通过对骨质疏松症防治策略的经济学评价，可以对比不同防治手段在成本和效果方面的优劣性，从而为卫生决策者提供循证依据。本文对国内外骨质疏松症防治策略经济学评价研究进行简要梳理，总结了当前相关经济学评价研究的主要类型、研究结论和面临的挑战。目前，骨质疏松的卫生经济学评价在研究设计和报告的规范性方面仍需进一步完善。建议未来的骨质疏松经济学评价研究在设计和报告时不仅要参照国内外普适性的卫生经济学评价指南，还需考虑骨质疏松症专用的卫生经济学评价指南，并注意数据完整性和准确性等问题。
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骨质疏松症是一种以骨量低、骨组织微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病，严重时会引起骨质疏松性骨折[1,2]。骨质疏松症常见于绝经后妇女和老年人，我国50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，65岁以上人群骨质疏松症患病率达到32.0%[3]。除了患者健康状况受损、生命质量降低之外，骨质疏松症及骨折治疗也带来了沉重的经济负担[4]。目前，国内外已研发出多种骨质疏松症预防和治疗的药物与干预措施。除了有效性和安全性，各类机构也对这些防治策略的经济性进行评价，开展了多项卫生经济学评价。本研究旨在对目前骨质疏松症的卫生经济学评价研究进行回顾和讨论，对其中存在的问题进行梳理，并提出建议和展望，以提高骨质疏松症卫生经济学评价报告质量，使研究结论更具参考性。
目前，骨质疏松相关的预防策略主要包括三类。一级预防主要通过培养健康生活方式、远离骨质疏松危险因素等措施达到预防效果，如合理膳食，多补充钙、磷元素含量高的食物，坚持体育锻炼，不吸烟，不饮酒等[5]。二级预防即对骨质疏松症早发现、早诊断、早治疗，主要措施包括患者口服抗骨质疏松类药物或维生素D，且定期复查并进行骨密度检查等[6]。三级预防是在患者接受临床治疗时防止伤残和促进功能恢复，包括使用抗骨质疏松药物、预防摔倒和骨折发生、对骨折患者及时手术、促进康复治疗等。骨质疏松的治疗目前多为药物治疗，而骨质疏松性骨折治疗一般采用手术联合骨质疏松药物治疗。上述目前常用的预防和治疗措施都可能对患者及家庭、卫生系统和全社会造成沉重的经济负担。只有同时具有经济性和高效性的药物与措施才能够被政策制定者采纳并进入卫生体系与医保系统，从而实现最大限度地利用有限的卫生资源。因此，不同药物和治疗措施在经济与疗效方面的优劣性比较成为卫生决策与临床应用的关键。
卫生经济学评价，是对治疗疾病的不同药物或措施进行成本和产出的比较分析，探讨药品与治疗措施的经济性，研究如何使有限的资源获得更大的健康收益，优化医疗资源配置。目前，应用较多的卫生经济学评价方法包括最小成本法(cost-minimization analysis)、成本-效益分析(cost-benefit analysis)、成本-效果分析(cost-effectiveness analysis)和成本-效用分析(cost-utility analysis)。卫生经济学评价已经成为评估医疗干预成本与效果、研究干预措施可负担性的主要策略和有效方法。其对于决策部门而言，提供了一种对治疗药物或干预措施的优劣性进行比较的工具和重要参考，为卫生资源调配，例如医保药品目录调整时提供参考依据、购买医疗服务时提高资金利用效率；在医疗机构中，临床医生可以根据经济学评价研究在综合考虑药物治疗效果和患者经济承受能力下指导临床合理用药；对于药品研发企业和部门而言，卫生经济学评价是论证新药经济性和有效性的重要依据，从而进行新药的市场预测，制订销售策略。在澳大利亚、英国、新西兰、加拿大等国家，对于所有研发新药必须在证明其卫生经济学效益后才能将其纳入医保报销[7]。
