超过1 000张海报几乎是不可能的，但今年有足够的时间浏览虚拟海报大厅。以下是一些我觉得重要的演讲摘要。
Gong等(1471-P)在287名基线空腹血糖<100 mg/dl的参与者和289名基线空腹血糖≥100 mg/dl的参与者中，比较了"大庆研究"中生活方式干预的效果。从1986年开始的30多年的随访中，在那些糖耐量受损但没有空腹血糖受损的人中，糖尿病发病率降低了37%～46%，与空腹血糖受损者的降幅类似(47%～51%)。如果不使用糖耐量试验来识别糖尿病前期，那么可能会错过一大批受益于生活方式干预的人群。Egan等(1476-P)报告了从2005年到2017年对44 992名年龄在18～65岁之间的非糖尿病成年人，每年进行至少2次空腹血糖检测的随访，发现男性、年龄增长和较高的基线空腹血糖水平与发生糖尿病更相关。Nielsen等(1579-P)对2001～2017年美国家庭进行了纵向研究，发现人群中肥胖症患病率从21%上升到30%，糖尿病患病率从8%上升到12%。2型糖尿病(T2D)的早期诊断显得越来越重要。关于年轻人中的糖尿病，Lawrence等(1464-P)报告说，2001年、2009年和2017年，美国0～19岁人群中，每1 000人1型糖尿病(T1D)的患病率从1.5上升到1.9和2.2，其中非西班牙裔白人的患病率最高。T2D的患病率分别为0.3/1 000、0.5/1 000和0.7/1 000，它在非西班牙裔白人中发病率最低，而在非西班牙裔黑人和美国印第安族中最高。
连续血糖监测值在70～180 mg/dl(3.9～10 mmol/L)之间的百分率，也就是"目标范围内时间"(time in range，TIR)的概念正在被广泛接受，这是一种有价值的血糖替代指标。Bergenstal等(21-LB)在一项比较德谷胰岛素和甘精胰岛素的心血管不良事件结果研究中发现，5 774名接受T2D胰岛素治疗的患者，TIR≤30%与主要心血管不良事件(CV)相关，TIR≥70%与低血糖和微血管结局减少相关。Ranjan等(28-LB)研究了26名T1D和微量白蛋白尿并接受增强传感器胰岛素泵治疗的患者，发现TIR与糖化血红蛋白(HbA1C)和尿白蛋白/肌酐比值的降低有关。Jendle等(975-p)使用葡萄糖速率增加监测算法定义进餐时间，该算法基于连续血糖监测，结合连接的胰岛素笔，在总共2 238天的治疗中，记录了96名T1D成人患者胰岛素推注的时间。结果发现在餐后60 min以上使用的餐后剂量，与较高的血糖平均值和较大的葡萄糖变异系数相关。Edwards(375-P)通过类似的连接胰岛素笔的方式，发现TIR与错过的餐前剂量呈负相关。Mueller等(95-LB)报告说，在1 659名接受胰岛素泵治疗的患者中，闭环技术的使用与TIR的改善有关。Soupal(852-P)研究了60名T1D患者，使用实时和间歇扫描的连续血糖监测，发现前者的低血糖明显减少，TIR显著增加。Brown等(983-P)报告了使用OmniPod胰岛素泵和Dexcom 6连续血糖监测系统在18名T1D控制良好的成年患者中的闭环算法的性能，发现在130和110 mg/dl(7.2和6.1 mmol/L)的血糖目标下，没有低血糖的发生，TIR略有改善。
Arora和Agrawal(109-LB)研究了500名注射胰岛素的糖尿病患者至少2年，在临床检查中发现脂肪增生(lipohypertrophy, LH)占45%，在超声成像中占58%，在100例皮肤和皮下组织穿刺活检中有2例显示胰岛素衍生的淀粉样变性，免疫染色示抗胰岛素抗体阳性。重复使用胰岛素针头和不正确的轮换注射位置与发生LH更相关。Xu等(674-P)发现，在260名接受胰岛素治疗的患者中，有81%的超声表现为LH，这是由于存在皮下脂肪增厚，弥散性增强的回声区域和结节性高回声灶，而其中的39%，特别是高体重指数(BMI)的患者在体检中漏诊。
Perez-Nieves等(1033-P)汇总了2009～2018年间保险索赔数据库中胰岛素使用和葡萄糖监测的数据。T1D患者的胰岛素泵使用率从约40%增加到一半以上，不带泵的胰岛素使用率从约40%降低到<20%；在接受胰岛素治疗的T2D患者中，一次性笔的使用率从<40%增加到约80%，不带泵的胰岛素使用率从大约70%下降到<20%。持续血糖监测在T1D患者中从约10%增加到40%，但在T2D患者中很少使用。
Höskuldsdottir等(1975-P)在瑞典医院入院数据中比较了5 321例接受Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)的T2D患者和5 321例T2D患者。在长达8年的随访中，行RYGB的患者发生房颤的可能性降低了41%，发生心力衰竭的可能性降低了73%。Mingrone等(121-LB)回顾了以下假设：十二指肠黏膜肥大伴有营养过剩介导了胰岛素抵抗。在一项针对39例T2D患者内镜下十二指肠黏膜表面置换试验中，在24周到48周时，HbA1C分别从8.1%降低到0.6%和0.7%，体重分别从基线93 kg降低了2.4和2.1 kg，但没有报告对照组的36人的结果。
Parks等(39-LB)在14种新方法的随机对照试验中，根据护理标准，对减压、清创和包扎处理的足部溃疡愈合情况进行了meta分析，发现在1999年之前，有24%的伤口在12周时愈合，而在2000年之后，37%的伤口愈合了。尽管有所改善，但低治愈率表明还是需要更好的治疗方法。Petersen(31-LB)对216名难治性痛性糖尿病神经病患者进行了为期3个月的随访，患者被随机分配植入脊髓刺激装置，发现3个月内79%的实验组疼痛缓解≥50%，而对照组中仅5%，此外实验组的6 min内步行距离显著增加。Chen等(1436-P)在2004～2013年的《美国国家健康访问调查》中分析了约25万非糖尿病和约25 000糖尿病患者自我报告的睡眠时间与死亡率，发现两者间存在U型关系，尤其是糖尿病持续时间>20年。在糖尿病患者中，7 h为最佳睡眠时长。睡眠时间短(≤5 h)和睡眠时间长(≥10 h)均与CV死亡率相关。
