美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)第81届科学年会于2021年6月25至29日在线召开，本次大会主要涵盖了糖尿病急慢性并发症、行为医学、临床营养学、教育和运动、临床糖尿病/治疗、流行病学/遗传学、免疫学/移植、胰岛素作用/分子代谢、综合生理学/肥胖和胰岛生物学/胰岛素分泌等多个主题，内容涉及糖尿病及其他代谢性疾病的基础与临床研究等多个方面，现就该领域的学术进展要点进行概述。
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美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)科学年会是全球糖尿病领域的顶级学术盛会，第81届ADA科学年会于2021年6月25日至29日在线召开，本次大会涵盖了糖尿病的急慢性并发症、行为医学、临床营养学、教育和运动、临床糖尿病/治疗、遗传学/流行病学、免疫学/移植、胰岛素作用/分子代谢、综合生理学/肥胖和胰岛生物学/胰岛素分泌等多个主题，内容涉及糖尿病及相关代谢性疾病的基础与临床研究等多个方面。本文对本次大会糖尿病领域热点话题，例如重要奖项、糖尿病药物研究进展、合并症及并发症管理、指南共识以及其他代谢性疾病相关学术进展的要点进行概述。
作为ADA年会的最高奖项，今年该奖项被授予丹麦哥本哈根大学Jens Juul Holst教授，以表彰他在糖尿病领域做出的杰出贡献。Holst教授是肠促胰素(incretin)领域研究的奠基人之一，他的主要研究方向是胰腺和肠道分泌的调节肽。他发表了题为"In the Beginning Was the Gut—And Then Something Happened—A Story about the Incretins"的演讲，回顾了胰升糖素样肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)的发现历史、生理作用和临床研究进展等内容。他的演讲从生命的进化过程谈起，肠道是早期生命形式中最先出现的器官，经过漫长的演化，哺乳动物才开始出现胰腺。随着近代生物科学的发展，人们才发现肠道远非单纯的消化道。1964年，有学者发现了"肠促胰素效应"。1986年Holst教授发现，2型糖尿病患者肠促胰素效应较正常人群显著降低，他尝试将GLP-1应用于2型糖尿病患者，发现患者血糖、胰岛素及胰升糖素水平均得到显著改善。经过进一步研究，Holst教授发现GLP-1可刺激胰岛素分泌和抑制胰升糖素分泌。随着研究的深入，2020年，他的团队发现，在餐后胰岛素分泌的刺激因素中，74%的作用来自肠促胰素，其中45%来自葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)，29%来自GLP-1，而葡萄糖仅占26%，提示肠促胰素在糖尿病发生发展中发挥重要作用。随着肠促胰素类药物逐渐用于临床，近年来多个临床研究显示，胰升糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)对2型糖尿病患者的体重、血糖控制和主要不良心血管事件均有明显的改善作用；另外，本次ADA大会同期发布的具有新型机制的肠促胰素类药物中GIP/GLP-1双受体激动剂Tirzepatide的3期临床研究结果显示，该药可将50%的2型糖尿病患者的HbA1C降至<5.7%。Holst教授强调，肠促胰素是糖尿病管理中非常有前途的干预靶点之一。
除了Banting科学成就奖，本次大会还发布了多种糖尿病药物的研究进展，包括肠促胰素类药物、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i)类药物、胰岛素类药物等，不乏多项令人印象深刻的重磅研究。
该类药物是近年来糖尿病领域的重要新型降糖药，除了大家耳熟能详的GLP-1RA药物，目前多种在研的此类其他药物的临床研究数据也令人鼓舞。(1)GIP/GLP-1双受体激动剂Tirzepatide：具有独特机制的Tirzepatide的4项国际多中心随机对照3期临床研究——新型GIP和GLP-1双受体激动剂Tirzepatide治疗2型糖尿病的疗效和安全性研究(SURPASS)-1、SURPASS-2、SURPASS-3、SURPASS-5的详细数据首次发布[1,2,3]。上述研究分别比较了Tirzepatide的3种剂量(5、10和15 mg，每周1次)与安慰剂(SURPASS-1研究)、与司美格鲁肽(SURPASS-2研究)、与德谷胰岛素(SURPASS-3研究)、与安慰剂对比(甘精胰岛素基础上，SURPASS-5研究)的有效性和安全性。