McCune-Albright综合征(McCune-Albright syndrome, MAS)是一种非常罕见的疾病，其典型临床特点是骨纤维异样增殖症(fibrous dysplasia, FD)、皮肤牛奶咖啡斑和(或)内分泌器官功能紊乱三联征。近期研究表明，MAS的主要发病机制是鸟苷酸结合蛋白的刺激型α亚基(Guanine nucleotide-binding protein α subunit，Gαs)编码基因GNAS发生体细胞激活突变所致，估计患病率为1/1 000 000~1/100 000[1]。疾病表型复杂，除了可以出现多部位骨骼异常外，还可以有内分泌多器官受累。近年来，研究发现约4%~10%的FD/MAS患者可以合并低磷血症，进一步引发低血磷性佝偻病，不仅导致患者乏力、骨痛，且增加骨折及骨畸形风险，使得骨骼疾病更为复杂、严重，其治疗也极其困难[2]。本文报道1例MAS合并低血磷性佝偻病的罕见病例，分析疾病诊治经过，详细调查患者的临床表现、血生化指标及骨影像学变化，并复习文献，以探讨FD/MAS合并低磷血症的机制及治疗。
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McCune-Albright综合征(McCune-Albright syndrome, MAS)是一种非常罕见的疾病，其典型临床特点是骨纤维异样增殖症(fibrous dysplasia, FD)、皮肤牛奶咖啡斑和(或)内分泌器官功能紊乱三联征。近期研究表明，MAS的主要发病机制是鸟苷酸结合蛋白的刺激型α亚基(Guanine nucleotide-binding protein α subunit，Gαs)编码基因GNAS发生体细胞激活突变所致，估计患病率为1/1 000 000~1/100 000[1]。疾病表型复杂，除了可以出现多部位骨骼异常外，还可以有内分泌多器官受累。近年来，研究发现约4%~10%的FD/MAS患者可以合并低磷血症，进一步引发低血磷性佝偻病，不仅导致患者乏力、骨痛，且增加骨折及骨畸形风险，使得骨骼疾病更为复杂、严重，其治疗也极其困难[2]。本文报道1例MAS合并低血磷性佝偻病的罕见病例，分析疾病诊治经过，详细调查患者的临床表现、血生化指标及骨影像学变化，并复习文献，以探讨FD/MAS合并低磷血症的机制及治疗。
患者男性，5岁2个月。主诉：发现骨骼畸形2年。患者为第一胎第一产，足月剖腹产，出生体重3 kg，身长不详，人工喂养，1岁会走路，智力及生长速度与同龄儿无异。患者3岁时出现跛行，伴有乏力、右下肢疼痛、右下肢短于左侧及行走缓慢。患者无骨折史，无明显口干、多饮及夜尿增多，否认手足麻木、抽搐，否认肉眼血尿、尿中排石，否认面容改变、手足增大，否认心慌、手抖及大汗，尚未出现变声。二便无异常，精神、睡眠可。既往史：先天性右眼睑下垂，1岁行矫形手术治疗。个人、家族史无殊，父母非近亲婚配，否认类似疾病家族史。体格检查：身高114.5 cm(位于同龄同性别儿0~-1 SD)，体重18 kg(位于同龄同性别儿0~-1 SD)，蹒跚步态，背部中线偏右侧及右臀部皮肤见大片边界不规则的咖啡斑，右眼睑稍下垂，巩膜不蓝，牙本质未见异常。甲状腺未及肿大，心肺腹无殊。胸骨稍向前突，手镯、脚镯征阳性，未见肋骨串珠，脊柱无侧弯，右下肢短于对侧，为50 cm，左下肢54 cm(异常体征详见图1)，胸廓、骨盆及脊柱压痛(-)，阴毛Ⅰ期，双侧睾丸体积2 mL。辅助检查：血常规、肝功能、肾功能正常；血磷0.66 mmo/L、血钙2.34 mmol/L。血清碱性磷酸酶(ALP)1 252 U/L、Ⅰ型胶原氨基端前肽(procollagen type Ⅰ N-peptide, PⅠNP)1 148.0 ng/mL，Ⅰ型胶原羧基端肽(β-cross linked C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen, β-CTX)1.78 ng/mL，其中ALP、β-CTX、PⅠNP均较同龄儿明显升高[3,4,5,6]，25-羟维生素D(25-OHD)22.1 ng/mL，提示维生素D不足，甲状旁腺素(parathyroid hormone, PTH)34.0 pg/mL；甲状腺功能、胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)及性激素水平均在正常范围(表1)。