Graves病(GD)传统治疗方案虽然有一定疗效，但仍然有必要探究新型疗法。针对GD发病机制，通过消耗B淋巴细胞和作用于促甲状腺素受体(TSHR)所研发的生物制剂，如单克隆抗体，TSHR拮抗剂以及抗原表位等特异性治疗，部分新药有望投入临床使用，通过恢复受损的免疫系统，维持正常甲状腺功能，弥补传统疗法长期用药、诱发或加重Graves眼病以及导致永久性甲状腺功能减退等一系列并发症的不足。甲状腺热消融技术在难治性GD患者中的初步尝试表明其有效且安全。中医药在改善GD患者症状与甲状腺功能方面亦发挥作用。上述方法为未来GD的治疗展现了美好前景，也为临床医师制定最佳治疗方案提供了更多选择。
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抗甲状腺药物(ATD)、放射性碘治疗(RAI)以及手术切除甲状腺是目前治疗Graves病(GD)的传统方案，但部分患者ATD疗效欠佳，表现为难治性甲状腺功能亢进(甲亢)，而RAI和手术治疗带来一系列并发症的同时，容易引发甲状腺功能减退(甲减)[1]，因此，亟需探索新的治疗手段弥补不足。根据抑制促甲状腺素受体(TSHR)发挥作用和消耗B淋巴细胞等机制所研发的生物制剂，可以针对性调节免疫系统，恢复免疫耐受，为治愈GD提供可能[2]。甲状腺热消融技术对部分难治性甲亢患者的疗效使其有望成为继RAI和手术之后的另一种选择[3,4]。此外，其他治疗手段，如碘制剂或富碘中药在甲亢中的应用引人深思[5,6]。GD作为内分泌领域常见的免疫性疾病，传统治疗模式仍然有不尽人意之处，有必要了解更多新方法，为患者提供更适合的治疗方案。
ATD通过抑制甲状腺过氧化物酶介导的甲状腺激素合成过程控制甲亢，治疗周期一般在18~24个月。肝功能受损和粒细胞缺乏是临床常见的不良反应，对于部分特殊人群，如儿童、妊娠哺乳期女性以及肝肾功能不全的老人等，治疗风险将进一步提升，如何完善此类人群的GD管理需要更多临床证据。近期，国家药品监督管理局对丙硫氧嘧啶提出的黑框警告也再一次证明对于药物的不良反应不可忽视。而停药后容易复发是ATD治疗GD的又一问题。研究发现，约一半以上患者在停药后2年内复发，且多数发生在停药后1年内[7]。近来，有大量证据表明，长期维持低剂量ATD治疗或可以提高GD缓解率[8,9]，但就目前研究而言，治疗时间和药物剂量并没有统一标准，部分研究提出的疗程60~120个月，时间长，跨度久，可变性大，究竟何时停药最合适，停药标准如何，均未可知，需进一步完善。RAI和手术是当前难治性GD的常见备选方案，通过破坏或切除甲状腺组织，减少甲状腺激素的合成与分泌达到根治目的。但暴露于放射活性物质，不仅影响育龄期患者的生殖健康，也使患者出现或加重Graves眼病(GO)的风险增加；同时，手术带来的一系列并发症，如永久性甲减、甲状旁腺功能减退，以及喉返神经损伤等，令患者望而却步。
GO是GD最常见的甲状腺外表现，严重影响患者生活质量。对于伴随中重度活动期GO的GD患者，利用ATD控制甲状腺功能(甲功)的同时，大剂量糖皮质激素冲击治疗是目前此类患者的首选，但使用激素不良反应多，存在禁忌证，临床使用受限；部分患者对激素治疗反应欠佳，采用二线治疗方案，如激素联合环孢素A或利妥昔单抗(RTX)等，在一定程度上可以弥补糖皮质激素治疗的缺陷，但总体有效性和安全性仍有待证实。
70年来，ATD一直是治疗GD的一线选择，但疗程长、复发率高是其不足，RAI和手术因其不可避免的治疗风险和并发症，也较难成为多数GD患者的首选，而如何有效改善GD患者眼部症状更是困扰国内外学者的难题。随着对自身免疫性疾病发病机制研究的深入，近年，许多针对性调节免疫系统的疗法，如特异性单克隆抗体和拮抗剂等生物制剂正不断涌现，将为GD的治疗开辟新的时代[2]。