现有关于骨质疏松症的卫生经济学评价的方法主要包括两类。一类是基于临床试验(trial-based)的卫生经济学评价，另一类是基于卫生经济学模型(model-based)的卫生经济学评价。基于临床试验的卫生经济学评价，主要通过设计、开展临床试验收集药物或治疗措施相关的成本和健康结局数据。基于临床试验的经济学评价的数据直接来源于随机对照临床试验，其优势在于能够有效控制除对比药物或治疗措施之外的其他变量，同时由于保证随机化，能够做到对治疗效果的无偏估计[8]。基于模型的卫生经济学评价，是通过建立经济学评价模型，纳入检索文献、查阅报告等途径获取数据，计算不同干预措施的长期成本及效果。通过比较增量成本和效果，评价何种干预措施最具成本效果。相比于临床研究的患者个体数据在短期内很难获得，基于模型的经济学评价不需要实际的患者参与，可以模拟疾病的长期治疗和干预结果，更加节省时间和成本，比临床试验更适用于慢性病的分析[9]。目前，常用的骨质疏松症药物评价模型包括决策树模型和马尔可夫模型。例如，常用于慢性疾病卫生经济学评价的马尔可夫模型主要通过骨质疏松症不同患病状态之间的转换，计算不同状态下的转化概率、健康收益以及成本等，计算增量成本-效果比[10]。
目前，国内外有多个经济学评价指南可以为骨质疏松药物经济学评价研究提供参考和指导，既包括普适性的经济学评价指南，也有针对骨质疏松的经济学评价指南。其中，普适性经济学评价指南包括由国际药物经济学和结果研究协会(International Society of Pharmacoeconomics and Outcome Research, ISPOR)研究制定并发表的《卫生经济评价报告综合标准(Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards, CHEERS)评价指南》、中国药学会药物经济学专业委员会发布的《中国药物经济学评价指南2019》和中华中医药学会发布的《药物经济学评价报告质量评估指南(PEERs)》，针对性评价指南为欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床与经济学会(European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis)研究发布的《骨质疏松症经济学评价指南》[11,12,13,14]。
CHEERS指南包含六部分，分别是标题和摘要、背景、方法、结果、讨论和其他，以及24个具体条目，并且概括了在卫生经济学评价报告中应该包含的必要信息。该指南作为对以往相关经济学评价报告指南的总结和发展，得到国际广泛认可，被BMJ等多家国际权威期刊接受并推荐作为卫生经济学评价研究应遵循的标准。CHEERS对包括骨质疏松症在内的大多数疾病的药物和治疗措施的经济学评价提供了规范研究设计的参考[11]。
为了使卫生经济学评价研究更加完善，中国药学会药物经济学专业委员会在借鉴国际指南的基础上，结合中国卫生经济学发展现状，于2019年发布了《中国药物经济学评价指南2019》。该指南包含经济学评价的研究问题、研究设计、成本、贴现、健康产出、评价方法、模型分析、差异性和不确定性、公平性、外推性、预算影响分析等11个部分，对卫生经济学评价的报告格式提供了建议，有助于我国学者进行规范的卫生经济学评价研究。该指南同时发布了英文版，利于开展卫生经济学评价的国内外对比[12]。
