本文报道1例因前上纵隔异位甲状旁腺腺瘤致原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism, PHPT)的男性患者，因肾功能异常伴全身多关节疼痛就诊。入院完善常规检查提示高脂血症、高尿酸血症、2型糖尿病并肾病、慢性肾脏病Ⅳ期、PTH升高、高钙低磷血症，临床高度怀疑甲状旁腺功能亢进，行甲状旁腺超声未见明显占位，18F-FDG全身代谢显像和99mTc-MIBI双时相甲状旁腺显像提示前上纵隔异位甲状旁腺伴功能亢进。患者垂体前叶功能、胰腺、内分泌相关激素均未见明显异常，排除多发性内分泌腺瘤病可能，结合患者症状和既往病史，排除三发性甲旁亢可能，诊断为前上纵隔异位甲状旁腺腺瘤致PHPT。予补液、利尿、降钙素促进尿钙排泄、唑来膦酸抑制骨吸收治疗后血钙降至正常，进一步行胸腔镜下纵隔内肿物切除术，病理确诊为甲状旁腺腺瘤，术后随访各项指标正常，未见甲状旁腺功能亢进复发。对于PHPT的诊断需要结合患者的临床表现、生化指标和影像学表现综合考虑从而进行定性定位诊断，尤其需要关注是否有异位腺瘤和多内分泌腺瘤存在的可能，减少漏诊率和复发率。
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原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism, PHPT)简称原发性甲旁亢，是由于甲状旁腺组织原发病变致甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌过多，导致高钙低磷血症、肾结石、肾钙质沉着症和以骨皮质吸收增加等为主要临床表现的内分泌疾病[1]。PHPT中绝大多数是原位甲状旁腺腺瘤引起的，本文介绍1例前上纵隔异位甲状旁腺腺瘤所致PHPT的临床表现及诊疗经过，以期提高内分泌医师对异位甲状旁腺腺瘤所致PHPT的诊断意识。
患者男性，68岁，2019年2月起患者自觉全身弥漫性、逐渐加重的骨骼关节疼痛，以腕关节和踝关节骨痛较为突出，2019年8月因2型糖尿病并肾功能异常伴全身多关节疼痛入我科治疗，病程中患者诉有视物模糊、心慌、四肢麻木，无头晕、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、气促、间歇性跛行等不适。患者精神差、反应迟钝、不喜与家人交流，睡眠尚可，食欲一般，经常便秘，小便次数增加，夜尿多，每日夜起3～4次，体重无明显减轻。患者有2型糖尿病病史5年，服用吡格列酮及格列美脲降糖治疗，血糖控制可。患者有高血压病史40余年，最高血压159/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，服用苯磺酸氨氯地平片及替米沙坦治疗，血压控制正常。2015年因外伤行右肩部手术，有钢钉植入。否认补充锂剂、钙剂、维生素D制剂或噻嗪类利尿剂，否认遗传性家族病史。体格检查：体温36.8℃，心率86次/min，呼吸20次/min，血压118/68 mmHg，体重指数24.82 kg/m2，营养良好，浅表淋巴结未扪及肿大，甲状腺1度肿大，心肺腹检查无异常，双侧足背动脉搏动正常。
入院后完善相关检查，尿常规、粪常规、肝功能常规、免疫六项、类风湿全套、自身抗体谱、自免肝抗体谱、感染性疾病筛查、肿瘤标志物、心肌酶谱、心肌标志物、凝血功能、尿轻链、血轻链、免疫电泳、蛋白电泳未见异常。