结果显示，与对照组相比，Tirzepatide各剂量组HbA1C降幅和达标率、体重降幅均显著增加，安全性结果与此前GLP-1RA展示出的数据相似。(2)GLP-1/胰升糖素双受体激动剂IBI362(LY3305677): IBI362也是一款机制独特的药物。本次大会发布了北京大学人民医院纪立农教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照研究[4]。这项研究评估了该药物在中国超重或肥胖受试者中的安全性、耐受性和有效性，结果显示，在12周的研究期间，IBI362耐受性良好，并表现出显著的体重减轻和代谢改善作用。(3)GIP/GLP-1/胰升糖素三受体激动剂LY3437943：本次大会发布了LY3437943在健康受试者首次进行人体给药研究中的数据，受试者被随机分配接受6种递增剂量的LY3437943或安慰剂，单次给药后观察，发现LY3437943的平均终末半衰期为134~165 h(约7 d)，支持每周1次给药，并观察到平均空腹胰岛素和C肽的剂量依赖性增加，试验药物组食欲和体重均有所下降，安全性、耐受性特征与其他肠促胰素药物类似。(4)胰升糖素受体拮抗型抗体Volagidemab：加州大学圣地亚哥分校Jeremy Pettus教授介绍了2项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照试验，发现Volagidemab(35 mg或70 mg，每周1次)作为胰岛素用于1型糖尿病的辅助治疗，安全性、耐受性良好，可降低患者HbA1C，并有降低胰岛素剂量的趋势。该药物竞争性阻断胰升糖素受体来改善血糖的机制让人耳目一新，也期待未来为患者带来更多获益。
与GLP-1RA类似，SGLT2i类药物同样也是近年来糖尿病治疗领域的重要新型药物。本次大会发布的相关临床研究信息也给人带来惊喜：(1)恩格列净(Empagliflozin)/达格列净(Dapagliflozin)：对射血分数保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)目前缺乏疗效确切的治疗方法。波士顿布莱根妇女医院心血管中心Muthiah Vaduganathan博士对两项进行中的用于HFpEF患者的恩格列净治疗射血分数保留型慢性心力衰竭患者的结局研究(EMPEROR-Preserved)和评估达格列净对射血分数保留型心力衰竭患者的生活改善研究(DELIVER)进行了展望，强调上述研究的结果值得期待，有望弥补循证空白。(2)索格列净(Sotagliflozin)：除了传统的SGLT2i类药物，SGLT1/2双抑制剂索格列净的临床研究中的数据也同样引人注目。索格列净对心力衰竭恶化后2型糖尿病患者心血管事件的影响研究(SOLOIST-WHF)和索格列净对存在心血管风险的2型糖尿病合并中度肾功能不全患者的心血管和肾脏事件的影响研究(SCORED)，分别评估了索格列净在治疗糖尿病合并心衰或者慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者的心血管结局，主要终点为心血管死亡、心衰住院或因心衰紧急就诊。上述研究结果发现，与安慰剂相比，索格列净组主要终点事件的发生风险分别显著降低33%和26%。后续的汇总分析发现，索格列净可显著降低包括HFpEF在内的全射血分数谱心衰患者的主要终点事件风险，为HFpEF的管理带来了曙光。
作为经典的降糖药物，本次大会也发布了多个该类药物的临床研究结果。(1)超速效赖脯胰岛素(ultra rapid lispro, URLi)：一种新型的赖脯胰岛素制剂，比赖脯胰岛素更接近生理胰岛素分泌。大会发布的一项纳入了32例接受持续皮下胰岛素输注的成人1型糖尿病患者的随机、双盲研究发现，当出现高血糖时URLi比赖脯胰岛素(Humalog)的降血糖作用更快；除了1型糖尿病患者，另一项纳入健康受试者的研究发现，URLi起效更快，并且暴露持续时间缩短，快速降糖后减少低血糖发生的可能性。(2)胰岛素周制剂。大会发布的一项为期32周的平行对照研究显示，基础胰岛素周制剂(weekly basal insulin Fc, BIF)对2型糖尿病患者HbA1C的改善作用非劣效于德谷胰岛素，而低血糖(≤70 mg/dL)发生率显著低于德谷胰岛素组，体现了胰岛素周制剂在低血糖方面的安全性。(3)鼻内胰岛素(intranasal insulin, INI)。目前，已知2型糖尿病可增加患痴呆症风险，而贝斯以色列女执事医疗中心Vera Novak博士对INI的一项研究发现，2型糖尿病患者使用INI未能改善2型糖尿病患者的认知或抑郁，但步行速度相关指标有所升高，提示了胰岛素降糖外的其他作用。(4)胰岛素治疗的未来：现代科技进步和发展推动了智能胰岛素研发进程，美国印第安纳大学医学院Michael A．