Inzucchi等(132-LB)研究了一个常见的临床问题：在使用葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)治疗过程中导致估计肾小球滤过率(eGFR)的初始下降。在EMPA-REG OUTCOME试验中，接受恩格列净治疗的患者中有28%的患者初始下降>10%，这与年龄较大、初始eGFR较低，蛋白尿水平较高，以及经常使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂和胰岛素有关；有31%的患者eGFR下降水平低于基线的10%，只有31%的eGFR没有下降。接受恩格列净治疗的患者中，只有1.4%(而接受安慰剂的患者有0.9%)人初始下降>30%。在eGFR最初下降较大(>10%)的患者中，初始下降后，eGFR朝基线增加，此外恩格列净治疗相关的心血管死亡率和肾病发生率的降低既未消除也未改善。Ferannini等(139-LB)分析了CANVAS CVOT中基线代谢物的相关性，显示较高的游离脂肪酸(FFA)水平更不容易发生心力衰竭，而较高的乳酸和丙酮酸与心力衰竭的发展趋势相关。在研究的前2年中，使用卡格列净治疗时，FFA水平升高而丙酮酸水平降低，这表明能量代谢的改变可能是CV获益的基础。Dumartin和Frundi(137-LB)在28天的住院康复患者中比较了100名接受SGLT2i治疗的T2D患者与100名对照者，按照其年龄、性别、BMI和功能状态一一匹配，其中100名未接受SGLT2i的治疗。SGLT2i组在6 min步行过程中感觉到的劳累和疲劳方面都有较大的改善，观察结果表明该治疗方式是有益的。Gautam等(140-LB)报告了在80名接受SGLT2i治疗的绝经后妇女中的结果：使用阴道雌激素的妇女尿路感染率降低了6%。在大多数研究中，尚未证明SGLT2i与尿路感染有关，因此这可能仅仅是阴道雌激素本身的作用，进一步观察是否同样减少了阴道念珠菌也许是有趣的。
Bethel等(944-P)对六种胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)的CVOTs进行了meta回归分析，结果表明HbA1C降低程度越大，发生视网膜病变的可能性就越大，每降低0.1% HbA1C，视网膜病变可能性就增加8%，这表明在加强降糖治疗后，应在所有患者中排查视网膜病变，而不是将其作为药物特异性不良反应。Mody等(928-P和929-P)在真实世界研究中，将3 852名使用杜拉鲁肽的患者与使用索马鲁肽的倾向得分匹配的患者进行比较，以及1 879名使用杜拉鲁肽者与使用艾塞那肽的倾向得分匹配者比较，结果显示这三种药物的6个月依从率分别为75%、67%和63%，在65岁以下和大于65岁的人群中以及使用或不使用基础胰岛素的人群中也有类似的模式。在27 038名开始接受杜拉鲁肽治疗的患者中，有4 172名患者连续治疗了24个月，其中872名在基线和随访时具有HbA1C的检查结果，显示在观察期内HbA1C从8.7%降至7.4%。Desouza等(931-P)在索赔/电子病历数据库中分析了服用两种口服药物的23 467名T2D患者。通过倾向得分匹配比较了530名使用GLP-1RA的患者与增加了第三种口服药物的530名患者，以及398名使用GLP-1RA的患者与增加使用胰岛素的398患者。结果显示：使用GLP1RA降低了更多的HbA1C(从基线平均8.5%或以上)和体重，但只有大约一半的参与者符合顺应性标准。
我们应该选择SGLT2i还是GLP-1RA？Patorno等(133-LB)使用保险索赔和医疗保险数据，比较了T2D患者中年龄>65岁的倾向得分匹配队列，11 579名接受恩格列净治疗以及相同数量接受二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)治疗，17 500人接受恩格列净治疗以及相同数量的接受GLP-1RA治疗的患者。与DPP-4I相比，服用恩格列净的心肌梗死、中风、死亡率和心力衰竭发生率分别降低了29%、36%、48%和43%。与GLP1RA相比，服用恩格列净的心肌梗死和死亡率的发生率相同，卒中发生率增加45%(95%可信区间1.0～2.11)，心力衰竭发生率降低17%。Lee等(402-P)比较了2014～2018年韩国91 259名SGLT2i与122 349名噻唑烷二酮治疗组患者的倾向性评分匹配子集，发现卒中、心肌梗死或CV死亡率没有差异，这提醒人们噻唑烷二酮也具有心脏保护作用，尽管正如预期的那样，SGLT2i发生心力衰竭的可能性降低了37%。但通常这种选择涉及成本，特别是对老年人来说。Lipska等(1157-P)报告说，在一个>150万人的数据库中，T2D患者调整后的医疗计划，人均年度支出的商业和医疗保险分别从2006年的73美元和87美元增加到2018年的186美元和138美元。Bhatt等(4-LB)在CVOT的子集分析中观察了二十碳五烯酸乙酯对糖尿病患者心血管结局的影响，其中包括那些有糖尿病和危险因素但没有明确的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的患者，有糖尿病并有ASCVD的患者，以及有ASCVD的非糖尿病患者。两组间的差异无统计学意义，但在5年的观察期内，糖尿病合并ASCVD的患者CV终点显著下降约30%，而无ASCVD的糖尿病患者，其CV终点有无显著地下降了12%。因此，我们应该意识到，仅仅是心血管风险并不能证明给糖尿病患者开昂贵的药物是合理的。这可能是对于SGLT2i和GLP-1RA类药物的特别情况：Luo等(1162-P)计算出，为医疗保险受益人开出的SGLT2i，每人每年的支出可能超过1 100美元，如果使用GLP-1RA，则可能超过1 600美元。
(J Diabetes, 2020，12：778-780)
综述/Review Article
糖尿病与非糖尿病人群各血压管理指南比较分析
A comparative analysis of current blood pressure management guidelines in people with and without diabetes
Yu Xu1, Shujing Wu1, Jingya Niu1, Mian Li1, Jieli Lu1, Weiqing Wang1, Jiang He2, Henry A. Solomon3, Yufang Bi1, Guang Ning1
