Léri-Weill软骨骨发育不良(Léri-Weill dyschondrosteosis，LWD，OMIM#127300)以"肢中部(mesomelic)"短小、身材矮小和手腕部马德隆(Madelung)畸形的三联征为特征表现，通常由位于性染色体拟常染色体区域1(PAR1)的矮小同源盒基因(short stature homeobox-containing，SHOX)单倍体不足引起^[1,2]。SHOX单倍体不足的程度不同会使患者表现为单纯特发性身材矮小(Idiopathic short stature, ISS；程度较轻)，LWD(程度中等)，以及Langer肢中骨发育不良(Langer mesomelic dysplasia，LMD，OMIM#249700；程度严重)这样一个连续的疾病谱^[2]。LWD患者尚存在其他临床表现，如小腿腓肠肌肥大、第四掌骨缩短、肘提携角变大、高拱腭、脊柱侧弯和体重指数增加。而身材矮小和高体重指数是2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病(CVD)的危险因素^[3,4]。我们曾报道过1例合并代谢综合征和自身免疫性甲状腺病(AITD)的成人LWD患者，当时认为成人LWD患者可能是代谢综合征的高危人群，而合并AITD仅是一种偶然^[5]。但身材矮小和高体重指数同时也是AITD的危险因素^[6]，那么，成人LWD患者是否也是AITD的高危人群很值得进一步探讨。

最近我们科室又诊断了1例成人LWD患者，这2例患者都是由于存在内分泌代谢疾病而就诊，因存在LWD的三联征而进一步进行基因检测，最终明确了LWD的诊断。我们对这2例成人LWD患者进行报道，旨在提高临床医师对于此疾病的认识，学会应用Rappold评分对LWD进行鉴别^[2]，并知晓患者同时可能为代谢性疾病和/或AITD的高危人群，并在临床中对更多的病例进行观察、诊断和早期治疗。

病例1，50岁女性，因2型糖尿病和甲状腺功能减退在内分泌科进行定期随诊。既往儿童时发育正常，虽身材一直偏矮但未予特殊注意，于42岁时诊断为2型糖尿病和甲状腺功能减退，后逐渐发现了血脂异常和高血压。42岁确诊糖尿病时的体重指数为30.7 kg/m²。这次就诊时因前臂及手腕存在着比较明显的马德隆畸形(图1)和身材偏矮而引起了我们的注意。家族中母亲具有类似的体型特征，女儿则身材完全正常。查体：身高151 cm，坐高/身高比值0.556，指间距离133 cm，臂展/身高比值0.88，体重74 kg，体重指数32.45 kg/m²，血压140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。实验室检查见表1。前臂DR显示马德隆畸形，表现为双侧桡骨缩短和弯曲、尺骨远端脱位(图1E)、腕骨紧凑和腕骨角减小(图1D)。彩色多普勒超声显示甲状腺稍小，左叶结节为0.59 cm×0.45 cm(TI-RADS 4a)。颈动脉彩色多普勒超声显示动脉粥样硬化改变，左侧颈动脉内膜中层厚度为1.5 mm，右侧颈动脉内膜中层厚度为1.1 mm。

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表1

临床数据、实验室检查和SHOX基因的突变数据

表1

临床数据、实验室检查和SHOX基因的突变数据

病例	年龄(年)	性别	身高(cm)	体重(kg)	体重指数(kg/m2)	坐高/身高比值	臂展/身高比值	血压(mmHg)	空腹血糖(mmol/L)	OGTT 2 h血糖(mmol/L)
病例1	51	女	151	74	32.45	0.556	0.880	140/90	9.81	20.24
病例2	29	女	143	66	32.28	0.559	0.979	124/79	5.51	8.05
正常参考范围	－	－	－	－	－	－	－	－	3.9~6.1	－

病例	空腹胰岛素(mIU/L)	OGTT 2 h胰岛素(mIU/L)	空腹C肽(pmol/L)	OGTT 2 h C肽(pmol/L)	HbA1C(%)	LDL-C(mmol/L)	总胆固醇(mmol/L)	三酰甘油(mmol/L)
病例1	9.0	29.47	946.5	2 233.4	8.6	5.20	7.09	1.82
病例2	10.2	83.39	1 252.5	5 713.0	6.4	4.47	7.05	5.75
正常参考范围	4.03~23.46	－	99.90~1 242.09	－	4.4~6.0	0~3.64	0~5.72	0~1.70

病例	HDL-C(mmol/L)	尿酸(umol/L)	TSH(mIU/L)	FT4(pmol/L)	FT3(pmol/L)	TPOAb(IU/mL)	TGAb(IU/mL)	TRAb(IU/L)	催乳素(mIU/L)
病例1	1.00	290	81.08a	<5.15	2.12	0.28	2.00	16.97	233
病例2	1.18	363	>100.00	<5.15	2.58	33.52	7.34	0.46	1 393
正常参考范围	0.91~1.92	155~357	0.35~4.94	9.01~19.05	2.63~5.70	0~5.61	0~4.11	0~1.75	40~530

病例	突变位点	外显子	蛋白质	数据库编号		SIFTa	PolyPhen-2b	SHOX mutation databasec
病例1	c.2T>C	2	p.M1T	CM104615		0.00(deleterious)	0.838(probably damaging)	LWD
病例2	c.698C>T	6	p.A233V	CM074525	rs750375727	0.05(deleterious)	0.980(probably damaging)	ISS and LWD
正常参考范围	－	－	－	－		－	－	－

