甲状腺相关性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是一种器官特异性自身免疫性疾病，其伴随的一系列症状对患者的躯体健康及心理健康造成了难以评估的危害，严重影响患者生活质量。但目前尚缺乏公认的特效治疗方法，即便在有效治疗后TAO所致容貌改变亦难以完全恢复。因此，避免或消除与TAO发生和发展相关的危险因素至关重要。高胆固醇血症作为TAO发生和发展的潜在危险因素之一，逐渐受到临床研究者的关注。近期研究发现，他汀类药物可显著降低Graves病患者眼病的发病率与眼病发展的风险。基于TAO的炎症病理学机制，他汀类药物有可能成为预防及延缓TAO发生和发展的新希望。
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甲状腺相关性眼病，又称Graves眼病，是内分泌科较常见的一种器官自身免疫性疾病[1]，常伴有眼睑挛缩、畏光、流泪、突眼、复视及视力下降等一系列眼部表现。由于现有的治疗方案在有效性和安全性方面均存在不同程度的不足甚至欠缺，迄今尚无公认的最佳治疗方案。更值得关注的是，TAO相关的治疗方案中即使是近几年涌现的新药物和新方法也只是针对中重度的已病患者，仍然是一种被动应战的管理策略。因此，如何将疾病管理窗口前移、变被动为主动，积极寻找能有效预防及延缓TAO发生和发展的方法已成为内分泌科和眼科医生的当务之急。近期有研究表明他汀类药物可使新诊断Graves病患者发生TAO的风险降低40%[2]，同时延缓已诊断眼病患者的进展[3]，为预防和延缓TAO的发生和发展指出了新方向。
TAO是一种器官特异性自身免疫性疾病，多见于Graves病甲状腺功能亢进(甲亢)患者，也可见于功能减退或正常的自身免疫性甲状腺疾病患者，约25%～50%的Graves病患者伴有不同程度的眼部症状[4]，症状表现为眼睑挛缩、流泪、畏光、结膜充血到眼球突出、复视、角膜暴露直至因视神经压迫所致视力缺失等，大多数眼部病变较轻且具有自限性，但有3%～5%的患者眼部病变严重且具有进展性[5]。目前公认与TAO发生和发展相关且可改变的危险因素包括吸烟、放射性碘治疗(RAI)和甲状腺功能紊乱[6]。新近的研究显示，高胆固醇血症可能是TAO的潜在危险因素[7]，研究者认为胆固醇改变炎症状态的作用可能与TAO的发生和发展相关。
目前，临床活动度评分多采用临床活动积分(CAS)评分系统[8,9]，总评分≥3分时视为活动性眼病，积分越高，活动度越高，TAO严重程度分级目前多采用欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)推荐的严重程度分级，分为轻度、中重度和危及视力三级。TAO的治疗强调综合管理，即根据疾病活动性、严重程度及其对生活质量影响选择合理的治疗方案[8,9]。所有TAO患者均应戒烟及避免被动吸烟、控制甲亢和全程使用人工泪液；轻症患者发病时间较短时可给予硒剂治疗以改善眼部病变；针对中重度活动性患者，目前仍将大剂量糖皮质激素(GCs)静脉注射作为一线用药，还可联合球后放疗或其他免疫抑制剂。此外，近年来已有多种新型药物包括利妥昔单抗、霉酚酸酯和胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-ⅠR)抑制剂等应用于临床，对于非活动性(纤维化期)患者，眼眶减压术、斜视矫正术和眼睑修复术可以使患者达到解剖性、功能性和美容性治疗目标，提高患者生活质量。
众所周知，现有的治疗手段包括近几年涌现的新型药物和新方法大多属于被动应战的管理策略，主要针对已诊断的TAO。TAO临床应对中尚存一些亟待解决的问题：(1)糖皮质激素治疗无效的中重度活动性突眼的治疗选择；(2)轻度突眼同样影响患者的生活质量，但目前只有硒治疗可以预防疾病的进展；(3)如何有效预防新诊断Graves病患者发生TAO和轻症患者病程恶化进展，特别是某些特殊人群，如吸烟、甲状腺激素水平高、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)高和拟行RAI治疗者。对于第一个问题，近年来涌现出不少新药物和新治疗方法，越来越多的临床研究表明这些治疗手段可以使TAO患者获益[10,11,12]。而对于第二、第三个问题，关注者相对较少，但这两个问题实际上更具有临床意义，因为预防TAO发生、管理好轻症并控制其临床进展，最终会减少中重度TAO患者的数量和治疗压力，进而降低医疗费用并提高生活质量。