1Shanghai National Clinical Research Center for Metabolic Diseases, Key Laboratory for Endocrine and Metabolic Diseases of Ministry of Health，Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic Diseases, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai, China;2Department of Epidemiology, Tulane University School of Public Health and Tropical Medicine, New Orleans, Louisiana;3Division of Cardiology, Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York City, New York
【摘要】 高血压是全球心血管疾病和过早死亡的主要危险因素。当前的血压管理指南推荐意见在许多方面存在差异，因此我们对糖尿病与非糖尿病人群主要血压管理临床指南进行了概述及比较分析，包括高血压的定义和分类，降压药物干预启动阈值，血压控制目标以及降压治疗策略。对于高血压合并糖尿病患者，我们纳入高血压及糖尿病相关指南进行详细讨论。我们得出结论：急需高质量临床研究提供高水平证据来解决血压管理指南推荐意见的不确定性。
【关键词】 血压管理指南；糖尿病；高血压
(J Diabetes, 2020，12：781-790)
论著/Original Article
50 g葡萄糖负荷试验在预测小于胎龄儿中的应用
Use of the 50-g glucose challenge test to predict small-for-gestational-age neonates
Atakan Tanacan1, Mert Eyupoglu1, Erdem Fadiloglu1, Hatice Yagmur Zengin2, Ergun Karaagaoglu2, Mehmet Sinan Beksac1
1Division of Perinatology, Department of Obstetrics and Gynecology, Hacettepe University, Ankara, Turkey;2Department of Biostatistics, Hacettepe University, Ankara, Turkey
【摘要】 背景 为了明确50 g葡萄糖激发试验(50 g GCT)在预测小于胎龄(small-for-gestational-age，SGA)新生儿中的临界值。方法 这项回顾性队列研究是2016年1月1日至2019年3月31日期间在哈特泰普大学医院(Hacettepe University)接受50 g GCT筛查的孕妇中进行的。将50 g GCT<74 mg/dl(<第十百分位数)的患者作为研究组(n＝244)，将50 g GCT值在74～139 mg/dl之间的患者作为对照组(n＝3 104)。在人口统计特征、临床特征和产科结局方面对各组进行比较。采用logistic回归分析确定SGA的独立预测因素。受试者操作特征曲线用于评估50 g GCT值预测SGA的性能。结果 研究组观察到实验组中存在较低的出生体重、出生体重百分位数、5 min时的Apgar评分以及较高的SGA发生率(均P<0.001)。低于第10百分位数的50 g GCT值是SGA的重要独立因素(优势比：3.29，95%CI 2.31～4.69，P<0.001)。SGA的临界值为89.5 mg/dl(敏感度84.9%，特异度85.6%)。结论 低50 g GCT值(<89.5 mg/dl)可能是SGA的早期指标。
【关键词】 50 g葡萄糖负荷试验；临界值；妊娠期糖尿病；妊娠；筛查；小于胎龄儿
(J Diabetes, 2020，12：791-797)
论著/Original Article
孕前高糖化血红蛋白在改善和影响胰岛素需求、孕周和出生体重方面具有挑战性
High prepregnancy HbA1C is challenging to improve and affects insulin requirements, gestational length, and birthweight
Gitte Oeskov Skajaa1, Ulla Kampmann2, Jens Fuglsang1, Per Glud Ovesen1
1Department of Obstetrics and Gynecology, Aarhus University Hospital, Aarhus N, Denmark;2Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus University Hospital, Aarhus N, Denmark
【摘要】 背景 本研究旨在探讨孕前糖化血红蛋白(HbA1C)对孕期HbA1C进程和胰岛素需求、孕周和出生体重的影响。方法 对2004年至2014年间总计生育530次的380例1型糖尿病妇女进行观察性队列研究。受试者根据孕前HbA1C水平分为4组。结果 HbA1C在5～10周、33～36周各时间点组间差异均有统计学意义(P<0.01)；第1组孕前HbA1C最低[(<6.5%(48 mmol/mol)]，整个孕期HbA1C维持在同一水平。其他各组[第2组：6.5%(48 mmol/mol)～7.9%(63 mmol/mol)，第3组：8%(64 mmol/mol)～9.9%(86 mmol/mol)，第4组：>10%(86 mmol/mol)]，早孕时HbA1C下降，但中期以后稳定。在4组中，第1组在整个妊娠期间的每日胰岛素需求量最低(P＝0.001)。出生体重与孕前HbA1C呈倒U型关系。第4组的平均孕长明显短于第1组(P＝0.001)。结论 在这个较大的队列中，我们发现孕前HbA1C较高是妊娠期血糖控制较差的预测因子，而HbA1C在妊娠中期下降，然后进入平台期。极高的孕前HbA1C与较短的孕长和较低的出生体重有关，这与血糖控制不佳会导致较高出生体重的普遍假设相反。