中华中医药学会于2018年正式发布了《药物经济学评价报告质量评估指南(PEERs)》[13]。该指南包括使用操作说明、报告质量评估量表、评价方法及评价结果四部分，明确了卫生经济学报告质量评价的要素，并对卫生经济学评价研究的目标与意义、研究设计和方法、研究结果、讨论结论等制订了详细的评价指标和得分，不仅为经济学评价报告的总体评价提供了有力工具，也使研究者能够对经济学评价研究的不同部分进行质量评价，有利于促进我国卫生经济学评价研究更加标准、规范。
针对骨质疏松症的卫生经济学评价指南，主要指欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床与经济学会发表的骨质疏松症经济学评价指南。该指南提出了骨质疏松症相关药物和预防、治疗措施在经济学评价类型、方法、模型、骨折成本和负效用、治疗特征等应符合的最低标准和评价报告的要求。该指南认为，骨质疏松症卫生经济学评价应当至少符合12项标准，并对每一项标准进行了详细解释和论述，可以作为骨质疏松症专用的经济学评价指南[14]。
在骨质疏松领域，国内学者进行了多项基于临床实验的药物经济学评价研究以评估各类药物的成本和治疗效果。例如，李毓芹[15]对阿仑膦酸钠维D3片、鲑鱼降钙素鼻喷剂、唑来膦酸注射液等3种治疗骨质疏松症的药物进行了成本效果分析，以疼痛程度的改善作为有效率构成效果指标，通过计算增量成本效果比(ICER)，发现唑来膦酸注射液最具有成本效果；哈娜等[16]对碳酸钙D3咀嚼片、复方氨基酸螯合钙胶囊、枸橼酸钙片、肾骨胶囊等4种钙剂进行经济学评价，通过增量成本-效果比的比较和调整成本后的敏感性分析，发现碳酸钙D3咀嚼片对治疗老年性骨质疏松症效果最优，费用也较低，最具有成本效益。同时，近年来出现了中医药治疗骨质疏松症的经济学评价[17]。这对于我国大力发展和推广中医药、提高中医药在骨质疏松治疗中的作用具有指导意义。
此外，已有研究中也有部分基于模型的经济学评价。例如，冯鑫等[18]使用马尔可夫模型构建卫生经济学评价模型，利用文献数据进行建模分析，发现阿仑膦酸钠更适于预防骨质疏松性骨折；马爱霞等[19]采用模型法对老年和绝经后骨质疏松性骨折预防的药物进行分析，对文献进行汇总分析获得效果指标，总结出针对不同人群进行的针对性预防措施建议；司磊等[20]通过马尔可夫模型计算骨质疏松性骨折的不同状态之间的转换概率，以及健康收益和成本等信息，发现对绝经后女性进行骨质疏松症筛查具有成本效益；You等[21]在中国绝经后妇女中验证了阿仑膦酸钠在治疗骨质疏松症时成本效益显著；陈鸣声等[22]通过模型法分析了雷洛昔芬在治疗绝经后妇女骨质疏松性骨折中的成本效益，发现雷洛昔芬治疗能有效提高治疗效果，但在每个质量调整生命年为2万美元的支付意愿阈值下，雷洛昔芬治疗相比传统治疗并不具有成本效益。
总体来看，在骨质疏松领域，我国学者越来越注重对药物进行经济学评价，相关的临床试验研究逐渐增多，对于骨质疏松症的预防也逐渐重视并对相关药物进行了对比和评估，为确定更具有成本效果的预防和治疗方案提供实证依据。
目前，国际上进行骨质疏松症药物的经济学评价多集中于美国、日本、澳大利亚和欧洲国家，多数研究采用了马尔可夫模型，评价方法大多数为成本-效果分析和成本-效用分析，结局变量多为质量调整生命年。从评价对象来看，研究中评价的主要药物包括双膦酸盐类、雷洛昔芬、地舒单抗、特立帕肽以及部分新药，半数左右的研究包括了2种及以上药物[23,24]。从研究结果看，多数研究证明地舒单抗、唑来膦酸、特立帕肽等药物在每个质量调整生命年为10万美元的支付意愿阈值下是具有成本效益的。一篇对近10年国内外卫生经济学评价的综述研究发现，根据经济学评价研究指南，多数研究质量较高，尤其在成本和健康产出的测量、骨折概率与死亡率测算等方面的研究设计和实施较为完善，这方面值得我国骨质疏松症经济学评价研究学者学习借鉴[23]。在二次骨折的卫生经济学评价方面，一项系统综述发现，骨质疏松症联络服务在预防原发骨折以及二次骨折方面具有明显的成本效益甚至可以降低成本[25]；瑞典一项研究发现，遵守治疗指南改善骨质疏松症管理能够提高治疗效果并具有成本效益[26]。