Weiss教授介绍了智能胰岛素的新概念——多聚物/基质依赖的葡萄糖感应胰岛素(polymer/matrix-based GRIs)，胰岛素被包埋在多聚物基质中，当多聚物基质的感受器(如葡萄糖结合蛋白、葡萄糖氧化酶和pH变化)感受到机体血糖升高，胰岛素会被多聚物基质释出进而发挥效用。这有助于提高目标范围时间(time in range, TIR)比例，减少胰岛素的并发症；而美国斯坦福大学医学院Danny Hung-Chieh Chou博士介绍了另外一种智能胰岛素的研究进展，这种智能胰岛素在血糖高时有活性，在血糖低时被灭活，目前在试管实验和动物实验中均已获得成功，人体试验还需进一步研究。以上胰岛素方面的研究进展，从超速效到周制剂、智能胰岛素，体现了现代科技带给胰岛素治疗领域的巨大助力。
一项疗效对比研究(GRADE研究)旨在为二甲双胍之后的联合降糖药物提供参考，于2013年开始正式入组患者。本次大会上，哈佛医学院糖尿病及临床研究中心主任David Nathan教授及项目组成员对这项研究进行了介绍。该随机对照研究纳入了来自美国36家中心的5 047例受试者，评估了4种常用降糖药物(格列美脲、西格列汀、利拉鲁肽和甘精胰岛素)的疗效和安全性。主要纳入标准：年龄≥30岁、HbA1C 6.8~8.5%、2型糖尿病病程<10年，服用二甲双胍单药治疗日剂量至少1 000 mg/d。研究终点：首次治疗失败时间定义为二联治疗HbA1C≥7.0%(已接受最大耐受剂量二甲双胍2 000 mg/d和该组指定的药物治疗)；第2次治疗失败时间定义为二联治疗HbA1C≥7.5%(口服药物治疗组：增加基础胰岛素；基础胰岛素治疗组：加速效胰岛素治疗)；第3次治疗失败时间定义为加用基础/速效胰岛素后HbA1C≥7.5%(需要加强胰岛素治疗，为基础+速效胰岛素，保留二甲双胍，停止各组随机安排的药物)。其他终点为糖尿病并发症、代谢结局指标、不良反应、对心血管疾病危险因素的影响等。平均随访5年后结果如下。(1)代谢终点：甘精胰岛素组和利拉鲁肽出现首次治疗失败的平均时间(均为2.4年)均晚于格列美脲组(2.2年)和西格列汀组(1.9年)；出现第2次治疗失败的平均时间，甘精胰岛素组(3.3年)和利拉鲁肽组(3.2年)仍晚于格列美脲组(3.1年)和西格列汀组(2.8年)；第3次治疗失败的患者比例，甘精胰岛素组和利拉鲁肽组(均为26%)低于格列美脲组(31%)和西格列汀组(30%)。因此，从降糖效果看，甘精胰岛素与利拉鲁肽相似，两者均优于格列美脲和西格列汀。(2)微血管终点：包括中重度蛋白尿增加、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1和周围神经病变，各组间差异无统计学意义。(3)心血管终点：平均随访5年，利拉鲁肽组任何心血管事件发生风险显著低于其他3组，主要心血管不良事件、心衰住院和全因死亡率发生风险低于其他3组，但差异无统计学意义。
华盛顿大学的Steven Kahn博士强调，目前的研究结果提示，降糖效果方面，利拉鲁肽与甘精胰岛素类似，两者均优于格列美脲、优于西格列汀，微血管结局显示各治疗组之间无差异，心血管结局显示利拉鲁肽组发生风险更低。GRADE研究给出了格列美脲、西格列汀、甘精胰岛素和利拉鲁肽在血糖达标、心肾并发症预防、体重降低、不良反应等多个方面且全面直观的"头对头"对比结果，对于一线临床用药，无疑具有重要的参考意义。
低血糖是糖尿病最常见的急性并发症。在本次大会上，美国耶鲁大学医学院Jennifer Sherr教授介绍了低血糖管理的研究进展。她指出，既往常见的胰升糖素注射制剂结构复杂，操作繁琐，而从2019年至2021年，3款新型胰升糖素类药物相继问世，其纠正低血糖的疗效非劣于传统胰升糖素制剂，且无严重不良反应。(1)鼻喷式胰升糖素(nasal glucagon)：鼻喷式干粉制剂，小巧便携，可随时使用，可用于≥4岁儿童、青少年和成人糖尿病患者的严重低血糖症。(2)液体稳定胰升糖素(liquid stable native glucagon)：包括预充注射器和自动注射器两种给药方式，无可见针头，用于治疗≥2岁儿童和成人糖尿病患者的严重低血糖。(3)液体稳定胰升糖素类似物(liquid stable glucagon analog)：同样包括预充注射器和自动注射器两种给药方式，可用于≥6岁儿童、青少年和成人糖尿病患者的严重低血糖症。
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是2型糖尿病重要的微血管并发症。在本次大会上，我国学者发布了DR标志物方面的最新研究进展。中山大学附属第三医院陈燕铭教授团队的一项研究共纳入771例2型糖尿病患者和607名健康对照者，发现单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比率与DR存在相关性，提示其可作为2型糖尿病患者DR发生的标志物[5]。上海交通大学附属第六人民医院周健博士的一项前瞻性队列研究发现，糖化白蛋白变异性可预测2型糖尿病患者DR的发生风险，且与HbA1C平均水平无关。
