心肌和血管内皮组织中存在甲状腺激素受体，对循环中甲状腺激素(TH)水平变化非常敏感，尤其是三碘甲状腺原氨酸(T3)，即使发生细微变化都会对心血管系统产生不利影响。近年来的多项研究证据支持心血管事件发生时甲状腺功能异常与随后的不良心血管结局之间存在关联。一些临床试验发现亚临床甲状腺疾病的治疗可改善心血管危险因素，这意味着TH治疗在减少心血管结局事件中的潜在益处。本文综述了T3与心血管疾病关系及其对心脏的生理作用，以及T3在心脏衰竭和急性心肌梗死方面的治疗潜能。
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心血管疾病是一种慢性退行性病变，每年因心血管疾病及其并发症死亡的人数超过1500万。根据2020年世界卫生组织的预测，心血管疾病及其并发症，特别是缺血性心力衰竭将会是全球发病率和致死率的最主要原因，显著提高医疗成本。因此，开发新的治疗和预防策略降低心血管疾病的发病率和死亡率至关重要。心肌和血管内皮组织中存在甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，TR)，对循环甲状腺激素(thyroid hormone，TH)浓度的变化非常敏感[1]，研究发现循环中TH浓度的细微变化都可能对心血管系统产生不利影响，亚临床甲状腺疾病可使心血管疾病的发病率和死亡率增加20%~80%[2]。多项研究发现TH异常是人群心血管疾病的重要危险因素，但其对心血管系统的作用尚不可知。
纵观历史，早在1878年就在尸检中发现了甲状腺与心脏之间存在联系，William Greenfield在1例严重甲状腺功能减退症(甲减)伴黏液水肿的患者心脏中发现"心包中存在大量浆液性积液，心脏体积增大，动脉增厚且存在较大的动脉粥样硬化斑块"[3]。随后在1891年，George Murray发现在黏液水肿患者皮下注射绵羊甲状腺提取物可以显著改善患者的黏液水肿症状[4]。直到1949年葛兰素史克上市了用于治疗黏液性水肿的左旋甲状腺素钠(LT4)，却意外发现其在降低胆固醇水平、心血管疾病的发病率和死亡率方面具有积极作用[5]。
直到1965年，开发了第一代放射免疫技术用来测定血清促甲状腺激素(TSH)，黏液性水肿的病因——甲减才真正进入人们的视野[6]。1967年，一项对25例未经充分治疗的甲减和50例年龄性别匹配的正常人尸检中发现，甲减组(96%)相较正常组(60%)冠心病发生率和严重程度更高，更易发生左室肥厚和扩张[7]。而多项流行病学调查也发现甲状腺疾病与心血管疾病显著相关：2000年荷兰的一项对1 149名绝经后妇女的研究中发现亚临床甲减是老年妇女发生动脉粥样硬化和心肌梗死的重要危险因素[8]；同年一项美国横断面研究发现TSH升高与导致心血管疾病结局的血脂升高相关[9]；2006年美国一项大型前瞻性队列研究发现亚临床甲状腺功能亢进症(甲亢)与房颤的发生之间存在相关性[2]。至此，TH与心血管疾病之间的联系已经日益凸显，但TH中发挥具体作用的激素及其机制还不明确。
TH的两种主要形式是T3和甲状腺素(thyroxine，T4)，他们都能通过与TR结合后在组织中产生生物活性，但T3的活性更强，并且TR对T3的亲和力约是T4的10倍。因此，T4须转化为T3才能产生强有力的TR介导的生物学效应[10]。而循环中的T3中只有不到20%来自于甲状腺，其余80%来自T4在甲状腺外的脱碘作用产生。甲状腺外器官组织对TH的反应依赖于3种脱碘酶，一型脱碘酶(DIO1)主要分布在肝脏和肾脏，是清除反T3的主要途径，并且可以催化T4产生循环中15%~20%的T3，二型脱碘酶(DIO2)主要分布在棕色脂肪组织、脑垂体、大脑和心脏，是T3产生的主要来源(60%~70%)[11]，而三型脱碘酶(DIO3)在人体内广泛分布，可以将T3和T4分解为非活性产物，终止TH作用。机体的TH状态取决于血清和组织细胞内TH水平，而它们又受局部范围内脱碘酶水平调节。在心肌细胞中，DOI2活性增加会提高左心室中T3水平，导致局部甲亢状态，使心脏心率加快、心房肌和心室肌收缩力增强；而DIO3活性增加会降低T3水平，导致局部甲减状态，对心脏起相反作用[12]。