HbA1C 6.7%(T2DM人群：<7%)；口服葡萄糖耐量试验：空腹血糖3.62 mmol/L(T2DM人群：4.4～7.0 mmol/L)，餐后2 h血糖8.88 mmol/L(T2DM人群：<10.0 mmol/L)，空腹胰岛素94.21 pmol/L(正常参考范围17.8～173，下同)，餐后2 h胰岛素456.6 pmol/L，空腹C肽1.73 nmol/L(0.37～1.47)，餐后2 h C肽3.32 nmol/L；白蛋白39 g/L(35.0～52.0)；血脂：总胆固醇6.06 μmol/L(T2DM人群：<4.5 μmol/L)，三酰甘油4.43 μmol/L(T2DM人群：<1.7 μmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇0.65 μmol/L(T2DM人群：>1.0 μmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇3.6 μmol/L(T2DM人群/未合并动脉粥样硬化性心血管疾病：<2.6 μmol/L)；肾功能：血尿酸816 μmol/L(143～420)，血尿素：14.6 mmol/L(2.78～8.07)，血肌酐212 μmol/L(45～104)，eGFR(CDK-EPI) 27 mL·min-1·(1.73 m2)-1(>90)，β2微球蛋白8.08 mg/L(0.7～1.8)，尿肌酐4 940 μmol/L，尿微量白蛋白/肌酐33 mg/g(<20)；骨代谢：25羟维生素D 54.05 nmol/L(>＝75)，骨钙素N端中分子片段223.2 ng/mL(14～46)，β-胶原降解产物2 812 pg/mL(43～783)，血清骨型碱性磷酸酶125 U/L(<＝100)，降钙素<2 pg/mL(0～8.4)。提示患者有高脂血症，高尿酸血症，2型糖尿病并肾病，慢性肾脏病Ⅳ期。进一步完善双肾及肾血管超声提示左肾大小59 cm×122 cm，肾实质厚20 mm，右肾大小47 cm×81 mm，肾实质厚12 mm，双侧肾动脉血流部分阻力指数增高，右肾皮质变薄、皮髓质分界不清。同时，患者血PTH升高、高钙血症、低磷血症(表1)、血氯/磷比值升高、尿钙正常、血清骨型碱性磷酸酶轻度升高、骨钙素N端分子片段、β-胶原裂解产物升高提示骨代谢异常，临床高度怀疑甲状旁腺功能亢进，进一步行甲状旁腺超声未见明显占位。胸部CT平扫提示两肺多发结节，前纵隔软组织影(大小约17 mm×29 mm，边界清)。骨密度检查显示左髋部骨量减少，T值＝-1.9。
入院时及降钙治疗后甲状旁腺激素及血清电解质变化
入院时及降钙治疗后甲状旁腺激素及血清电解质变化
| 指标 | 入院第2天 | 入院第3天 | 入院第4天 | 入院第5天 | 入院第7天 | 入院第9天 | 参考值范围 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 甲状旁腺激素(pmol/L) | 61.50 | 94.40 | 未测 | 未测 | 未测 | 110.20 | 1.60～6.90 |
| 血清钾(mmol/L) | 3.40 | 3.20 | 3.20 | 3.70 | 3.70 | 4.10 | 3.50～5.50 |
| 血清钠(mmol/L) | 140.40 | 141.00 | 143.00 | 139.00 | 139.10 | 138.30 | 135.00～145.00 |
| 血清氯(mmol/L) | 105.40 | 104.00 | 104.00 | 103.00 | 105.30 | 103.80 | 96.00～108.00 |
| 血清钙(mmol/L) | 3.22 | 2.91 | 3.03 | 3.04 | 2.52 | 2.32 | 2.15～2.55 |
| 血清校正钙(mmol/L)a | 3.24 | 2.93 | 3.05 | 3.06 | 2.54 | 2.34 | 2.15～2.55 |
| 血清镁(mmol/L) | 0.57 | 0.51 | 0.49 | 未测 | 0.47 | 0.60 | 0.66～1.07 |
| 血清磷(mmol/L) | 1.04 | 0.70 | 0.88 | 未测 | 0.59 | 0.71 | 0.81～1.45 |