骨骼X线片提示右侧股骨及胫骨皮质变薄、骨髓腔扩大，右侧胫骨弯曲畸形，骨纹理结构不清，髓腔呈磨玻璃及囊状扩大表现；四肢长骨骨小梁稀疏，四肢长骨干骺端呈杯口状、毛刷样改变(图2)。采用双能X线骨吸收仪测量的骨密度：腰椎1~4为0.455 g/cm2，Z评分-1.04；股骨颈0.462 g/cm2，Z评分-1.70(表1)。放射性核素骨显像：右下肢短、形态失常，右侧股骨中段及胫骨中下段见放射性摄取增高区，考虑多骨型骨纤维异样增殖症可能(图3)。
患者基线生化指标及骨密度
患者基线生化指标及骨密度
| 指标 | 结果 | 参考范围 |
|---|---|---|
| ALT(U/L) | 10.00 | 9.000~50.000 |
| Cr(μmol/L) | 27.00 | 18.000~88.000 |
| Ca(mmol/L) | 2.34 | 2.130~2.700 |
| P(mmol/L) | 0.66 | 1.200~1.800* |
| 25-OHD(ng/mL) | 22.10 | 缺乏：<20；不足：20~30；充足：>30 |
| PTH(pg/mL) | 34.00 | 12.000~68.000 |
| ALP(U/L) | 1 252.00 | 145.000~420.000* |
| PⅠNP(ng/mL) | 1 148.00 | 132.700~872.500* |
| β-CTX(ng/mL) | 1.78 | 1.080~1.820* |
| FT3(pg/mL) | 4.66 | 2.380~4.680* |
| FT4(ng/dL) | 1.36 | 0.860~1.400* |
| TSH(μIU/mL) | 3.919 | 0.640~6.270* |
| LH(IU/L) | <0.20 | 0.020~0.300* |
| FSH(IU/L) | 0.75 | ≤3.000* |
| T(ng/mL) | <0.10 | <1.900* |
| IGF-Ⅰ(ng/mL) | 128.00 | 52.710~354.710* |
| LS BMD(g/cm2) | 0.455 | 0.457~0.563* |
| FN BMD(g/cm2) | 0.462 | 0.522~0.692* |
注：ALT：丙氨酸氨基转移酶；Cr：肌酐；Ca：血钙；P：血磷；25-OHD：25-羟维生素D; PTH：甲状旁腺素；ALP：碱性磷酸酶；PⅠNP：Ⅰ型原胶原氨基端前肽；β-CTX：I型胶原羧基端肽；FT3：游离三碘甲状腺原氨酸；FT4：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺素；LH：黄体生成素；FSH：卵泡刺激素；T：睾酮；IGF-Ⅰ：胰岛素样生长因子Ⅰ；LS BMD：腰椎1~4骨密度；FN BMD：股骨颈骨密度；*：均为同年龄段同性别健康儿童参考范围(3~6岁)
注：A：双下肢大体照片，箭头显示双下肢不等长，右下肢较左下肢短，右下肢弯曲畸形；B：双手手腕大体照片，箭头显示双侧手腕手镯征阳性；C：左脚脚踝大体照片，箭头显示脚镯征阳性；D：背部皮肤大体照片，箭头显示背部中线偏右处皮肤牛奶咖啡斑
注：A：治疗前后尺桡骨干骺端X线片，箭头显示治疗前尺桡骨骨小梁模糊，干骺端呈杯口状、毛刷样改变；治疗后骨小梁清晰、毛刷状改变减轻；B：治疗前后下肢长骨X线片，箭头显示治疗前右侧股骨及胫骨皮质变薄、骨髓腔扩大，右侧胫骨弯曲畸形、髓腔呈囊状扩大表现；治疗5个月X线示右侧股骨上段骨折；治疗10个月时骨折基本愈合
注：箭头示右侧股骨中段及右侧胫骨中下段放射性摄取增高区