T3对心血管系统的直接生理作用表现在以下3个方面，增加组织产热、通过扩张动脉降低全身血管阻力、增加心肌收缩力和变时性。同时组织产热增加也会降低全身的血管阻力，通过减少有效动脉充盈量激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、刺激肾脏钠的重吸收、导致血容量增加；而全身血管阻力的降低也可直接作用于心脏，增加心肌收缩力和变时性；TH还可刺激促红细胞生成素的分泌导致血容量增加和心脏前负荷增加；最终对心血管系统产生影响的结局是心输出量的增加，从而导致心脏肥大，这是心功能不全和心肌梗死的危险因素[1]。Klemperer等[13]的临床试验发现在接受冠状动脉搭桥手术的患者中提高血清T3浓度会增加心输出量并降低全身血管阻力，也证实了T3对心脏的上述作用。
T3对心脏的基因水平作用：甲状腺来源的T3可以通过膜转运蛋白进入心肌细胞，也可以由DIO2使T4在心肌细胞中脱碘产生。心肌细胞中的T3与细胞核中的TR结合，进而通过与靶基因调控区域中存在的甲状腺激素反应元件(TRE)结合来调节转录[14]。心肌细胞中高度表达的两种主要的TR是TRα和TRβ，TR可以在没有TH的情况下与TRE结合，从而抑制靶基因的转录[15]。因此，心肌细胞中一些必需基因的转录调控取决于T3的含量，可以调节心肌收缩力和收缩功能[16]。心肌细胞有效舒缩的重要生理过程是钙离子从胞质中快速转移。而TH可以正向调控MYH6编码的肌球蛋白重链α和ATP2A2编码的肌浆/内质网钙泵(SERCA2)，负向调控MYH7编码的肌球蛋白重链β和膜磷蛋白(PLN)[17]。这两种肌球蛋白重链是心肌细胞收缩的关键蛋白。而SERCA2及其抑制剂PLN调节肌浆网钙的重摄取和释放，调节用于心肌收缩的钙离子量，从而决定心脏舒张期的舒张功能。T3通过诱导肌质网中SERCA2水平的升高和PLN水平的降低，促进舒张期钙的再摄取，从而改善心室舒张[18]。因此，TH对心脏变时性的影响表现为甲亢时的心动过速和心房颤动风险增加，甲减时的心动过缓和心脏收缩力降低。
2003年的一项动物实验研究也证实了上述理论[19]，在甲减大鼠体内注射T3的30 min内，诱导了α肌球蛋白重链转录，注射后6 h转录率最高，随后与血清T3水平平行下降；而β肌球蛋白重链在6 h的转录水平降至峰值的86%，36 h达到最低，为峰值的59%。因此，心脏特异性基因转录对血清T3的变化非常敏感，并且β比α更慢更复杂，从而佐证了心脏基因表型在转录水平上是受T3迅速调节的。
1997年的另一项研究[20]利用长期低卡路里饮食大鼠模型模拟低T3综合征，外源性注射T3 1个月后检测SERCA2、α肌球蛋白基因表达和左心室压力。结果发现，与对照组和T3处理组相比，低T3组的左室最大收缩力和舒张力降低，舒张时间增加，并且，α肌球蛋白的比例和SERCA2表达降低，但经T3干预后可恢复。因此，T3替代治疗可改善低T3引起的心脏功能和基因表达变化。
T3对心脏的非基因组作用：T3对心肌细胞和全身血管系统的非基因组效应表现在其可以改变钠-钾-钙膜离子通道电流的作用，可维持心肌细胞内外离子稳态[1]；其次，T3还可以促进线粒体的生成，增加心肌能量供给[15]；此外，其激活PI3K-AKT、抑制p38-MAPK信号通路后可诱导内皮生成一氧化氮，增加小动脉内钙的重吸收使平滑肌舒张，从而降低全身血管阻力[21]；最后，T3还可以引起组织代谢和产热增加，扩张血管降低血管阻力，再加上其正性肌力作用最终导致心输出量增加。
T3对外周循环的作用：肾素-血管紧张素-醛固酮系统在T3影响外周循环血流动力学效应中起重要作用。T3引起的系统血管阻力最初降低，导致肾脏灌注减少，从而增加肾素和醛固酮水平，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致血浆容量增加，因此心脏前负荷增加，导致心输出量增加[1]。