| 血清总二氧化碳结合力(mmol/L) | 20.30 | 23.00 | 21.50 | 24.90 | 19.00 | 17.70 | 22.0～29.0 |
注：a经血清白蛋白校正血钙浓度(mmol/L)＝总钙(mmol/L)+0.2×[4.0-白蛋白(g/dL)]
患者既往明确有2型糖尿病和高血压，入院后予皮下注射长效加餐时胰岛素降糖治疗，苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦降压治疗。患者既往无慢性肾功能不全病史，本次入院初次发现慢性肾功能不全4期，既往无低钙抽搐病史，结合骨代谢指标提示患者高钙血症、高PTH，考虑诊断PHPT，但甲状旁腺超声未见明显异常，原发病灶尚不明确。考虑患者中度高钙血症，且临床症状明显，需给予降钙治疗，予生理盐水3 000 mL/d扩容、静推呋塞米(速尿)40 mg bid利尿和皮下注射鲑鱼降钙素100 IU tid促进尿钙排泄，降血钙治疗3天后血钙水平仍高，予单次静滴唑来膦酸4 mg治疗。胸部CT平扫提示前纵隔软组织影，予进一步完善18F-FDG全身代谢显像见前上纵隔软组织密度影，不伴明显代谢增高，良性病变可能性大，余处未见明显放射性异常浓聚区(图1)。结合胸部CT平扫和18F-FDG全身代谢显像结果，怀疑是否有胸腺瘤可能。因甲旁亢原发病灶仍不明确，需考虑是否有其他异位病灶。99mTc-MIBI双时相甲状旁腺显像示甲状腺下方、胸骨柄后方放射性异常浓聚灶，提示异位甲状旁腺伴功能亢进(图2)。行99mTc-MDP全身骨显像示左顶骨点状放射性摄取增高(图3)。因此，结合骨代谢指标及影像学表现，考虑诊断前上纵隔异位甲状旁腺腺瘤致PHPT。上腹部CT平扫：肝囊肿(12 mm×12 mm)，胰腺未见明显异常，两侧肾上腺增生，右侧肾上腺髓样脂肪瘤可能(直径约15.5 mm)，胆囊结石，左肾多发结石，右肾萎缩。胃泌素：59.89 pg/mL(25～100)，血淀粉酶：81 U/L(28～100)。针对肾上腺相关内分泌激素检查：硫酸脱氢表雄酮、17-α羟孕酮、小剂量地塞米松抑制试验未见异常，立位肾素、血管紧张素、醛固酮指标正常，血儿茶酚胺水平正常。鞍区CT平扫见稍高密度影，但促肾上腺皮质激素及皮质醇节律、泌乳素、促性腺激素、胰岛素样生长因子1均正常，甲状腺超声提示甲状腺双侧叶结节TI-Rads 2类，甲状腺功能、甲状腺球蛋白、降钙素正常。降钙治疗6天后患者血钙水平降低至正常水平，考虑患者诊断为前上纵隔异位甲状旁腺腺瘤，定位明确且临床症状明显，手术切除异位腺瘤为最佳方案，患者出院后进一步于外院全麻下行胸腔镜纵隔内肿物切除术，纵隔内肿物：大小4.5 cm×3 cm×2 cm，病理诊断为：甲状旁腺腺瘤；免疫组化示：PTH(+)，GATA(+)，Rb(+)，Bcl2(-)，MDM2(+)，CgA(+)，Syn(-)，CD56(-)，Galectin3(-)，CK(pan)(+)，CK19(+)，p63(-)，CD34(血管+)，Ki67(2%阳性)。术后第1天血钙为1.92 mmol/L，PTH为3.2 pmol/L。予10%葡萄糖酸钙20 mL/d静推，同时给予口服钙片和骨化三醇治疗，血钙逐渐恢复正常后出院。术后6个月后随访患者关节骨痛症状较前明显改善，肾功能较前明显好转，血尿酸425 μmol/L(143～420)，血尿素6.7 mmol/L(2.5～6.4)，血肌酐87 μmol/L(45～104)，eGFR(CDK-EPI) 78 mL·min-1·(1.73 m2)-1(>90)，血钙2.25 mmol/L，PTH为2.8 pmol/L，提示无甲状旁腺功能亢进复发。