2015年，Stein等[2]为明确新诊断Graves病甲亢患者中与TAO发生相关且可改变危险的因素，对美国在2001～2009年期间确诊、年龄≥18岁且在眼科至少就诊1次的8 404例Graves病甲亢患者进行队列研究，结果显示740例(8.8%)患者发展为TAO(自首次Graves病诊断以来平均随访时间为374 d)。调整潜在混杂因素后，单纯采用甲状腺手术或与药物联合放射性碘治疗，Graves病甲亢患者发生TAO的风险降低74%；与使用时间少于60 d或没有使用者比较，他汀类药物治疗时间至少60 d的Graves病甲亢患者发生TAO的风险降低40%。此外，该研究没有发现非他汀类降低胆固醇药物或环氧合酶2抑制剂的使用与TAO的发生明显相关。因此，作者大胆推测如果未来前瞻性研究能够证实甲状腺手术和他汀类药物可以显著降低新诊断Graves病甲亢患者发生TAO的风险，有效预防或延迟TAO的发生将成为现实。
2018年，Reynolds等[3]为明确口服他汀类药对TAO患者斜视病程的作用，对2013年1月至2015年8月期间在凯洛格医院确诊为TAO和限制性斜视的30例患者进行回顾性研究，其中12例患者在确诊为TAO之前已服用不同种类他汀类药物至少1年，结果显示这些患者进行眼眶减压和斜视手术的平均次数明显低于其他患者(1.33次对2.39次；1.33次对1.7次)。此外，该研究还发现前者接受斜视手术的范围和影像学上受累肌肉相对较少，可能与他汀类药物的使用相关。鉴于他汀类药可降低与TAO致病性有关的胆固醇及白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平[13,14]，研究者认为他汀类药可能是针对TAO眼部并发症的一种新颖且相对安全的治疗或预防性手段。
眼眶内脂肪的堆积是Graves病患者发展为TAO的重要因素。国内有学者通过对218例初发Graves病患者血脂异常与TAO发病的相关性进行研究，发现合并TAO患者的血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)明显高于单纯Graves病组，且活动性TAO组患者的TC、LDL-C水平明显高于稳定TAO组，表明高胆固醇水平不仅可能是TAO的新型危险因素，还可能与TAO的活动度有关[15]。此外，国外学者Sabini等[16]为明确高胆固醇血症与TAO之间是否相关，对250例未接受除了抗甲状腺药物治疗以外其他治疗方法的Graves病患者进行横断面研究，发现当调整甲亢的持续时间，分析仅限于甲亢持续时间<44个月的患者时，TAO患者与TC和LDL-C之间存在显著相关性(分别为P＝0.01和P＝0.02)，且均高于非TAO患者，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和三酰甘油在2组之间没有差异。另外，当调整甲亢持续时间与年龄后发现，在未接受治疗的TAO患者中，TC水平更高的患者其CAS评分更高。鉴于高胆固醇血症促炎的作用[17]，该研究推测高血清胆固醇不仅可能是TAO的危险因素，还可能与眼病的活动度有关。为了证明Sabini的结果，Lanzolla等[18]通过回顾性研究进一步表明新诊断的Graves病中TAO患者的LDL-C水平明显高于非TAO患者(P＝0.000 7)，并发现非TAO患者中LDL-C的平均水平[(106.6±23.9)mg/dL]低于115 mg/dL，即由欧洲心脏病学会(ESC)联合欧洲高血压学会(ESH)定义的高胆固醇血症的临界值，而TAO患者的平均LDL-C水平[(135.3±41.3)mg/dL]远高于临界值。2020年，Lanzolla等[7]更进一步研究分析并发现，高胆固醇血症是炎症状态改变的潜在机制，游离脂肪酸会刺激促炎因子的释放，尤其是参与TAO发病过程的IL-6和TNF-α的释放。动物实验证明仅轻度高胆固醇血症就足以诱导、增强白细胞在组织器官的浸润[17]。这些研究均提示对于单纯Graves病或TAO患者的治疗还应关注血脂的管理。
他汀类药物是目前使用最广泛的降LDL-C的药物，迄今已有多项研究证实其具有独立于降低胆固醇水平的抗炎作用，他汀类药物因此可以作为辅助性抗炎治疗用药[19]。Greenwood等[20]的研究表明，他汀类药物具有广泛的免疫调节特性，可以独立于降脂作用发挥抗炎作用，通过抑制异戊二烯化作用及小GTP结合蛋白水平来调节广泛的促炎免疫作用是关键机制。他汀类药通过抑制HMG-CoA还原酶而降低胆固醇生物合成途径中间代谢产物的水平，进而抑制那些依赖中间代谢产物供应的途径，尤其是依赖类异戊二烯焦磷酸盐法尼基焦磷酸(FPP)和香叶基香叶酯焦磷酸(GGPP)辅助的各种重要信号转导蛋白的异戊二烯化途径，其中经异戊二烯化后的小GTP结合蛋白在控制多种信号通路中起着至关重要的作用，并参与细胞骨架的重组和细胞膜的运输过程。小GTP结合蛋白水平的下调可能与抑制组织相容性复合物Ⅱ类分子(major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ)、共刺激分子、白细胞黏附分子、内皮细胞黏附分子的表达、抗原呈递、T细胞增殖、白细胞运动和迁移及促进T细胞表型由辅助性T1(Th1)向Th2分化、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和一氧化氮(NO)产生等相关。