有研究指出，TSHR-A亚基蛋白是驱动致病性甲状腺刺激性抗体—促甲状腺素受体抗体(TRAb)产生的主要抗原[1,10]，TRAb是引起GD的直接原因，其与甲状腺细胞表面TSHR的A亚基区富含亮氨酸的重复序列结合，这也是促甲状腺素(TSH)与TSHR的结合部位，TRAb通过模仿TSH作用，激活环腺苷酸(cAMP)信号途径，合成分泌甲状腺激素，并刺激甲状腺上皮细胞增生。TSHR表达于甲状腺细胞的同时，也存在于眼眶成纤维细胞和脂肪细胞表面，参与GO的发生[1]。组织学上，GD患者的甲状腺表现为不同程度的淋巴细胞浸润，并形成异位甲状腺内生发中心，是产生致病性TRAb的浆细胞的重要来源。B淋巴细胞在GD发病中的作用不仅表现在产生致病性TRAb的能力，而且可以作为抗原递呈细胞，向T淋巴细胞呈递TSHR抗原，启动特异性T细胞增殖[1,2,11]。特异性抗原TSHR和B淋巴细胞在甲状腺自身免疫反应中扮演重要角色，是GD新型药物的主要作用靶点。
鉴于TSHR在GD发生发展中发挥关键作用，一些研究者已经针对TSHR开发出小分子拮抗剂、阻断性抗体等化合物，直接抑制TSHR信号转导。此外，有研究发现，经合成抗原独立表位治疗可以帮助恢复机体对TSHR的自我耐受。
TSHR小分子拮抗剂阻断TRAb与TSHR结合，弥补ATD不能阻断TSHR介导的甲状腺细胞增殖和甲状腺激素合成分泌引发功能亢进的缺陷，其类型包括抑制激活信号(拮抗剂)和抑制基础活性信号(反向激动剂)[12]。Neumann等[13]首次研发的TSHR小分子拮抗剂——NIDDK/CEB-52，能选择性抑制TSH和TRAb激活TSHR，为优化结构，研究者又开发出TSHR反向激动剂NCGC00229600，额外增加其抑制TSHR基础活性的作用[14]；同时，体外实验发现，其还可以抑制TSH和M22抗体(具有高效能的刺激性人TSHR单克隆抗体)刺激GO患者的眼眶成纤维细胞，为治疗GD和GO带来可能[15]。同年，荷兰研究者发现一种强效小分子拮抗剂Org 274179-0，兼具拮抗剂和反向激动剂特征，完全抑制TSHR活性，可作为治疗GD和GO的新策略。值得注意的是，Org 274179-0不仅拮抗TSHR，而且对卵泡刺激素(FSH)受体表现出等强拮抗活性，诱发潜在的暂时性生殖障碍，这可能与TSHR和FSH受体之间的结构同源性有关[16]。随后，Neumann等[17]对TSHR拮抗剂进行化学修饰，合成了可以在体内发挥选择性拮抗TSHR作用的小分子物质——NCGC00242364(ANTAG3)，使抑制TSHR更具特异性，并分别在细胞和动物水平证实，ANTAG3显著改善GD模型小鼠的甲功。近来，Latif等[18]和Marcinkowski等[19]利用高通量测定筛选出对GD和GO有治疗潜力的VA-K-14和S37a两类高选择性TSHR小分子拮抗剂，且对FSH受体表达细胞影响较小。上述研究均证实TSHR小分子拮抗剂抑制致病性抗原抗体结合效果显著，为未来开展一系列临床试验进一步确定其治疗GD和GO的有效性提供理论基础。
自身免疫性甲状腺疾病(AITD)患者血清中出现的TSHR抗体主要有刺激性和阻断性两种类型。K1-70作为阻断性抗体，通过阻断TSH和TRAb与TSHR结合，抑制激活作用。有研究证实，K1-70可以在短时间内有效抑制TSH和M22抗体对大鼠甲状腺细胞的刺激，恢复甲状腺激素水平，同时，阻断眼眶成纤维细胞中TSHR的激活也可能改善GO[20]。2018年，K1-70被首次用于1例晚期甲状腺滤泡癌伴严重GO的患者，不仅改善眼部症状，也延缓了癌症进程[2]。目前，关于K1-70治疗GD患者的Ⅰ期临床试验也在进行中(NCT02904330)[2]。