诊治经过：针对低血磷性佝偻病，予以骨化三醇0.25 μg/次，每日1次，中性磷合剂(磷酸氢二钠29 g，磷酸二氢钾6.4 g，混匀，加水至1 000 mL)20 mL/次，每天4次服用。治疗2个月后患儿乏力、骨痛减轻，生化检查示血磷上升至0.92 mmol/L，血钙正常，但血PTH水平升高至131.8 pg/mL，β-CTX、ALP及PⅠNP等指标仍有上升，骨化三醇加量至0.25 μg/次，每日3次，中性磷剂量同前，患者骨痛及乏力逐渐改善，活动能力提高。然而，患儿治疗4个月时不慎摔倒，出现右侧股骨骨折，予以石膏固定治疗，继续服用上述药物3个月，血钙磷、PTH水平正常，ALP、PⅠNP明显下降，β-CTX水平仍高。影像学见四肢长骨干骺端骨小梁清晰、毛刷状改变减轻(图2)，加用唑来膦酸2 mg静脉输注，以治疗骨纤维异样增殖症，维持原骨化三醇及中性磷剂量。患儿输液后出现发热，持续2 d，体温最高38.3℃，予对乙酰氨基酚混悬液缓解症状，患者无其他明显不良反应。唑来膦酸治疗3个月后随访，血钙磷正常，PTH稍高(95.9 pg/mL)，ALP、PⅠNP、β-CTX水平明显下降(表2及图4)。患儿恢复行走能力，无明显骨痛，X线片示右侧股骨上段骨折愈合，右侧股骨及胫骨弯曲畸形大致同前，四肢长骨骨小梁较前清晰，干骺端毛刷状改变减轻(图2)。将中性磷剂量调整为30 mL/次，每天服用4次，骨化三醇0.25 μg/次，每日3次，继续治疗。
患者治疗前后骨代谢生化指标变化
患者治疗前后骨代谢生化指标变化
| 时间 | 血钙(mmol/L) | 血磷(mmol/L) | PTH(pg/mL) | ALP(U/L) | PⅠNP(ng/mL) | β-CTX(ng/mL) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 2.34 | 0.66 | 34.0 | 1 252 | 1 148.0 | 1.78 |
| 2个月 | 2.35 | 0.92 | 131.8 | 1 670 | 2 297.0 | 2.91 |
| 5个月 | 2.55 | 1.22 | 24.8 | 1 204 | 1 726.0 | 3.64 |
| 7个月 | 2.30 | 1.03 | 48.9 | 773 | 874.0 | 1.62 |
| 10个月 | 2.35 | 1.00 | 95.9 | 601 | 585.0 | 1.24 |
| 参考范围 | 2.13~2.70 | 1.20~1.80 | 12.0~68.0 | 145~420 | 132.7~872.5 | 1.08~1.82 |
注：PTH：甲状旁腺素；ALP：碱性磷酸酶；PⅠNP：Ⅰ型原胶原氨基端前肽；β-CTX：Ⅰ型胶原羧基端肽
注：A：治疗前后血磷变化情况；B：治疗前后血ALP变化情况；C．治疗前后血PⅠNP变化情况；D：治疗前后血β-CTX变化情况；ALP：碱性磷酸酶；PⅠNP：Ⅰ型原胶原氨基端前肽；β-CTX：I型胶原羧基端肽
本例主要特点如下：幼年起病，慢性病程；临床表现为骨痛、骨骼畸形、步态异常、乏力，皮肤牛奶咖啡斑、右下肢短、右侧股骨及胫骨弯曲畸形；低磷血症，骨转换生化指标ALP、β-CTX及PⅠNP明显升高；X线片示骨纤维异样增殖症及骨软化表现；骨显像示右侧股骨及胫骨放射性增高。经活性维生素D、中性磷治疗后，患者血磷达正常，骨痛及乏力症状减轻，ALP、β-CTX及PⅠNP下降，X线片提示骨软化表现减轻。患儿摔倒后出现右侧股骨骨折，骨折愈合后，给予唑来膦酸治疗FD，患者病情进一步改善。
根据MAS的诊断标准：FD合并≥1个骨外表现，或出现≥2个骨外表现，骨外表现包括特征性皮肤牛奶咖啡斑、非促性腺激素依赖型性早熟、非自身免疫性甲状腺功能亢进症、生长激素过度分泌、新生儿高皮质醇血症及肌内黏液瘤[7]。本例患儿具有多骨型FD及典型皮肤牛奶咖啡斑，考虑MAS诊断明确。