他汀类药物通过减弱蛋白质异戊二烯化调节许多促炎途径，且只是诱导下调而不完全抑制关键信号蛋白，不影响细胞存活所必需的其他关键途径。Kawashima等[21]又提出"危险假说"和自噬在Graves眼病中起着重要作用。这种自噬过程可使甲状腺细胞将其抗原呈递给CD4＋T细胞并参与眶成纤维细胞向成熟脂肪细胞的分化[22]。他汀类药物可通过降低蛋白质异戊二烯化作用降低自噬活性，并可进一步诱导人成纤维细胞死亡[23]。这些证据表明他汀类药物主要通过调节Graves病患者的细胞凋亡和自噬活性来降低眼眶疾病的风险。但目前自噬细胞凋亡及其相互作用的分子机制尚未完全确立。
他汀类药物可能的免疫调节特性，使其作为自身免疫性疾病的潜在治疗手段受到了广泛关注。一些试验也提供了相关证据表明他汀类药物可使多发性硬化(MS)、类风湿关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病的患者获益。英国一项基于140例18～65岁的继发进展型MS患者的多中心、随机、双盲、对照研究发现，每天服用80 mg辛伐他汀组患者的年均萎缩率显著低于安慰剂组，可将继发进展型MS患者的全脑萎缩率降低约43%，且2组严重不良事件发生率没有差异，该研究表明辛伐他汀的免疫调节和神经保护特性可能使其成为治疗继发进展型MS患者的有效手段[24]。另外，为明确他汀类药物在RA患者中的价值，有研究对15项随机对照研究中的992例RA患者进行了一项meta分析，发现他汀类药物显著抑制了红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、关节压痛数(TJC)和关节肿胀数(SJC)，并减弱了患者的晨僵程度，表明他汀类药物可降低RA患者炎症水平及改善其生活质量[25]。Sahebkar等[26]为评估他汀类药物是否影响SLE疾病活性和全身性炎症CRP水平，对纳入标准的8项研究进行分析，结果显示他汀类药物治疗没有降低SLE疾病的活动性，但阿托伐他汀可显著降低血浆CRP水平，这表明不同他汀类药物对炎症指标的影响可能存在差异。他汀类药物在自身免疫性疾病中的有益疗效提示其可能使同为自身免疫性疾病的Graves病或TAO患者获益，但尚缺乏相关临床研究证据。
TAO是成人中患病率最高的眼眶疾病[27]，更是甲状腺疾病治疗领域中的难点，使广大内分泌科和眼科医师的临床工作充满挑战。目前，针对TAO的最新靶向治疗药物IGF-ⅠR的单克隆抗体Teprotumumab已完成Ⅲ期临床试验[10]，Teprotumumab组总缓解率(眼球突出减少≥2 mm以及CAS改善≥2分)显著高于安慰剂组(78%对7.1%，P<0.001)，Teprotumumab的Ⅲ期临床试验结果令人瞩目，多数与治疗相关的不良事件都属于轻至中度事件(肌肉痉挛、听力损伤、腹泻和肠易激综合征等)，研究显示了Teprotumumab治疗活动期TAO的显著临床获益。但该研究患者样本量少，安全性数据单薄，患者纳入标准较为严格，仅纳入确诊9个月内、甲状腺功能正常的中重度活动性TAO患者，且尚缺乏Teprotumumab与一线用药静脉糖皮质激素对照的相关临床研究。此外，临床上现有的治疗方式和IGF-ⅠR单克隆抗体仍然是一种被动应战的方式，如何将管理窗口前移，即发现并有效管理与TAO发生和发展相关且可控的危险因素至关重要。新近研究发现，高胆固醇血症不仅与Graves病甲亢患者发生TAO的风险增高有关，还与眼病的活动度相关，提示高胆固醇血症可能是TAO发生和发展的新型危险因素。目前有关高胆固醇血症与TAO的相关性及他汀类药物降低TAO发生风险的临床研究，或为横断面相关性研究，或为观察性队列研究，迄今尚缺乏高质量研究，如前瞻性随机对照研究证实他汀类药物可使Graves病甲亢/TAO患者获益[2,3]。因此，未来还需要开展更多、更细致的临床研究工作。
首先，开展大样本多中心、前瞻性、随机、对照双盲研究进一步验证他汀类药物是否降低新诊断Graves病甲亢患者发生TAO的风险。
第二，开展更多设计严密、多中心、大样本纵向研究，重点关注和讨论如何更准确地评价高胆固醇血症与Graves病甲亢患者发生TAO的风险和疾病活动度之间的关系。
第三，开展相关研究探讨在新诊断Graves病甲亢或已诊断TAO患者中他汀类药物使用的起始时机、最佳有效安全剂量及他汀类药物的种类。
最后，他汀类药物临床应用非常广泛，其安全性已得到验证，少许不良作用亦表现轻微，包括轻度肌酶、肝酶指标异常；横纹肌溶解等严重并发症罕见[28]。因此，他汀类药物有望作为一种能够长期安全使用的药物有效预防和延缓TAO的发生和进展，针对中重度患者还可与糖皮质激素联合应用以提高其疗效和减少激素剂量，进而降低其不良反应的发生风险和严重程度。
所有作者均声明不存在利益冲突