抗原特异性免疫治疗，即在一段时间内给予少量抗原，随时间推移可以恢复患者的免疫耐受。近年来，有研究表明，使用合成肽模拟CD4+ T细胞表位，免疫反应风险可在诱导耐受过程中最小化，此类合成肽被称为抗原独立表位。Jansson等[21]设计出针对TSHR的抗原独立表位-ATX-GD-59，是基于人TSHR序列的可溶性合成肽的混合物，经ATX-GD-59预处理的HLA-DR3转基因小鼠，被注射表达Ad-TSHR片段的腺病毒载体构建GD模型后，其TRAb水平与甲状腺激素水平无明显改变，表明ATX-GD-59能有效抑制小鼠免疫应答。随后，Pearce等[22]尝试用ATX-GD-59诱导免疫耐受治疗成人初发GD进行Ⅰ期试验，发现70%(7/10)患者甲功改善，不良反应轻微且耐受性良好，ATX-GD-59有可能成为GD的新疗法。
B淋巴细胞在GD发病中的重要作用为GD的免疫调节治疗提供了合理靶点，以此机制产生的B细胞消耗疗法(B cell depletion therapies, BCDT)，包括直接消耗B淋巴细胞或影响B淋巴细胞功能间接发挥作用[23]。
利用单克隆抗体与B细胞表面抗原特异性结合，可清除自身反应性B细胞[23]。RTX作为抗CD20单克隆抗体代表药物，通过与B细胞表面的CD20抗原特异性结合，快速消耗外周和淋巴器官内的B细胞，是最早用于治疗活动性GO的生物疗法之一。自2006年以来，早期研究均提示，中重度活动期GO患者糖皮质激素治疗(GC)失败经RTX治疗后，显著改善眼部症状。但2015年美国和意大利的两项相关研究却得出相悖结论，可能与意大利研究对象年轻，女性较多，GO持续时间短(平均为4.5个月)且TRAb水平较低有关，导致治疗组对RTX应答更好[24]。有研究发现，RTX治疗后，残留的外周血B细胞多数为持久性浆细胞(不表达CD20)或记忆B细胞，可继续产生致病性TRAb[2]，这可能也是RTX疗效不确切的原因。近来，1项为评估RTX治疗GO效果，纳入4项相关随机对照试验，共293例患者的meta分析显示，与静脉注射甲泼尼龙相比，RTX明显降低中重度GO患者的临床活动度评分和突眼程度，且不良反应轻微，但纳入研究的治疗方案并不一致，且样本量少，还需更多高质量证据[25]。
就RTX治疗GD而言，目前研究少，且仅对TRAb水平较低患者效果显著[26]，考虑到RTX价格昂贵，同时，无高质量证据明确RTX可以改善难治性GD预后，我们认为，尚不宜推荐RTX用于不伴突眼的GD患者的常规治疗。
间接消耗B细胞是通过抑制B细胞活化的一些关键因子而发挥免疫抑制效应。B细胞激活因子(BAFF)，是肿瘤坏死因子家族成员之一，BAFF与B细胞表面表达的BAFF受体(BAFF-R)结合，在促进B细胞成熟、增殖分化和延长B细胞存活方面有重要作用。通过阻断BAFF与BAFF-R结合，可抑制B细胞增殖分化，消耗已活化的B细胞，减少自身抗体产生，改善免疫应答过度，代表药物为贝利木单抗(Belimumab)[2]。Belimumab是一种抗BAFF的人源单克隆IgG1抗体，可用于因血清BAFF水平升高，导致B细胞功能紊乱而诱发的自身免疫性疾病，于2011年被美国批准治疗活动性系统性红斑狼疮以及狼疮性肾炎[27]。有研究发现，GD患者血清BAFF水平与TRAb水平呈显著正相关[28]，在甲状腺细胞和浸润甲状腺的免疫细胞中BAFF和BAFF-R表达均增加，提示BAFF-BAFF-R系统的激活可能参与了GD的发病过程[29]。目前，关于Belimumab治疗GD伴活动性GO的随机对照试验正在进行中(EudraCT 2015-002127-26)[2]。