近年来，MAS的发病机制研究有所进展，已经阐明MAS为重要的G蛋白耦联信号通路异常所致，即Gαs的编码基因GNAS发生体细胞激活性突变，导致细胞内环腺苷酸(cAMP)水平升高，G蛋白耦联信号通路持续激活，引发相应临床表现[8,9]。在骨骼，成骨细胞中异常激活的Gαs引起cAMP过度分泌，导致骨髓基质细胞异常增殖，形成纤维性骨组织取代正常骨骼，导致FD；在病变骨骼中，破骨细胞数量及活性明显增加，骨吸收加快[10]。FD可为单骨型或多骨型，常见于颅面骨及四肢长骨，X线表现为骨皮质变薄，病变骨膨胀样改变[11]；核素显像可反映病变范围及严重程度，FD病灶呈异常放射性摄取增高。FD患者可有骨转换生化指标的明显升高，包括ALP、PⅠNP、β-CTX及骨钙素等[8]。FD病变活动高峰期常常为6~10岁，可引发骨痛、骨折、骨畸形等并发症，严重影响患儿生活质量[12]。除骨骼外，GNAS突变形成的异常克隆随胚胎生长发育迁移，呈镶嵌型分布于皮肤、内分泌腺体等骨骼外组织中，Gαs异常激活导致多种临床表现，如cAMP分泌增多激活促黑素细胞激素受体通路，导致皮肤局部黑色素分泌增多，出现牛奶咖啡斑；如cAMP依赖的多种内分泌激素分泌增多，包括性腺激素、甲状腺激素及生长激素等，可以引起性早熟、甲状腺功能亢进症、肢端肥大症等[9,13]。
目前对于MAS患者合并的FD，治疗较为困难。研究发现FD病灶中破骨细胞数量及活性增加，抗骨吸收药物可能有一定的效果，双膦酸盐应用相对广泛[14]。研究表明，静脉双膦酸盐治疗可以降低患者骨转换生化指标、减轻骨痛、增加骨密度、减少骨折风险，但难以逆转骨骼膨胀样改变的进展[15,16,17]。近期研究提示核因子κβ受体活化因子配基(receptor activator of nuclear factor κβ ligand, RANKL)的单克隆抗体可能对于FD有效，可使骨转换生化指标显著下降、骨痛减轻，但多为个案报道，其安全性及有效性尚待进一步研究[18]。在应用抗骨吸收药物治疗前，需明确血钙磷、维生素D水平，保证血钙磷正常、维生素D充足。2019年FD/MAS指南推荐在启动双膦酸盐治疗前至少维持血磷正常6个月以上[7]，故本例患儿在血磷正常后7个月，方启动双膦酸盐治疗。
本例除FD外，尚有佝偻病体征、低磷血症，影像学提示多部位骨小梁呈磨玻璃样改变，长骨干骺端呈现杯口样及毛刷状改变，提示其存在低血磷性佝偻病。近期研究表明，FD/MAS患者合并低血磷性佝偻病的可能机制为FD病灶过度分泌成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23, FGF23)，其下调近端肾小管钠-磷共转运子的表达，抑制肾小管重吸收磷，肾磷排泄增加，且FGF23抑制肾小管1α-羟化酶活性，使1，25二羟基维生素D3[1，25(OH)2D3]合成减少，导致低磷血症[1,19]。低磷血症抑制骨矿化，导致肌无力，进一步加重MAS患者的骨骼病变及活动障碍。一项回顾性研究显示，MAS患儿中血磷低者较血磷正常者骨折频率更高、骨折发生更早[20]。本例患儿为多骨型FD合并低血磷性佝偻病，具有明显骨痛、骨骼畸形、活动障碍及轻微外力下骨折，提示对于合并低磷血症的MAS患者，应更重视对骨骼病变的评估及治疗。根据FD/MAS实践指南[7]，对于合并低血磷性佝偻病者，建议采用活性维生素D及中性磷溶液治疗，儿童推荐剂量为活性维生素D 15~60 ng·kg-1·d-1，分2~3次口服，中性磷15~60 mg·kg-1·d-1，分4~5次口服。本例患儿经中性磷及活性维生素D治疗后，骨痛缓解、活动能力提高，影像学提示病变减轻，骨转换生化标志物有显著下降，MAS合并的佝偻病有所改善。血磷水平受饮食、年龄、维生素D营养状况等多因素影响[21]，治疗过程中建议监测血钙、血磷、ALP、PTH及24 h尿钙变化，及时调整药物剂量，以防止出现继发甲状旁腺功能亢进和高尿钙症。此外，近年来研究显示，FGF23单克隆抗体Burosumab可特异性抑制FGF23活性，增加肾脏对磷的重吸收及1，25(OH)2D3的合成，在X染色体连锁遗传的低血磷性佝偻病患儿中已取得较好疗效[22]，但尚无在MAS合并低血磷性佝偻病中应用的报道，未来值得尝试。此外，MAS患者如有内分泌激素过度分泌，如合并性早熟、甲状腺功能亢进症、肢端肥大症等，也应及早发现，并采取相应治疗措施[12]。
综上，本文报道1例罕见的MAS患者，具有多骨型骨纤维异样增殖症，合并罕见的低血磷性佝偻病，尽早给予中性磷溶液、活性维生素D治疗有助于改善低血磷性佝偻病，在纠正了低磷血症后，给予强有效的骨吸收抑制剂，有助于延缓骨纤维异样增殖症的进展。今后对于罕见病MAS发病机制及治疗的深入研究，有助于提高我们对骨骼及多种内分泌器官的重要调控通路——G蛋白耦联信号通路的认识。
所有作者均声明不存在利益冲突