PHPT是由一个或多个甲状旁腺分泌的PTH过量引起。由孤立性甲状旁腺腺瘤引起的PHPT占80%，而4个腺体增生占10%～15%，多发性腺瘤占5%，甲状旁腺癌<1%，PHPT的发病率估计为每100 000例中有0.4至82例[2]。上部甲状旁腺从第4个咽囊的背部发生胚胎发育，常存在于甲状腺的后表面，上部甲状旁腺常见异位位置有气管食管沟、食管区、后上纵隔、食管旁区域、甲状腺、颈动脉鞘。下部甲状旁腺和胸腺来自第3个咽囊并一起下降，下甲状旁腺的最终位置往往比上甲状旁腺更多变，异位位置可以从下颌骨和颈动脉分叉的夹角延伸到前纵隔和心包，下部甲状旁腺常见异位位置有胸腺、甲状腺、甲状腺韧带、颌下[3]。本例患者为前上纵隔异位甲状旁腺腺瘤，可能来源于下部甲状旁腺。Mendoza等[4]报道了145例PHPT患者中异位甲状旁腺有13例(9%)，其中有4例位于气管食管沟，4例为胸腔内，2例为甲状腺内，1例分别位于主肺动脉窗口、前纵隔和颌下区域；该项研究发现异位腺瘤的PHPT患者血清钙水平[(3.15±0.23) mmol/L]显著高于原位甲状旁腺PHPT患者血清钙[(2.85±0.3)mmol/L,P＝0.05]，腺瘤体积更大[分别为(25±6.1) mm和(19±7.6) mm，P＝0.05]，且甲状旁腺功能亢进相关骨病发生率明显高于原位甲状旁腺患者(分别为23%和1.5%，P<0.05)。胡琳等[5]回顾性分析北京积水潭医院2010年5月至2017年5月期间136例行手术治疗的甲状旁腺病变患者的临床资料发现，异位甲状旁腺病变发生率为14.7%(20/136)，异位甲状旁腺病变患者术前的血PTH和碱性磷酸酶水平，以及合并纤维囊性骨炎的比例较原位甲状旁腺病变患者高，且再手术率也较高。我们诊断的患者临床表现与文献报道一致，该患者血钙较高(3.22 mmol/L)，肿瘤体积较大(4.5 cm×3 cm×2 cm)，骨扫描见全身典型代谢性骨病特征，且关节骨痛症状明显。
对出现症状和体征的中度高钙血症患者需积极治疗。除扩容、促进尿钙排泄外，静脉使用双膦酸盐是有效的治疗高钙血症的方法。其中唑来膦酸疗效较好，应尽早开始使用，起效需2～4天，4～7天达到最大效果，大部分患者血钙能降至正常水平，效果可持续1～3周[1]。双膦酸盐使用相对禁忌证为肌酐清除率<35 mL/min，对于慢性肾功能不全患者，应严格遵守每次治疗前监测血清肌酐，同时可以相应减少剂量和减慢输注速度[6]。本例患者尽管为慢性肾功能4期，肌酐清除率为31.5 mL/min，但经积极扩容、促尿钙排泄和降钙素治疗后血钙仍无法降至正常，权衡利弊，仍使用双膦酸盐，予静滴唑来膦酸2天后复查患者血钙即降至正常，为后续进一步手术争取到时间。同时我们密切随访肾功能的变化，降钙治疗后复查血清肌酐为197 μmol/L。
PHPT分为家族性、综合征性和散发性，目前已经证实的成人PHPT相关综合征包括多发性内分泌腺瘤病、家族性低尿钙高钙血症、常染色体显性甲状旁腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征、家族性孤立性原发性甲状旁腺功能亢进症[1]。结合该患者临床表现及辅助检查，患者垂体前叶功能、肾上腺、甲状腺、胰腺、内分泌相关激素均未见明显异常，排除存在多发性内分泌腺瘤病可能。家族性低尿钙高钙血症表现为高钙血症、低钙尿症，钙排泄分数是其与PHPT鉴别的依据，若钙排泄分数<0.01需考虑该病可能，对该病的确诊需进行基因检测。该患者入院第3天时检测尿钙水平正常，随机尿钙1.6 mmol/L，24 h尿钙4.08 mmol/L，24 h尿量2 700 mL，钙排泄分数(FECa) [钙清除率/肌酐清除率比值，(UCa/PCa)/(UCr/PCr)]为0.023，因此不考虑家族性低尿钙高钙血症可能。体液性高钙血症指由某些非甲状旁腺起源的恶性肿瘤(如肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、甲状腺乳头状癌等)自主分泌过多的PTHrP所引起的高钙血症[1]，结合该患者的既往病史、症状体征、影像学表现和辅助检查结果，不考虑该诊断可能。