CD40也是肿瘤坏死因子受体家族成员之一，主要表达于B细胞和抗原递呈细胞，是一种主要的共刺激分子，诱导B细胞增殖分化和免疫球蛋白的产生，参与多种自身免疫疾病的发生发展。在GD动物模型中，可以观察到甲状腺滤泡上皮细胞CD40表达上调，促进致病性抗体TRAb产生，诱发GD[1,30]。CD40与配体CD154在抗原递呈细胞和T细胞之间相互作用，启动共刺激途径，调控适应性免疫应答，抑制CD40-CD154信号通路有可能成为GD的潜在治疗靶点，代表药物有抗CD40单克隆抗体Iscalimab(CFZ533)。Kahaly等[31]评估短期使用Iscalimab(治疗12周)治疗15例GD患者的疗效，发现Iscalimab可降低所有患者TRAb水平，47%(7/15)患者甲功恢复正常，无需ATD治疗，但这些患者的疾病严重程度(TRAb水平，甲状腺肿程度等)和Graves病治疗后复发事件评分均较低。Iscalimab也改善了2例GD伴GO患者的眼部症状，基于眼眶成纤维细胞上CD40受体高表达，可能对于GO患者是一种新的选择。值得注意的是，在7例有效患者中，4例出现停药后复发，可能与Iscalimab治疗时间较短有关，鉴于Iscalimab在治疗Sjögren综合征长期试验中有较好的安全性和耐受性，延长Iscalimab治疗时间可能是未来的研究方向。
新生Fc受体(neonatal Fc Receptor, FcRn)作为IgG转运受体，可以与IgG的Fc部分结合，阻止IgG被溶酶体裂解，延长在体内的半衰期，有效介导体内IgG的再循环。阻断FcRn能有效抑制自身抗体循环利用，降低血浆IgG浓度，在IgG介导的自身免疫疾病中有良好的应用前景[2]。甲状腺细胞中存在FcRn-IgG相互作用，FcRn通过介导甲状腺抗体(甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体和TRAb，属于IgG类)在细胞内运输和代谢，参与AITD的发生和进展[32]，通过抑制FcRn，加速TRAb的降解可能是治疗GD的新方法，关于抗FcRn单克隆抗体-RVT-1401治疗GO的Ⅱ期临床试验结果也即将发表(NCT03922321)[2]。
综上，关于治疗GD的新型药物研究如雨后春笋般不断崭露头角。消耗B淋巴细胞可以减少TRAb产生和抑制免疫应答，抗FcRn单抗通过缩短TRAb在体内的半衰期，加快分解以降低TRAb水平，而作用于TSHR的拮抗剂和抗原表位，相较前两种免疫治疗更具针对性。上述免疫调节疗法为解决GD治疗难题带来新希望，但也存在较多局限：(1)多数药物均在试验阶段，目前临床研究样本量少，有效性和安全性数据单薄，研究设计局限，未来能否投入临床需要更多努力；(2)部分免疫调节药物仅对严重程度较低的GD患者有效(TRAb水平低)，且成本高昂，是否可以用于难治性GD尚待讨论。同时，非TSHR特异性治疗可能会导致潜在的免疫抑制，增加感染风险；(3)此外，多数药物研究疗效和观察时间有限，目前尚不清楚它们的长期获益与风险。