糖尿病合并CKD一直是学术界关注的热点话题，加拿大卡尔加里大学Ellen Burgess博士介绍了Finerenone减少糖尿病肾病的肾功能衰竭和疾病进展(FIDELIO-DKD)研究的再分析结果。该研究是一项3期临床试验，纳入来自48个国家的1 000多个中心的5 734例合并CKD的2型糖尿病患者。在标准治疗基础上，1∶1随机分配至口服非奈利酮(Finerenone)组或者安慰剂组，主要终点为肾功能衰竭、eGFR从基线降低≥40%或因肾病死亡的复合终点，中位随访2.6年。研究结果显示，非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件发生率达18%，本次大会上的再分析发现，无论HbA1C水平如何，合并CKD的2型糖尿病患者使用非奈利酮可显著降低肾脏复合终点和心血管事件风险，为进一步了解这款新型药物提供了更多证据。
会议期间发布了《成人1型糖尿病疾病管理——2021 ADA/EASD共识报告(草案)》(EASD：欧洲糖尿病研究协会European Association for the Study of Diabetes)[6]。该草案主要内容：(1)成人1型糖尿病血糖控制目标。(2)疑似新诊断成人1型糖尿病的诊断流程图。(3)成人(新发、既往)1型糖尿病患者血糖管理的方案。(4)胰岛素具体治疗方案及各自特点。(5)在辅助治疗方面，就二甲双胍、普兰林肽、GLP-1RA以及SGLT2i，与胰岛素联用时的给药方法、剂量调整、低血糖事件风险等问题进行了总结。(6)重视社会心理管理。(7)新发1型糖尿病中比较有应用前景的免疫疗法，如抗CD3单抗Teplizumab、低剂量抗甲状腺素球蛋白(ATG)等。本共识最终版本将于今年秋季EASD年会上正式发布，相信该共识会为1型糖尿病管理带来更多有价值的指引和参考。
肥胖或超重已成为全球范围内的公共卫生问题，大会上公布的相关研究如下。(1)杜兰大学公共卫生和热带医学院Yoriko Heianza博士介绍了减肥饮食干预使用新饮食策略预防超重(POUNDS Lost)研究，发现摄入减肥饮食后超重和肥胖的成人患者血清胃饥饿素(ghrelin)水平增加，改善肥胖和体脂组成，而饥饿素水平在6个月时的大幅升高与1年时体重成功减轻(降低≥5%)显著相关，提示饥饿素的短期变化可能是长期减重成功的预测因素。(2)美国西北大学肥胖综合研究中心的Robert F. Kushner教授介绍了司美格鲁肽用于肥胖患者的疗效(STEP)1~4系列研究，该系列研究对司美格鲁肽(Semaglutide)2.4 mg用于减重的安全性和有效性进行了探索，共纳入约4 700例患者，研究时长均为68周。结果显示，司美格鲁肽2.4 mg在肥胖/超重人群中的减重疗效均显著优于对照组，在安全性方面，司美格鲁肽组最常见的不良反应仍然是包括恶心、腹泻等在内的胃肠道反应。
非酒精性脂肪性肝病(non-alcohol fatty liver disease, NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)同样也是全球重大健康威胁性疾病。在本次大会上，耶鲁大学医学院Gerald I．Shulman博士分享了线粒体解偶联剂治疗NAFLD、NASH合并2型糖尿病相关研究信息。既往研究发现，线粒体解偶联剂2，4-二硝基苯酚(dinitrophenol, DNP)可逆转NAFLD和肝脏胰岛素抵抗。而一种新型口服控释形式的DNP，即控制释放线粒体质子载体(controlled release mitochondrial protonophore, CRMP)的有关研究也证实，其可逆转大鼠模型的肝脏脂肪含量、胰岛素抵抗、肝脏炎症和纤维化，并改善高血糖。Shulman博士强调，肝脏靶向线粒体解偶联技术的进一步发展有助于未来更加安全、有效地管理脂肪肝。
此外，本次大会还发布了多项中国的研究成果，并包括多场热点话题的专题讨论，例如糖尿病与新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)的相互作用、有确切心血管获益的2型糖尿病药物是否可用于1型糖尿病以预防心血管疾病、碳水化合物摄入及其对运动和健康的影响等。本次ADA科学年会聚焦糖尿病及代谢相关的科学前沿，从重点话题、热点话题、新指南共识及新研究等多方面展示了糖尿病及相关代谢疾病的最新进展，为该领域的科学研究和综合管理带来了重要启示。
所有作者均声明不存在利益冲突