综合患者临床表现，考虑该患者为异位甲状旁腺腺瘤引起的散发性PHPT。PHPT还需与慢性肾功能不全导致继发性甲旁亢(secondary hyperparathyroidism, SHPT)和三发性甲旁亢鉴别。异位甲状旁腺在PHPT和SHPT患者中患病率分别高达16%和14%[3]。SHPT指甲状旁腺受到低血钙刺激而分泌过量的PTH以升高血钙的慢性代偿反应，多见于维生素D缺乏、慢性肾功能不全、营养不良等引起低血钙的条件下，其血钙水平多降低或正常[1]。慢性肾功能不全引起的SHPT发病机制很复杂，受多种因素驱动，包括维生素D缺乏、低血钙和高磷血症，以及FGF-23-αKlotho复合物的形成[7,8,9]。而三发性甲旁亢是在长期SHPT基础上，受到强烈和持久刺激的甲状旁腺组织已发展为功能自主的增生或腺瘤，血钙水平超出正常，常需要手术治疗[1]。三发性甲旁亢与PHPT较难鉴别，因为两者生化指标相似，都具有高PTH水平和高钙血症，但三发性甲旁亢多在慢性肾衰发生SHPT基础上转变而来，通常发生于慢性肾功能不全尿毒症期接受长期血液透析治疗或进行肾移植后，随着透析时间的延长，PTH升高越明显，患者的全身症状也会越突出。本例患者表现为高钙血症、高PTH，4年前右肩部手术时检查无肾功能异常，本次入院初次诊断慢性肾功能不全4期，无血液透析或肾移植史，既往无低钙抽搐病史，因此考虑系PHPT导致长期肾结石引起慢性肾功能不全，三发性甲旁亢可能性小。
对于有症状PHPT患者建议手术治疗，无症状患者的手术适应症包括以下任一情况：年龄50岁或以下，血清钙高于正常上限0.25 mmol/L以上，尿钙的上限超过400 mg/24 h，估算肾小球滤过率低于60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，通过双能X射线吸收法测定有骨质疏松，通过影像学检查发现肾结石或肾钙化[10]。异位甲状旁腺成功定位是甲状旁腺手术关键环节，目前甲状旁腺的有效无创定位检查包括甲状旁腺超声和99mTc-MIBI甲状旁腺动态显像，当甲状旁腺病变过小、甲状旁腺增生、异位甲状旁腺腺瘤和合并甲状腺疾病时会造成甲状旁腺动态显像假阴性或假阳性结果。不推荐行异位甲状旁腺穿刺活检。本例患者骨骼关节疼痛症状明显，中度高钙血症，慢性肾功能不全4期，左肾多发结石，右肾萎缩，有明确的手术指征，结合99mTc-MIBI双时相甲状旁腺显像异位甲状旁腺定位明确，故行手术治疗。术后出院前应复查白蛋白调整后的血清钙和PTH作为随访基线，术后3～6个月测量经白蛋白调整的血清钙和PTH以确认手术是否成功，此后每年随访一次。对于术前症状明显的患者还应定期随访症状、体征、骨转换指标、肾功能、血糖、血压、骨密度等。对于PHPT患者出现手术失败、不适宜或术后效果下降，并符合下列条件中任意一种：白蛋白校正钙浓度≥2.85 mmol/L且伴有高血钙症症状，白蛋白校正钙浓度≥3.0 mmol/L无论是否伴随高血钙症症状，都应考虑使用拟钙剂西那卡塞治疗；而双膦酸盐不应用于高钙血症的长期治疗[11]。
综上所述，该患者考虑为前上纵隔异位甲状旁腺瘤致PHPT，进一步异位组织切除术后病理诊断证实为异位甲状旁腺瘤，术后6个月随访无甲状旁腺功能亢进复发，肾功能明显好转。因此，对于临床发现高PTH、高钙血症的患者，需结合患者临床表现、既往史、用药史、辅助检查进行病因诊断，考虑原发性或三发性甲旁亢等可能，若甲状旁腺超声未见明显腺瘤或腺体增生，需进一步行99mTc-MIBI双时相甲状旁腺显像寻找是否有异位腺瘤存在，异位腺瘤位置多变且引起的临床症状相对更重，同时还应关注垂体、肾上腺、甲状腺、肠胰内分泌激素，警惕多内分泌腺瘤存在的可能，从而减少漏诊，避免患者再次手术。
所有作者均声明不存在利益冲突
