甲巯咪唑作为甲状腺功能亢进症(甲亢)的一线治疗药物，疗效肯定，应用广泛。白细胞减少是其治疗中常见的不良反应之一，严重者可出现粒细胞缺乏症。据报道出现粒细胞缺乏症并感染的病死率可达2%，临床上须高度重视。本次报告1例服用甲巯咪唑后出现粒细胞缺乏合并感染进展为噬血细胞综合征。

患者女性，39岁，因"颈粗、心悸3个月余，发热20天"入院。患者2019年1月出现颈前区增粗、心悸、怕热、多汗、易饥多食、乏力、双手细颤、体重下降。2019年3月22日在外院就诊，诊断甲状腺功能亢进症，予甲巯咪唑治疗后症状好转。2019年4月16日外院复查中性粒细胞0.07×10⁹/L，甲亢治疗效果不佳。查体：体温：37.2℃；脉搏：96次/min；呼吸：20次/min；血压：90/60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。意识清楚，精神差，巩膜及全身皮肤无黄染，无皮疹及出血点，全身淋巴结无肿大，甲状腺II°肿大；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率96次/min，第一心音亢进。全腹无压痛及反跳痛。双手细颤。

实验室检查，血常规：白细胞2.43×10⁹/L(正常参考范围3.5~9.5，下同)，中性粒细胞0.11×10⁹/L(1.8~6.3)。血脂：三酰甘油0.83 mmol/L(0.22~1.7)，总胆固醇2.18 mmol/L(2.33~5.6)。降钙素原1.36 ng/mL(<0.05)。甲状腺功能：FT₃ 8.47 pmol/L(3.68~6.47)，FT₄ 30.96 pmol/L(7.64~16.03)，TSH 0.01 mIU/L(0.34~5.6)。TPOAb>950 IU/ml(0~9)，TgAb>2 000 IU/mL(0~75)，TRAb 15.49 IU/L(0~1.5)。尿常规、大便常规、肾功能、皮质醇、G试验、GM试验、曲霉菌抗原、呼吸道病毒、血培养无异常。甲状腺超声：弥漫性甲状腺肿并双侧叶甲状腺结节，甲状腺血供丰富，双侧甲状腺上动脉流速增快。胸部CT：双肺多发肺气肿并感染，左肺上下叶支气管扩张。外周血涂片：未见异常形态细胞。2019年4月第一次骨髓细胞学检查：骨髓增生活跃，粒系的中晚幼粒细胞比例明显增高，成熟型比例明显减少，呈现成熟障碍；红系及巨核系未见明显异常。诊断：(1)Graves病，(2)中性粒细胞缺乏症，(3)肺部感染，(4)甲状腺结节。治疗：出现粒细胞缺乏后未使用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，予碳酸锂治疗甲亢；重组人粒细胞刺激因子注射液(G-CSF)、鲨肝醇片、利可君片、维生素B4升高白细胞；抗生素先后使用过舒普深、左氧氟沙星注射液、美罗培南、莫西沙星氯化钠注射液、注射用哌拉西林他唑巴坦、氟康唑胶囊、伏立康唑片。2019年5月14日白细胞、中性粒细胞恢复正常，17日体温正常，停用重组人粒细胞刺激因子注射液治疗，继续予芪胶升白胶囊、复方皂凡丸、利可君片升高白细胞，停用抗生素。