【关键词】 出生体重；孕长；血糖控制；糖化血红蛋白；高危妊娠；胰岛素敏感性；1型糖尿病
(J Diabetes, 2020，12：798-806)
论著/Original Article
高空腹血糖导致的全球非传染性疾病负担研究
Global burden of noncommunicable diseases attributable to high fasting plasma glucose
Lingxia Ye, Jingya Xu, Tianyue Zhang, Xiling Lin, Xiaowen Pan, Wenheng Zeng, Yuezhong Ren, Pengfei Shan
Department of Endocrinology and Metabolism, The Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China
【摘要】 背景 高血糖是一个重大的公共健康问题。了解高空腹血糖导致的全球非传染性疾病负担的趋势变化对研究方向确定和卫生政策规划均有着重要作用。方法 这是一项关于疾病负担的对比研究，通过从2017年全球疾病负担研究中获取全球、区域和民族的非传染性疾病死亡及伤残调整生命年(DALY)数据，按照时间、年龄、性别、地区和特定疾病进行二次分析。结果 在2017年，高空腹血糖导致的非传染性疾病共引起639万死亡和16 636万DALYs，分别占全部死亡及DALY的15.6%和10.7%。校正年龄、人口后的疾病负担率随时间降低、随年龄增长，且在男性中更高。此外，疾病负担率还与社会人口指数存在显著负相关，且该指数还与疾病负担率的男女差距呈显著正相关性。结论 高空腹血糖导致的非传染性疾病负担从20世纪90年代起显著增加，且在不同地区间差异显著。对高血糖的预防和控制仍需更多努力，尤其是在欠发达地区和男性中。
【关键词】 空腹血糖；全球疾病负担；高血糖；非传染性疾病
(J Diabetes, 2020，12：807-818)
论著/Original Article
2型糖尿病男性和绝经后女性患者黄体生成素水平与晚期糖尿病肾病的关系：一项横断面研究
Elevated circulating luteinizing hormone levels are associated with diabetic macroalbuminuria in Chinese men and postmenopausal women: A cross-sectional study
Yue Zhou, Liyan Shen, Bingzi Dong, Chuanfeng Liu, Wenshan Lv, Jingwei Chi, Kui Che, Yanyan Gao, Yunyang Wang, Yangang Wang
Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Medical College Qingdao University, Qingdao, China
【摘要】 目的 现有证据显示，性激素水平与糖尿病血管并发症的发生、发展具有密切关系，然而黄体生成素(LH)与糖尿病血管并发症的关系尚不明确。本回顾性横断面研究旨在探讨青岛市2型糖尿病男性和绝经后女性住院患者的血清LH水平和不同分期DKD的关系。方法 收集2017～2019年于青岛大学附属医院住院的1 775例2型糖尿病成年男性与绝经后女性患者的临床资料数据。通过多元逻辑回归分析获得相对于LH四分位数的比值比(OR)和相应的95%置信区间(CI)。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析LH水平对大量蛋白尿的诊断效能。结果 大量蛋白尿患者的LH水平显著高于微量蛋白尿患者(男性P＝0.001，绝经后女性P<0.001)，微量蛋白尿患者的LH水平与正常蛋白尿患者间差异无统计学意义(男性P＝0.101，绝经后女性P＝1.000)；eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者的LH水平显著高于eGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者的LH水平(P<0.05)。LH第四个四分位数(Q4)内的受试者与第一至第三个四分位数(Q1～Q3)内的受试者相比，大量蛋白尿发生率明显升高(男性20.4%对6.2%，8.0%，12.2%;绝经后女性25.3%对5.5%，3.8%，9.3%)。多因素logistic回归分析显示，在校正年龄、糖尿病病程、BMI、腰围、血糖、血压、血脂、血尿酸、吸烟、饮酒等因素后，Q4LH患者与Q1LH患者相比，大量蛋白尿风险显著升高(男性OR 4.00，95%CI 1.87～8.55, P<0.001；绝经后女性OR 9.62，95%CI 3.42～27.08, P<0.001)。根据血清LH水平检测大量蛋白尿的ROC曲线下面积男性为0.662，最佳临界值为8.985 mIU/ml；绝经后女性为0.767，最佳临界值为29.635 mIU/ml。结论 在2型糖尿病成年男性和绝经后女性中，血清LH水平与晚期DKD发生率成正相关，该作用独立于年龄、糖尿病病程及其他代谢紊乱因素。血清高水平的LH对于晚期DKD具有一定的诊断价值。
【关键词】 黄体生成素；糖尿病性大量蛋白尿；2型糖尿病；横断面研究
(J Diabetes, 2020，12：819-833)
论著/Original Article
未诊断的糖尿病是否减轻了糖尿病和认知损害之间的关联？巴西ELSI研究的结果
Does undiagnosed diabetes mitigate the association between diabetes and cognitive impairment? Findings from the ELSI-Brazil study
Natália Cochar-Soares1, Danilo H．T. de Carvalho2, Fabíola B. de Andrade3, Erico Castro-Costa3, Cesar de Oliveira4, Maria F. Lima-Costa3, Tiago da S. Alexandre1，2，4