热消融技术已成为当今医疗界继药物、放疗、手术、免疫治疗之后的第五大治疗手段，广泛用于治疗良恶性甲状腺结节。随着消融技术的成熟，其适应证逐渐增多。近来，有研究利用热消融对难治性GD做了初步尝试。2017年，Lang等[3]评价超声引导下高强度聚焦超声(HIFU)消融治疗30例难治性GD患者(ATD疗程≥18个月，仍表现为甲亢)的安全性和有效性发现，双侧HIFU治疗后随访12个月，总体缓解率为73.3%(22/30)。基线甲状腺体积、甲状腺血流和TRAb水平治疗后均显著下降，术前较高TRAb水平和较大甲状腺体积可能与术后GD复发相关。在安全性方面，HIFU对GO无明显影响，仅有1例患者在4个月时出现甲减，补充甲状腺激素后恢复正常。尽管有1例出现声带麻痹，2例出现霍纳综合征，但均在几周内缓解。为进一步证实热消融治疗GD的可行性和安全性，2年后研究者进一步扩大研究规模并延长随访期，纳入75例难治性GD患者经HIFU治疗后随访24个月，共44例缓解，没有患者出现甲减，同时，治疗后的GO参数评估与基线相似，HIFU无恶化GO风险，而术前较高TRAb水平仍是消融后复发的独立危险因素[4]。超声引导下的HIFU对于TRAb水平较低的难治性GD患者，可能是一种相对有效和安全的选择。同年，杜小梅等[33]利用微波消融治疗难治性甲亢患者(观察组42例，RAI组35例，病程≥5年，规范ATD治疗2年以上仍复发)，发现微波消融可以迅速控制甲功，且终身性甲减发生率显著低于RAI组(2.38%对34.29%, P<0.05)，在之后随访的2年内，患者无明显不良反应且复发率低(仅1例复发)。上述研究结果表明，与ATD、手术和RAI治疗相比，热消融治疗时间短、疗效迅速，治疗后患者可考虑停用ATD，相关不良反应，如甲减、出现GO或恶化的发生率低，此外，热消融术后GD缓解率可观，且无需经受放射治疗，对备孕患者是一种理想方案。值得注意的是，相较手术和RAI而言，热消融治疗难治性GD的文献少，现存的研究样本量小，随访时间短，研究设计局限，HIFU研究缺乏与RAI或手术等公认治疗方法的疗效对比，而国内研究虽然与RAI进行了比较，但观察指标少，证据质量低，可信度不足，热消融能否成为继传统疗法之后GD患者的新选择有待设计全面、多中心，大样本量的高质量研究进一步证实。同时，应完善热消融治疗GD的适应证和禁忌证，界定有效性判定标准，并确立合理的消融方案(治疗时间、次数等)。
GD患者甲状腺中的血管生成增加明显，与甲状腺肿的发展有关，是影响GD预后的重要因素。减少血管生成，缩小甲状腺体积，可能作为治疗GD的新思路。目前，已证实通过介入疗法——甲状腺动脉栓塞术，可以缩小甲状腺体积并恢复甲功，为部分无法手术或RAI治疗的患者提供了新选择，但也存在一定手术风险和并发症[34]。
血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的主要调节因子之一，贝伐珠单抗作为一种抗VEGF的单克隆抗体，已证实可以抑制甲状腺未分化癌模型小鼠的肿瘤生长和血管生成[35]。在治疗非小细胞肺癌的患者中，研究者发现甲状腺灌注也明显减少，但观察时间较短，尚不明确甲状腺灌注下降是否影响甲功[36]。但有研究已在健康小鼠中发现长期抗VEGF药物治疗会导致甲减[37]。这些发现支持了以贝伐珠单抗为代表的抑制血管新生的药物可能对以血管生成增加为特征的GD有效，需要进一步研究。
此外，部分抗肿瘤中药单体、有效成分以及复方也具有抑制血管新生作用，如冬凌草的主要活性成分冬凌草甲素，两面针的主要活性成分氯化两面针碱可以下调VEGF表达，全蝎中的蛋白复合物可显著抑制血管新生，复方苦参注射液联用顺铂可增强对血管新生的抑制作用[38]，但上述药物目前均未用于GD，我们期待，可以调节血管新生的中药能在GD治疗中发挥作用。