2020年5月28日复查血常规：白细胞2.12×10⁹/L(3.5~9.5)，中性粒细胞0.97×10⁹/L(1.8~6.3)，红细胞计数3.12×10¹²/L(4.3~5.8)，血红蛋白77 g/L(130~175)，血小板150×10⁹/L(125~350)。2020年5月29日患者再次发热，体温峰值逐渐升高至40℃。2020年5月31日复查胸部CT与入院时基本无变化。2020年6月2日复查血常规：白细胞0.45×10⁹/L(3.5~9.5)，中性粒细胞0.04×10⁹/L(1.8~6.3)，红细胞计数2.86×10¹²/L(4.3~5.8)，血红蛋白68 g/L(130~175)，血小板85×10⁹/L(125~350)。血沉、C-反应蛋白正常。降钙素原0.24 ng/mL(<0.05)。治疗：重组人粒细胞刺激因子注射液(G-CSF)、芪胶升白胶囊、复方皂凡丸、利可君片升高白细胞，注射用亚胺培南西司汀、注射用替考拉宁抗感染。患者发热、白细胞、红细胞、血小板下降原因不明，治疗效果不佳。进一步完善以下检查，抗核抗体谱：U1-snRNP、SSA/Ro52KD、ANA为阳性；铁蛋白1 834 ng/mL(11~306.8)；三酰甘油4.12 mmol/L(0.22~1.7) ；可溶性白介素2受体(sCD25)>7 500 U/mL(<6 400)；NK细胞活性1.25%(≥15.11)；纤维蛋白原1.47 g/L(2~4)。痰涂片、痰培养、血培养、结核杆菌γ干扰素释放试验、EB病毒DNA定量、巨细胞病毒定性、呼吸道合胞病毒、腺病毒-IgM、甲型流感-IgM、乙型流感-IgM、副流感病毒I型、副流感病毒II型、副流感病毒III型均无异常。PET/CT：1.两侧颈部、两侧腋窝及两侧腹股沟区多发小结节，炎性增生淋巴结可能性大。2019年6月4日第二次骨髓细胞学：骨髓增生活跃，粒细胞罕见；红系增生旺盛；巨核细胞增生，血小板散在可见。超声：脾大，双侧颈部、双侧锁骨上窝及双侧腋窝下淋巴结肿大，双侧腹股沟淋巴结可见。右腋窝淋巴结穿刺活检+免疫组化+原位杂交：淋巴组织反应性增生，淋巴细胞未见明显异型，未见到嗜血现象。2019年6月13日第三次骨髓细胞学涂片：骨髓增生活跃，中性中幼粒细胞明显增多；全片易见组织细胞，可见形态不规则的异型组织细胞及吞噬型的组织细胞，少部分组织细胞有吞噬细胞及血小板等现象。流式细胞免疫荧光：未检测到明显免疫表型异常的淋巴细胞。根据2004年国际组织细胞协会修订的噬血细胞综合征诊断标准^[1]，该患者诊断噬血细胞综合征，转血液科，2019年6月17日开始每天予地塞米松10 mg/m²进行治疗。2019年6月18日体温恢复正常；2019年6月22日复查血常规：白细胞4.91×10⁹/L(3.5~9.5)，中性粒细胞1.94×10⁹/L(1.8~6.3)，红细胞计数2.68×10¹²/L(4.3~5.8)，血红蛋白70 g/L(130~175)，血小板65×10⁹/L(125~350)。白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板逐渐升高至正常。2019年6月26日复查血常规：白细胞10.14×10⁹/L(3.5~9.5)，中性粒细胞5.72×10⁹/L(1.8~6.3)，红细胞计数3.07×10¹²/L(4.3~5.8)，血红蛋白82 g/L(130~175)，血小板178×10⁹/L(125~350)。2019年7月8日予¹³¹碘治疗甲亢。

噬血细胞综合征又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症，是一组因多种致病因素导致活化的淋巴细胞和组织细胞增生，分泌大量炎症性细胞因子所引起的多器官高炎症反应综合征。其发生机制可能是致病因素激活T淋巴细胞，引起T细胞介导的细胞因子风暴，从而刺激和激活大量组织细胞增生并吞噬血细胞，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。临床上以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。该病分为原发性和继发性两大类，其中原发性罕见，主要见于婴幼儿，90%的患儿于2岁以内发病，为常染色体或性染色体隐性遗传病，各种治疗效果均不佳，病死率很高^[2]。继发性嗜血细胞综合征与各种潜在疾病有关，是由感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等多种病因启动免疫系统活化机制所引起的一种反应性疾病。感染是继发性噬血细胞综合征最常见的病因，包括病毒、细菌、真菌及原虫感染等；病毒感染，尤其是EB病毒感染是最主要的诱因。2004年国际组织细胞协会修订的噬血细胞综合征诊断标准^[1]，满足以下任意1条，诊断即可成立：(1)符合噬血细胞淋巴组织细胞增生症的分子生物学诊断，如PRF1、UNC13D、Munc182、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变。(2)以下8条中满足5条：①发热；②脾大；③血细胞减少且为非骨髓造血功能减低所致，即血红蛋白<90 g/L(新生儿血红蛋白<100 g/L)，血小板<100×10⁹/L，中性粒细胞计数<1.0×10⁹/L；④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症，即空腹三酰甘油≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结发现噬血细胞现象而非恶变证据；⑥NK细胞活性减低或缺乏；⑦铁蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性CD25(sIL2R)≥2 400 U/mL或乳酸脱氢酶升高。结合上述实验室检查结果，患者符合第(2)的诊断标准，诊断成立。噬血细胞综合征与再生障碍性贫血均可出现全血细胞减少，但两者完全不同，前者骨髓像是活跃的，而且常伴有脾、淋巴结肿大等淋巴组织反应性增生；后者骨髓象表现为骨髓增生低下，造血组织减少，非造血细胞增多；无脾、淋巴结肿大表现。有报道甲巯咪唑可引起再生障碍性贫血^[3,4]。