1Department of Gerontology, Graduate Program in Gerontology, Federal University of Sao Carlos, Brazil;2Department of Physical Therapy, Graduate Program in Physical Therapy, Federal University of Sao Carlos, Brazil;3René Rachou Research Center, Oswaldo Cruz Foundation, Rio de Janeiro, Brazil;4Department of Epidemiology and Public Health, University College London, London, UK
【摘要】 背景 2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)与认知功能障碍有关。然而，大多数证据都是基于自我报告的T2DM，而未诊断的糖尿病并未被认为是一个单独的类别。我们的目的是在50岁及以上巴西成年人的代表性样本中，研究未诊断的糖尿病在多大程度上改变了糖尿病和认知障碍之间的关联。方法 我们分析了从2015年至2016年巴西老龄化纵向研究(Longitudinal Study of Aging，ELSI)中1 944名参与者的基线数据。根据自我报告的医生诊断和糖化血红蛋白水平，对糖尿病进行评估。参与者被分为糖尿病患者(D)、未确诊糖尿病的患者(UDD)或非糖尿病患者(ND)。认知功能评估采用词汇表学习和语言流利性测试。三个多元logistic回归模型被用来评估关联强度的变化。结果 糖尿病患者比非糖尿病患者记忆受损的几率高49%(OR＝1.49；95%CI 1.01～2.20)。联合考虑UDD和ND后，糖尿病与记忆损害的关联性降低2.0%，失去统计学意义(OR＝1.46；95%CI 0.98～2.17)。联合考虑UDD和D，这种关联减弱了7.4%(OR＝1.38；95%CI 1.01～1.90)。未发现T2DM与语言流畅性受损之间存在显著关联。结论 本研究发现T2DM与记忆受损有关，但与语言流畅性受损无关。当UDD个体被认为是糖尿病患者时，这种关联被减弱；当UDD个体被认为是ND时，这种关联被减弱到失去其统计学意义的程度，从而影响临床解释。
【关键词】 衰老；认知障碍；糖尿病
(J Diabetes, 2020，12：834-843)
评论/Commentary
对2型糖尿病治疗中使用的老降糖药的新见解
New insights into the older hypoglycemic agents in type 2 diabetes therapy
Min Cao1, Zachary Bloomgarden2
1Shanghai Clinical Center for Endocrine and Metabolic Diseases, Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic Diseases, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai, China;2Department of Medicine, Division of Endocrinology, Diabetes, and Bone Disease, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York
2型糖尿病(T2D)是很多疾病的发病和死亡的主要原因之一，占公共卫生支出的很大比例。随着生活方式的改变，T2D最常见的治疗方法是加用口服降糖药，而随着时间的推移，患者也有了更广泛的选择。本综述基于2020年6月6日在第八届亚太地区糖尿病、肥胖与高血压争议与共识会议(Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension，CODHy AP)上的一个演讲，重新分析了较老的降糖药特征，包括二甲双胍、二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂、磺脲类(SU)、噻唑烷二酮(TZDs)、阿卡波糖、盐酸考来维仑和溴隐亭。
二甲双胍是全世界治疗T2D最广泛使用的一线处方药物。它能够降低空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1C)，剂量为500～2 000 mg/d，呈量效关系。然而与大多数早期糖尿病治疗研究一样，最初的二甲双胍研究招募了基线HbA1C为10%的患者，导致报告的服用二甲双胍和SUs的HbA1C绝对值比使用新近开发的药物有更大的降幅。
在英国前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)中，HbA1C最初降低了1%，在接下来的5年里，所有疗法的HbA1C都逐渐升高，这与β细胞功能的逐渐丧失有关。二甲双胍被视为一种节省胰岛素的药物，因为二甲双胍治疗可以降低胰岛素水平，而不像SUs或胰岛素那样会提高胰岛素水平。此外，二甲双胍增加体重的程度不同于SUs或胰岛素。二甲双胍有许多优点，包括不影响体重且和低血糖没有内在联系。它也有一些缺点。大约25%到30%使用二甲双胍治疗的患者出现胃肠道症状，如腹泻、恶心、呕吐、腹胀和胀气，导致约4%的停药率。这些不良影响可以通过缓慢加量或减少剂量来最小化。另一个不良反应是维生素B12缺乏，这会加重糖尿病神经病变的表现。乳酸酸中毒(Lactic acidosis，LA)是一种罕见但严重的不良反应。肾功能不全患者在二甲双胍治疗后乳酸生成增加，可出现估计肾小球滤过率(EGFR)<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1。最近的一份报告显示，EGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者服用二甲双胍后，因LA住院的可能性更大，而不是服用SUs的患者。此外，没有证据表明二甲双胍具有心血管保护作用。