近来发现，高碘制剂联合ATD治疗甲亢，既可减少后者用量，减轻不良反应，还可缩短甲功达标时间，提高缓解率[5]，但研究多局限于日本，样本量小，作用时间短，碘制剂剂量和疗程也缺乏统一标准，是否真正有效和安全有待进一步验证，但此类方法的出现为GD的治疗打开了思路，这也与祖国医学中应用富碘中药治疗GD不谋而合。目前已出台关于富碘中药治疗GD的专家共识，因起效快，不良反应少且疗效显著受到关注[6]。本课题组聚焦富碘中药，创制海藻消瘿方治疗轻中度GD心肝火旺证患者3个月，发现与单用甲巯咪唑相比，海藻消瘿方可以迅速降低甲状腺激素水平，缩短甲功恢复时间，实现对GD病情的快速控制。董玉娟等[39]利用meta分析纳入23项相关研究证实，含富碘中药复方联合ATD治疗甲亢，其有效性和安全性均优于单用ATD，但纳入研究的文献质量较低。虽然富碘中药治疗瘿病有几千年的历史，但古代多为"缺碘性"瘿病，能否沿用古法治疗Graves甲亢，还存在争议。目前相关文献质量低，样本量小，作用时间短，研究设计不够严谨，缺乏说服力，我们期待能有更多设计合理的高质量证据明确富碘中药的确切疗效，为GD的治疗提供更多选择。
传统疗法的缺陷和对发病机制的逐步认识促进了GD新疗法的不断涌现。新型药物通过特异性调节免疫系统，恢复免疫耐受，根除GD病因以维持甲功正常；甲状腺热消融对于部分难治性GD效果可期。上述方案恢复甲功迅速，无需长期用药且并发症轻微，未来可能替代RAI和部分手术治疗，但多数研究处于初步阶段，有效性和安全性尚待阐明。其次，通过减少血流供应缩小甲状腺体积可能是治疗GD的潜在手段，由此引发的抑制血管新生药物是否可以用于GD的思考也值得探究。此外，碘制剂或富碘中药能否在治疗GD中发挥确切疗效，如何更好地协助传统治疗方案亦是往后研究的重要方向。GD治疗目前面临诸多挑战，以后走向何方仍需多番探索。ATD在今后很长一段时间内仍是治疗GD患者的主流模式，但随着上述方法的日趋完善，可以期待未来将有更多治疗选择，而如何为各类患者制定最合适的治疗方案和管理模式，也需要内外科及核医学科等多方共同努力。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．关于Graves病传统治疗方式，存在哪些不足之处？( )
A.抗甲状腺药物导致的肝功能受损和粒细胞缺乏等不良反应
B.停抗甲状腺药物后容易复发
C.放射性碘治疗影响育龄期患者生殖健康，诱发或加重Graves眼病
D.手术带来的一系列并发症
2．目前针对Graves病的新型药物，其主要作用机制是( )
A.抑制促甲状腺激素受体作用
B.消耗B淋巴细胞
C.清除循环免疫球蛋白
D.抑制Graves病患者甲状腺内血管新生
3．免疫调节疗法治疗Graves病的局限性( )
A.多数药物在试验阶段，有效性和安全性仍未可知
B.免疫调节药物成本高，是否可以用于难治性Graves病尚待验证
C.可能导致潜在的免疫抑制，增加机体感染风险
D.多数药物研究观察时间短，尚不清楚其长期获益与风险
4．下列对碘制剂或富碘中药的认识错误的是( )
A.碘制剂和富碘中药均可以缩短甲功达标时间
B.富碘中药联合抗甲状腺药物D治疗，其有效性和安全性可能优于单用抗甲状腺药物
C.碘制剂和富碘中药是否真正有效和安全有待更多证据支持
D.已出台的关于富碘中药治疗Graves病的专家共识表明临床可以广泛应用富碘中药
5．关于治疗Graves病的新方法，下列说法正确的是？( )
A.热消融治疗Graves病安全有效且优于放射性碘治疗，对临床治疗有普适性
B.免疫调节疗法针对性调节免疫系统，恢复免疫耐受，为治愈Graves病提供可能
C.抗血管内皮生长因子等抑制血管新生的药物可能是治疗Graves病的新思路
D.新方法与传统疗法各有利弊，如何为不同患者选择最合适的治疗方案是未来的重要方向