甲巯咪唑导致中性粒细胞缺乏的报道比较多，但却鲜有报道继发噬血细胞综合征。Lew等^[5]曾报道一个相似病例，一位甲亢患者服用甲巯咪唑3周后出现粒细胞缺乏症，予抗感染及粒细胞集落刺激因子治疗效果不佳，最终发展为噬血细胞综合征，予静脉注射免疫球蛋白治疗效果非常好。与我们所报道的病例相似。所以我们认为服用抗甲状腺药物出现严重粒细胞缺乏的患者有发展为噬血细胞综合征的风险，应该引起注意。

噬血细胞综合征的鉴别诊断。(1)原发性噬血细胞综合征：90%的患儿于2岁以内发病，为常染色体或性染色体隐性遗传病，各种治疗效果均不佳，病死率很高。该患者目前治疗效果极好，目前门诊随访无发现血细胞异常，故不考虑。(2)恶性淋巴瘤：患者有高热、脾大、淋巴结肿大，抗感染治疗无效，但行淋巴结穿刺活检及PET-CT检查无支持淋巴瘤的依据，故不考虑淋巴瘤所致。(3)急性白血病：本例患者有高热、全血细胞减少、脾大、淋巴结肿大，抗感染治疗无效。但骨髓细胞学检查表现为增生活跃，未发现原始和幼稚细胞大量增生及正常血细胞受抑制，故不考虑白血病所。(4)结缔组织疾病：患者无关节痛、皮疹、间质性肺炎等临床表现，但抗核抗体、类风湿因子升高，可能患有结缔组织病。故不除外存在结缔组织病促进疾病的发生。(5)病毒相关噬血细胞综合征：患者EB病毒DNA定量、巨细胞病毒定性、呼吸道病毒均为阴性，故病毒相关噬血细胞综合征可能性不大。

综上，患者不考虑原发性噬血细胞综合征，基本排除了其他常见的引起继发性噬血细胞综合征的原因，所以考虑细菌感染相关可能性大。

据文献报道的细菌感染相关的继发性噬血细胞综合征预后较好^[6]。血清铁蛋白与疾病活动密切相关，疾病期间的最高血清铁蛋白水平与较高的死亡率相关^[7]。本例患者考虑为细菌感染相关噬血细胞综合征，铁蛋白较低，故判断患者并非难治性病例，未予依托泊苷治疗，仅用地塞米松治疗后病情迅速好转，符合相关报道，也更进一步支持了导致患者出现噬血细胞综合征的原因为细菌感染相关。

误诊原因分析及防范措施。铁蛋白测定在诊断噬血细胞综合征具有重要临床应用价值，在血清铁蛋白水平>10 000 μg/L时特异性为96%，敏感为90%的^[8,9]。噬血细胞综合征临床表现呈暴发性，进展迅速，所以建议当患者服用甲巯咪唑出现粒细胞缺乏时建议行铁蛋白检查。血脂、纤维蛋白原、脾脏超声等检查，建议一同检查，以尽早识别噬血细胞综合征。

综上所述，我们报告了一例患者服用甲巯咪唑25天后出现粒细胞缺乏合并感染，经过抗感染、升高白细胞治疗病情短暂好转，但最终因细菌感染而发展成噬血细胞综合征，予地塞米松治疗效果迅速，各项指标逐渐恢复正常。