心力衰竭(以下简称心衰)是由于心脏泵功能受损导致的慢性疾病。心肌对循环TH水平非常敏感，TH状态的改变可导致心衰。甲减导致心衰的机制可能是因为SERCA2蛋白下调[1]，使舒张期钙离子重摄取减少，从而引起左室舒张功能障碍，减少舒张期左心室充盈率[22]。影像学研究在亚临床甲减患者中也有类似的发现[23]，此外，轻度TH缺乏也会导致心衰患病风险的增加[24]。
而心衰时心肌细胞的细胞内环境受缺氧影响导致炎症，缺氧和炎症反应会降低心肌细胞中的DIO活性，同时降低血浆T3水平，导致细胞内T3生物利用度降低，缺氧条件下DIO3基因表达增加导致T3脱碘为无活性的T2、T4脱碘为rT3，进一步加剧了T3的缺乏[25]，从而导致代谢降低。心衰患者中最常见的TH改变是亚临床甲减和低T3综合征，这两者都与心衰的预后较差相关[24,26]，尤其是低T3综合征，发生在20%~30%的心衰患者中，具有较高的预后价值[27]。
有两项关于T3在心衰患者中的短期研究报告。1998年加州大学对23例3~4期充血性心衰患者静脉注射T3治疗12 h，发现心输出量增加且外周血管阻力降低[28]；2008年意大利一项研究将20例扩张型心肌病(以下简称扩心病)随机分为试验组和对照组，分别输注T3和安慰剂72 h，发现T3组心率、B型脑钠肽、肾素和醛固酮均降低，左室舒张末容积和每搏输出量增加[29]。
使用T3治疗时间最长的是2015年在丹麦的一项13例慢性心衰患者参与的随机对照试验研究[30]，对慢性心衰合并低T3综合征患者进行了3个月的口服T3干预治疗，结果发现除左心室射血分数改善了3%外，其余心脏功能无明显变化，这种阴性结果可能是由于患者样本量小且干预时间不够长，心室重构还不完全导致的。另外两项90年代来自意大利同一课题组使用LT4改善扩心病的研究发现，短、中期的LT4治疗可以改善扩心病患者左心室射血分数，减小心脏容积，降低全身血管阻力，并且无明显不良反应[31,32]。由于病理状态下DIO活性的变化导致T4向T3的转化受阻，T4在这种情况下可能不是最合适的一线治疗药物，T3替代治疗可能才是最直接的治疗方法。
动物实验研究方面，Zeng等[33]发现体内T3预处理通过增加左心室射血功能和改善缺血/再灌注诱导的损伤引起的病理变化，可以显著减轻心功能不全。An等[34]发现心肌梗死(以下简称心梗)后立即开始的低剂量T3治疗减弱了不利的心肌横小管重构，改善了钙离子动力学和心肌收缩性，从而支持了T3治疗在心力衰竭中的潜在治疗效用。
根据现有数据，甲状腺功能改变的心衰患者应考虑TH替代治疗低T3综合征和(或)亚临床甲减以维持生化和临床甲状腺功能正常。但这种治疗方法存在潜在风险，应避免超生理剂量及药物性甲亢的发生。在获得大型随机临床试验的结果以确认长期安全性和有效性之前，建议T3的替代剂量不应超过每天0.2~0.4 μg/kg(即每天15~30 μg，分为2~3次口服)，LT4每天约1 μg/kg(即50~100 μg每天1次口服)[14]。
一些严重疾病发生时也会导致TH水平改变，包括甲状腺功能水平先前正常的人群。这种现象在心梗后的患者中非常明显，TH通常会出现短暂的下降。在疼痛发作后72 h内变化迅速，24~36 h变化幅度最大。急性心梗后有15%~20%的患者出现低T3综合征，10%的患者出现亚临床甲减[35]。心梗后血清TSH会暂时升高，但其与急性心梗发生的时间先后顺序及因果关系目前尚不清楚。而这种TH水平变化的机制可能是DIO3活性增加、DIO1和DIO2活性降低的结果[36]。心梗后循环的低T3水平导致了心肌组织的低T3；代谢方面，由于DIO的活性变化导致T3减少；受体方面，由于T3量不足导致转录抑制，最终造成心肌组织呈甲减状态，形成了恶性循环。如果进行T3替代治疗，增加循环T3水平，使其达到正常，那么心肌细胞内有效T3水平正常，则会是一个正常的T3心肌细胞应答[37]。