目前，骨质疏松症的卫生经济学评价研究中还存在部分问题，包括研究设计不完善、结果报告不规范等，主要体现在以下方面：(1)基于临床试验的卫生经济学评价研究中，部分研究没有设置多个对比药物，仅分析干预药物对比临床试验中采用的单一对照药物的经济学效果，无法评价测量药物和其他常用药物相比的综合经济学效果；(2)部分研究缺乏详细的敏感性分析，未能考虑关键变量的不确定性，无法确定关键变量的改变对结果的影响；(3)由于不同研究之间在成本和结果指标的确定与测量方面存在较大差异，导致各研究之间可比性较小，甚至出现对相同药物的研究结果不同等现象，不利于政策制定者进行卫生决策，也给临床医生在为患者制订更具成本效果的治疗方案时造成困惑[15,27]；(4)基于模型进行的骨质疏松症卫生经济学评价依赖于可获得的临床数据的准确性、完整性和可靠性，由于骨质疏松症病程长、前期症状不明显、存在延误治疗等，而需要获得患者疾病全程的诊疗和医保报销数据并进行整合，因此模型法研究也面临数据方面的挑战；(5)国内外部分研究中没有包含药物不良反应信息等问题，在药物依从性和停药后药物效果等方面尚有欠缺，因此研究的透明度和可比性仍需改进，以提供更加全面准确的药物评价信息[23]。这些不足不仅限制了骨质疏松卫生经济学评价研究的科学性和严谨性，也在研究结论对于政策的参考意义等方面造成影响。
基于目前仍然存在的不足之处，骨质疏松症的卫生经济学评价还有较多完善和改进的空间。首先，经济学评价研究应参照CHEERS、PEERs等国内外药物经济学评价指南的规范进行设计和实施，按照指南要求报告相关结果，尤其可以参考骨质疏松症专用的指南，以提供全面可比的评价报告和研究结论。具体而言，国内骨质疏松症的卫生经济学评价研究中应当注意设置多个相关的对照组，以保证研究药物效果测量的准确性；研究中应该纳入详细的敏感性分析，以评估不同因素的变化对药物成本效果的作用；在满足研究科学性和数据可得性的前提下采用常用的成本和效果测量指标，代理变量的选择应慎重，保证研究数据真实准确，提高研究之间可比性。其次，基于临床试验的骨质疏松卫生经济学评价应慎重考虑在临床试验哪个阶段开展经济学评价研究以及研究类型，例如，静态决策计算较为简单方便，而动态决策更符合新药研发周期长的实际。再次，经济学评价应当注意在临床试验中选取更加可靠的数据来源，对需要模拟得到的数据采取更加合理准确的预测方法，估计每类数据可能的波动范围，以尽量降低决策风险[28]。对于基于模型的经济学评价，可结合骨质疏松症临床路径，设计符合临床路径的卫生经济学模型，在常用的马尔可夫模型中考虑个体的疾病史等，使模型更加符合临床实际。最后，建议相关研究部门之间加强数据合作，建立数据共享机制，提高用于评价研究数据的完整性和可获得性，以提高研究质量，降低分析的不确定性。
随着骨质疏松症越来越受到人们的重视，相关药物和治疗措施的经济学评价扮演着越来越重要的角色。我国骨质疏松症的卫生经济学评价起步较晚，但总体发展较快。本文通过对目前骨质疏松症经济学评价的总结，发现相关研究在研究设计和实施中仍存在设计不规范等问题，不同研究之间质量差别较大。因此，学者应当参考国内外相关评价指南，进一步提高卫生经济学评价的质量，为医药循证决策提供更具有参考意义的研究结论。
所有作者均声明不存在利益冲突