DPP-4抑制剂已经使用了四分之一个世纪，并且基于利格列汀、阿格列汀、西格列汀和沙格列汀的心血管转归试验证明了其心血管安全性。然而，有证据表明，使用这些药物治疗后，因充血性心力衰竭而住院的可能性更大。除对胰升糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素样多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的影响外，DPP-4抑制剂还可降低基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)的降解。这种肽虽然有可能改善早期糖尿病患者的心血管功能，但存在心血管疾病时可能会增加心肌纤维化。DPP-4抑制剂也可能通过增加肠促胰岛素水平来提高交感神经活性，从而导致心血管功能不良。
一项维格列汀联合二甲双胍早期治疗T2D的研究，比较了二甲双胍和二甲双胍加另一种DPP-4抑制剂维格列汀在早期T2D患者中的疗效，发现在接受联合治疗的患者中，初次治疗失败和继发治疗失败的时间都显著延迟。此外，在需要甘精胰岛素治疗的T2D患者中，与停止治疗相比，继续服用西格列汀可导致糖化血红蛋白(HbA1C)更大地降低，而不会增加低血糖。
因此，DPP-4抑制剂有许多优点，包括不影响体重、无低血糖和胃肠道不良反应，以及联用二甲双胍的长期疗效。缺点在于初始疗效较弱，以及存在心力衰竭风险。
磺脲类药物通常在二甲双胍不能完全控制T2D患者的血糖时作为补充治疗，近年来其使用一直在减少。全因死亡率的网络meta分析比较了所有不同的SUs，并比较了与二甲双胍的效果。结果显示，与格列本脲相比，格列齐特和格列美脲的全因死亡和心血管相关死亡率较低，而氯丙酰胺和甲苯丁酰胺的风险较高。然而，与二甲双胍相比，所有这些药物都与全因死亡率的增加有关。
在T2D患者中使用利格列汀对格列美脲的心血管结果研究中，将DPP-4抑制剂利格列汀与SU格列美脲治疗相对早期的T2D患者的疗效进行了比较。格列美脲组在研究初期体重增加更大，随后继续保持，其组间体重的加权平均差为-1.54 kg。此外，与格列美脲组相比，利格列汀组的低血糖风险更低。
也有一些令人担忧的研究表明SU可能存在死亡风险。英国的一个大型流行病学数据库对接受二甲双胍加SUs与二甲双胍加DPP-4抑制剂治疗的个体进行了比较，结果显示SU组死亡率显著降低，动脉粥样硬化性心血管事件明显增加。另一个相似的研究比较了二甲双胍加TZDs和二甲双胍加SUs，结果显示接受SUs治疗的患者死亡率增加了60%，动脉粥样硬化，心血管疾病和住院率显着增加。
SU的优势在于其最初的降糖作用大于其他药物，例如DPP-4抑制剂、TZD甚至二甲双胍。它的缺点包括低血糖、体重增加和心血管死亡的可能风险。
TZD，也称为格列酮类，是降血糖药，可在多种组织中充当胰岛素增敏剂。在诸多潜在的好处中，有证据表明这类药物具有抗动脉粥样硬化作用。
来自两个有8 000名患者的队列研究表明，吡格列酮对减少T2D患者的中风事件有效。中风后胰岛素抵抗干预(Insulin Resistance Intervention after Stroke，IRIS)试验旨在测试吡格列酮在没有胰岛素抵抗的糖尿病患者中是否会降低缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)后的卒中率和心肌梗死率。结果表明，吡格列酮治疗组的卒中或心肌梗死风险低于安慰剂组，尽管体重增加，水肿和骨折风险增加是公认的副作用。但TZD可能还是对有心血管风险的个体有益。
TZD还具有潜在的肾脏益处。在一项大型回顾性研究中，比较接受罗格列酮，二甲双胍和SUs治疗的个体，结果发现SUs发生eGFR事件或终末期肾脏疾病(end-stage renal disease，ESRD)的复合风险增加20%。其他研究表明，TZDs(罗格列酮和吡格列酮)均可显著降低糖尿病患者的尿白蛋白和蛋白质排泄量。
TZD在心血管益处和潜在的肾脏益处方面具有优势，但在易感患者中却具有诸如体重增加、体液潴留和心力衰竭等缺点。
阿卡波糖(一种α-葡萄糖苷酶抑制剂)对单独接受饮食控制、二甲双胍、SUs或胰岛素治疗的T2D患者降低餐后血糖和HbA1C都有显著效果。阿卡波糖可改善非胰岛素依赖型糖尿病患者的长期血糖控制用药。
关于糖尿病前期中阿卡波糖是否具有心血管益处存在争议。停止-非胰岛素依赖型糖尿病(STOP-NIDDM)试验表明，阿卡波糖可显著降低心血管疾病和高血压的风险。然而，阿卡波糖心血管评估(Acarbose Cardiovascular Evaluation，ACE)试验显示，阿卡波糖每日剂量为50 mg TID，在已经接受全面降压、调脂和抗血小板凝血疗法的冠心病合并葡萄糖耐量异常患者中，尽管减少了糖尿病的发生，但并未降低重大不良心血管事件的风险。
阿卡波糖的优势在于不存在内在的高血糖症和体重增加风险。当与SUs或胰岛素联用时，它的副作用包括胃肠道症状，例如肠胃气胀、腹泻以及低血糖。
盐酸考来维仑是一种胆汁酸螯合剂，是降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的有效药物。一项meta分析显示，盐酸考来维仑治疗可改善血糖控制，HbA1C降低0.55%，空腹血糖降低1 mmol/L。最近一项为期24周的开放标签随机试验，比较了盐酸考来维仑和伊泽替米作为二线降脂选项的疗效和安全性，显示其可以适度降低HbA1C。然而，由于费用问题和胃肠道副作用而导致患者停药降低了该药的效果。
溴隐亭是一种用于治疗高催乳素血症和帕金森病的多巴胺D2受体激动剂，可能提供一种维持血糖控制和降低心血管疾病风险的疗法。它似乎对降低胰岛素抵抗具有重要作用。在一项对血糖控制良好(HbA1C≤7.0%)的T2D患者大型研究中，安慰剂组HbA1C升高至7%以上的可能性为28.5%，溴隐亭的可能性为21.1%。此外，溴隐亭可以改善患者的血糖相关心血管结局。它的不良事件包括胃肠道副作用和眩晕。
(J Diabetes, 2020，12：844-847)
评论/Commentary
现在是时候不用磺脲类药物了吗？
Is it time to ban sulfonylureas?