以往认为，急性心梗后的甲状腺功能异常是一种适应性过程，有助于减少分解代谢从而节省心肌耗氧量，而近年来的研究发现这种甲状腺功能改变与严重的临床症状和预后相关[38]。在左心室功能障碍、大面积心梗及严重炎症和应激反应的患者中发现了显著的T3下降和rT3升高[39]，并且它们是急性心梗的短期/长期不良结局的独立预测因素[38]；此T3与心梗后48 h和6个月的左心室功能的恢复密切相关，是晚期恢复的独立预测因素[40]。以上研究证据为研究者提供了是否可用T3治疗从而减少急性心梗并发症或改善不良预后的灵感。为达到此目的，梗死后心脏保护是一个新的治疗方向，治疗的目的是减少或限制心肌损伤范围，避免左室功能受损，但如果已经发生了左心功能不全，目标则是限制不可逆的心衰进展、改善心室重构[14]，最终改善患者的临床症状和预后，提高生活质量。
由于心梗发作时的紧急特性，目前T3相关临床随机对照研究很少。一项意大利的Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照试验研究了T3替代治疗是否安全并影响急性心梗合并低T3综合征患者的梗死面积、左心室舒张末容积和功能[41]。该研究纳入了37例因胸痛住院、诊断为ST段抬高型心梗并接受标准治疗的患者，所有患者的血浆T3水平均小于2.2 pg/mL或72 h内下降大于20%。治疗组给予的T3每天最大剂量为15 μg/m2体表面积，检测所有患者住院期间、出院后1个月、6个月的甲状腺功能水平，用来评估T3治疗的安全性和可行性；检查患者出院时和出院后6个月的左心室容积、射血分数、室壁运动评分指数(WMSI)和梗死程度，用来评估心脏功能。结果发现治疗组血浆T3水平显著升高，无甲亢或心律不齐的体征或症状；随访时，T3治疗组的每搏输出量显著增加。因此得出结论：T3治疗能够使心肌早期恢复，维持甲状腺功能正常。该研究是关于T3经验性治疗急性心梗的首次报告。
Zeng等[42]的动物实验研究也发现与心梗组相比，T3预处理组心梗面积明显缩小，心肌细胞凋亡和纤维化得到抑制，心梗后左心室功能改善。此外，T3通过降低心梗后血清炎性细胞因子的水平，通过激活IGF-1/PI3K/AKT信号通路刺激血管生成且增强抗炎作用；Teixeira等[43,44]发现心梗后大鼠的T3治疗在左室功能和自主神经调节方面存在获益，可以减少心脏扩张及梗死面积，认为低剂量T3可能更适合作为心梗后的辅助治疗。
鉴于心梗后TH的代谢性改变和对心脏结构功能的负面影响，而T3具有的多种生物学特性对心脏的这种改变具有积极作用，并且在动物实验中也证实了T3替代治疗对左室功能的获益。因此，文献中也考虑建议急性心梗患者进行及时的TH替代治疗，但还需要对多个问题进一步探索，例如TH的类型，是选用T3、还是T4、还是T3与T4联合治疗，联和时T3和T4的比例等问题；其次是给药途径，是注射给药还是口服给药，要考虑药物半衰期以及累计效应对心肌细胞的负面影响；第三是TH起始治疗时机的选择，急性心梗发生后多久起始替代治疗，是否是越早越好；最后，心梗后给予TH替代治疗的持续时间。因此还需要大型临床试验研究评估TH替代治疗对心梗的作用，由于伦理等因素的影响，相关临床试验的推进还需要更多前期的动物实验以及在分子生物学水平上的研究证据作为基础，但相信，TH治疗将会为急性心梗的治疗及改善预后结局提供新的研究思路和治疗方向。
多项研究有力地证明了T3在调节心血管生理方面的作用，在分子水平上解释了T3在心血管疾病状态中的作用。目前已经认识到即使是TH水平的细微变化也会对心血管系统产生不利影响。但由于缺乏该领域的随机对照临床试验，目前尚不清楚TH治疗是否可以改善相关心血管疾病的预后结局。多项观察性研究已经发现T3水平与心衰和急性心梗发生发展相关，其水平异常可能是预后不良的标志。已有临床试验发现了T3治疗心衰和急性心梗不仅安全，而且有效。但在TH替代治疗成为治疗心衰/心梗的常规临床实践之前，仍然需要在大量动物实验的基础上进行大型随机对照试验为此提供证据。
所有作者均声明不存在利益冲突