Antonio Ceriello
IRCCS MultiMedica, Milan, Italy
磺脲类药物(SUs)是一类可通过增加胰岛素释放来降低血糖的药物。对于2型糖尿病(T2DM)，SUs通常按单药或与胰岛素及其他口服降糖药联合使用。但是，SUs可能与各种不良反应有关，这引起了人们的广泛关注。随着越来越多新药的推出，我们想讨论是否是时候不用SUs了。
低血糖仍然是SUs最常见的不良反应，尽管在长效药物中更容易发生。当它与最大剂量二甲双胍治疗联用时，SUs与其他非胰岛素抗糖药的降HbA1C效果相似，但低血糖发生率较高。在ADVANCE(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)中研究了严重低血糖与随后的血管并发症和死亡风险之间的关系，表明低血糖与一系列不良临床结果的风险增加密切相关，包括大血管事件、微血管事件以及心血管和非心血管原因导致的死亡。在对泰国仅接受SUs或SUs＋二甲双胍治疗的T2DM患者的一项调查中，大约三分之一的患者出现了低血糖症状，并对与健康相关的生活质量产生了影响。因此，治疗方法、患者监测或减少患者低血糖发生频率和严重程度的教育计划可能会提高糖尿病患者的生活质量。在中国香港的初级保健环境中，老年糖尿病患者的全因死亡率与吸烟状况、低体重指数、较高的低密度脂蛋白水平和使用SUs的相关风险因素均显著相关，提示SUs可能并非老年人口糖尿病管理的最佳选择。之前一项对观察性研究的meta分析调查了SUs和二甲双胍联合治疗与心血管疾病风险和全因死亡率之间的关系，表明二甲双胍和SUs的联合治疗显著增加心血管疾病患者住院或死亡相对危险性，而对照组(饮食疗法、二甲双胍单一疗法或SUs单一疗法)则没有该情况。
一些令人担忧的证据表明SUs的不利影响。在中国的一项回顾性队列研究中，与阿卡波糖单一疗法治疗T2DM相比，SUs单一疗法与心力衰竭的风险显著相关。在韩国成年人T2DM中的更多证据表明，在二甲双胍的基础上加用SUs，与二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂相比可能会增加心脏衰竭的风险。
不同SUs的安全性值得我们关注。一项观察性队列研究表明，与格列本脲相比，当与二甲双胍合用时，格列美脲和格列齐特等对β细胞受体具有更高选择性的SU，其死亡率要低得多，而瑞格列奈则显示出居中结果。最近在一项真实世界研究中证实了SU治疗对死亡率的影响，该研究表明，在调整了潜在混杂因素之后，与二甲双胍单一疗法相比，SU单一疗法与更高的全因死亡率相关。
SUs在控制血糖方面的功效如何？一项meta分析研究了T2DM的二线治疗方案，表明SUs、DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮这三种药物在以二甲双胍作为一线治疗的T2DM患者中，降低HbA1C的差异无显著区别。然而，与DPP-4抑制剂相比，SUs发生心肌梗死和眼部疾病的风险更高。在另一项针对有保险并使用二线抗糖尿病药物的T2DM成年患者研究中，与新型抗糖尿病药物相比，使用SUs或基础胰岛素的心血管疾病风险更高，而胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂和DPP-4抑制剂的短期心血管预后相似，这表明临床医生可能考虑在服用二甲双胍后更常规地处方GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂而不是SUs或基础胰岛素。特别是对于慢性肾脏病分期的T2DM患者，与二甲双胍相比，SU单一疗法者的全因死亡率、低血糖事件和心血管事件的风险更高。
监测血糖波动在糖尿病治疗中非常重要。一项随机研究表明，格列美脲和杜拉鲁肽均可有效降低血糖，减少氧化应激和炎症。然而，与杜拉鲁肽相比，格列美脲在控制葡萄糖波动方面的效果较差。
在最近一项评估SGLT2抑制剂、SUs和DPP-4抑制剂对血管代谢危险因素的研究中，使用SGLT2抑制剂的患者心脏代谢风险状况明显优于SUs。此外，meta分析比较了SGLT2抑制剂和SUs作为二线治疗对二甲双胍控制不佳的T2DM患者的疗效和安全性，发现尽管降血糖效果在较短的时间内相似，二甲双胍基础上加用SGLT2抑制剂比加用SUs更有效。此外，与SUs相比，SGLT2抑制剂产生的低血糖事件更少，降低体重和血压的幅度更大。因此，即使不考虑低血糖的风险，SUs与其他药物相比也显示出较少的益处。
另一个关键问题是SUs的成本效益。在短期内，SUs确实比新药便宜。但是，从长远来看，新型药物的成本可以通过减少并发症(尤其是心血管事件和低血糖症)获得的收益所抵消。在成本-效用分析中，从意大利医疗保健系统的角度来看，与格列齐特或基础甘精胰岛素相比，加用杜拉鲁肽被证明是对二甲双胍控制不佳的T2DM患者的一种经济有效的治疗方法。
总之，尽管过去SUs是T2DM的良好治疗选择，但是其不良反应需要我们更加谨慎和开展更多的研究。即使通过对照试验对SUs的安全性感到放心，但仍然有不良反应的报道。没有令人信服的证据表明SUs应该比其他现代的治疗方法更受青睐。而且，与其他较便宜的药物相比，成本/收益比不能证明可以优先使用SUs。
(J Diabetes, 2020，12：848-850)
短讯/Research Letter
糖尿病与冠状病毒病2019(COVID-19)的严重程度和死亡率的关联：汇总分析
Diabetes mellitus association with coronavirus disease 2019(COVID-19) severity and mortality: A pooled analysis
Gaurav Aggarwal1, Giuseppe Lippi2, Carl J. Lavie3, Brandon Michael Henry4, Fabian Sanchis-Gomar5，6
1Department of Medicine, Jersey City Medical Center, Jersey City, New Jersey;2Section of Clinical Biochemistry, Department of Neuroscience, Biomedicine and Movement, University of Verona, Verona, Italy;3John Ochsner Heart and Vascular Institute, Ochsner Clinical School-The University of Queensland School of Medicine, New Orleans, Louisiana;4Cardiac Intensive Care Unit, The Heart Institute, Cincinnati Children′s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio;5Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Valencia and INCLIVA Biomedical Research Institute, Valencia, Spain;6Division of Cardiovascular Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, California
2019年冠状病毒病(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型引起的一种病毒性传染病。由于这种大流行传染病给全球医疗服务带来了巨大压力，需要更好地了解相关影响因素，以帮助合理分配医疗资源。糖尿病是目前在世界范围内流行的另一种疾病，与高死亡率和高发病率负担有关。因为有报道新冠肺炎患者中糖尿病的患病率很高，我们对目前的研究进行了综合分析，以评估糖尿病与COVID-19患者感染严重程度之间的潜在相关性。
通过在PubMed、EMBASE和Cochrane Central Register of Control Trials(CENTAL)上检索发表在2020年3月31日前的研究以及主要传染病、内分泌学和普通医学期刊的文章，最终筛选出16项研究进行分析。其中12项研究包括2 564例新冠感染病例(29.4%为重症患者)报告了重症和非重症患者的糖尿病病史，其中265例患者(10.3%)有糖尿病病史。另外四项研究共有618例患者，比较了幸存者和新冠肺炎死亡患者之间的DM发生率，其中96例(15.5%)曾被诊断为糖尿病。
我们的综合分析结果表明，糖尿病的存在可能会明显恶化新冠肺炎的临床病程。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者严重新冠肺炎的几率增加约2倍，死亡的几率增加约2倍。有几种可能的机制可以解释这些发现。由于更多的心血管和肾脏疾病，糖尿病患者的累积死亡率较高。此外，糖尿病也与严重急性呼吸系统综合征感染患者的不良预后有关。在新冠肺炎糖尿病患者中，发现一些细胞因子，如白细胞介素-6(IL-6)的循环水平更高，这表明潜在的促炎环境的存在是将糖尿病与新冠肺炎患者更严重的预后联系起来的机制之一。还值得注意的是，糖尿病患者更容易超重或肥胖，这也可能加重限制性肺病的预后。为了评估年龄和性别作为混杂变量的效果，我们还进行了一项meta回归分析，结果显示在新冠肺炎患者中，糖尿病与疾病严重程度或死亡率的相关性没有影响。由于研究数量有限，样本量小，建议进行大型前瞻性研究来证实我们的发现，有关新冠肺炎的数据仍处于初级阶段，我们的发现可能有助于临床医生和政策制定者实施风险分层模型，并合理利用有限的医疗资源。
【关键词】 冠状病毒；COVID-19;糖尿病
(J Diabetes, 2020，12：851-855)
短讯/Research Letter
血管紧张素受体拮抗剂治疗的糖尿病患者中性别对于正常白蛋白尿向微量白蛋白尿转变的影响
Effect of gender on transition of normo-to microalbuminuria under angiotensin receptor blocker therapy in diabetes
Florian G. Scurt1, Jan J. Menne2，3, Alexandra Korda4, Hermann Haller2, Christos Chatzikyrkou1
1Clinic of Nephrology, Hypertension, Diabetes and Endocrinology, Health Campus Immunology, Infectiology and Inflammation, Otto-von Guericke University, Magdeburg, Germany;2Nephrology Section, Hannover Medical School, Hannover, Germany;3Clinic of Nephrology, Angiology and Rheumatology, KRH Klinikum Siloah, Hannover, Germany;4LVR-Klinikum Düsseldorf, Heinrich, Heine, University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
男女糖尿病患者在心血管疾病的患病率、临床表现、并发症、治疗反应等方面存在差异。尤其是发生2型糖尿病时，女性会失去其性别对心血管的保护作用。
与性别相关的心血管结局差异显然是不同危险因素影响的结果。对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂的研究表明，这类药物对于女性的心血管保护效果更好，尽管它们的疗效较低，不良事件发生率增加。RAAS阻滞剂对女性的药效学作用出现这种明显矛盾的原因尚未阐明。
在ROADMAP(奥美沙坦和糖尿病微量白蛋白尿预防随机试验)研究中，女性得到了显著的保护，使其免受白蛋白尿进展的影响。在这份报告中，我们试图探讨关于主要终点的性别相关差异，并分析基线时使用奥美沙坦的治疗水平、性别和白蛋白尿水平之间的关系。
ROADMAP是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，在19个欧洲国家262个合作中心进行。这项研究旨在测试血管紧张素受体阻滞剂(ARB)奥美沙坦40 mg qd在预防心血管风险较低的糖尿病人群中发生微量白蛋白尿(MA)方面是否优于安慰剂。本文比较了按性别分层的治疗组之间的MA，并寻找对奥美沙坦治疗反应的差异。
结果表明，在基线上，女性和男性之间几乎所有的MA危险因素都有统计学上的显著差异。在男女患者中，MA的风险随着基线尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin creatinine ratio，UACR)的增加而增加，但使用奥美沙坦治疗的情况则有所不同。在女性中，没有观察到独立于基线UACR的保护作用，而如果使用奥美沙坦治疗，UACR最高四分位数(15～25 mg/g)的男性MA显著减少。在我们之前发表的关于危险因素与基线蛋白尿相关性的文章中，观察到女性的白蛋白排泄率明显较高，这可能是由于各自的风险因素失衡有利于男性。而现在这一分析表明，在多因素干预、以达标为目的治疗几年后，最初的关联发生了逆转。蛋白尿进展在女性中发生的频率低于男性，而奥美沙坦首先在男性中发挥保护作用。性别是促进蛋白尿进展的独立因素，使用尿白蛋白排泄量(urine albumin excretion，UAE)而不是UACR可以帮助克服性别的混淆效应，但这必须在前瞻性研究中进行验证。
【关键词】 蛋白尿；糖尿病；糖尿病肾病；性别；肾素-血管紧张素-醛固酮系统
(J Diabetes, 2020，12：856-859)