注：1 mmHg＝0.133 kPa; LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TGAb：甲状腺球蛋白抗体；TRAb：促甲状腺素受体抗体；^ahttp：//sift.jcvi.org/; ^bhttp：//genetics.bwh.harvard.edu/pph2/; ^chttps：//databases.lovd.nl/shared/genes/SHOX

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图1

2例患者的外观特点和影像学特点

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注：A：病例1手腕马德隆畸形；B：病例2的手臂外观；C：病例2垂体增大，视交叉轻微受压；D：病例1腕骨紧凑和腕骨角减小；E：病例1桡骨缩短和弯曲、尺骨远端脱位；F：病例2手臂的X线片

图1

2例患者的外观特点和影像学特点

治疗上以饮食、运动等生活方式改善作为基础，药物治疗方案调整为：二甲双胍0.5 g每日3次、阿卡波糖50 mg每日3次、卡格列净100 mg每日1次、苯磺酸氨氯地平2.5 mg每日1次、阿托伐他汀20 mg每日1次和阿司匹林100 mg每日1次用于2型糖尿病、高血压、血脂异常、抗血小板治疗。对于甲状腺功能减退症给予左旋甲状腺素75 μg，每日1次。

病例2，29岁女性，因有3年月经紊乱史而就诊于内分泌科。自幼身材偏矮但未予特殊注意，本次入院后发现有明显的甲状腺功能减退，糖耐量受损。患者母亲62岁，有2型糖尿病和甲状腺功能减退病史。母亲身高140 cm，体重指数为35.16 kg/m²。查体：身高143 cm，体重指数32.28 kg/m²。肢体中部短小和马德隆畸形的特征不如病例1典型(图1B，图1F)。Rappold评分为8分，其中坐高/身高比值为0.559。查体数据和实验室检查也显示在表1中。垂体磁共振成像显示1.4 cm×1.6 cm×1.1 cm的垂体增大，视交叉轻微受压(图1C),这可能与未经治疗的甲状腺功能减退有关。确定诊断为AITD、甲状腺功能减退、高催乳素血症和代谢综合征，包括糖耐量受损(IGT)、血脂异常、脂肪肝和高尿酸血症。

治疗上给予非诺贝特200 mg每日1次和左旋甲状腺素50 μg每日1次，用于治疗血脂异常和甲状腺功能减退症。通过控制饮食和增加运动来改善代谢综合征。1个月后，根据复查结果，将左旋甲状腺素的剂量调整为每日75 μg，第2个月TSH和催乳素水平恢复正常。

基因检测方法和结果：从先证者及其家庭成员的外周血中提取基因组DNA。使用SALSA MLPA P018-E1 SHOX试剂盒(MRC-Holland, Amsterdam, the Netherlands)进行多重连接依赖性探针扩增(MLPA)判断基因片段缺失。用Sanger测序对SHOX基因1-6外显子和外显子-内含子交接区测序。

2例都未发现基因片段缺失。病例1在外显子2中发现杂合错义突变c.2T>c，影响起始密码子(图2B)。在其他3个家庭成员中发现了相同的变异。病例1的女儿未携带突变。病例2在外显子6中发现杂合错义突变c.698C>T，造成p．A233V。病例2的母亲62岁，身材相同，携带相同突变(图2D)。

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图2

2个患者的家系图和突变位点

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注：A：病例1家系图；B：病例1测序图；C：病例2家系图；D：病例2测序图

图2

2个患者的家系图和突变位点

SHOX基因是人类生长发育过程中的重要基因之一，其单倍体不足与身材矮小密切相关，如果存在纯合子缺失则可导致具有更严重表型的Langer肢中骨发育不良(LMD)，另外Turner综合征(TS)存在X染色体结构异常时也会导致SHOX单倍体不足的相关表型。截止到2021年9月，SHOX基因变异数据库(http：//www.shox.uni-hd.de)共收集了519例SHOX基因突变患者信息，包括特发性身材矮小(51.6%)、LWD(38.9%)、LMD(2.1%)、TS(1%)和其他不明确(6.1%)。SHOX缺陷的相关表型在男女比例为1∶4，女性中更为常见和严重。具有典型三联症的LWD患者可在儿童时期被识别，但如果三联征不典型，或临床医师对此缺乏足够认识时，LWD往往会被漏诊。比如本报告中的2例患者，虽然病例1的三联征已较为明显，但确诊年龄仍较晚。由于生长激素治疗可以改善LWD个体的终身高和骨骼畸形，因此在儿童早期识别LWD非常重要。关于提高早期诊断的方法目前推荐使用Rappold评分，尤其是其中坐高/身高比值，臂展/身高的降低反映了中轴骨缩短的特点(表2)。Rappold评分超过5分可以很好地预测SHOX基因缺陷引起的LWD^[2]。

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表2

Rappold评分标准和患者的得分

表2

Rappold评分标准和患者的得分

临床表现	评分	病例1	病例2	标准
臂长/身高比值	2	0.880	0.979	<0.965
坐高/身高比值	2	0.556	0.559	>0.550
体重指数(kg/m2)	4	32.450	32.280	>50百分位点
肘外翻	2	有	有	有
前臂短	3	有	不明显	有
前臂弯曲	3	不明显	不明显	有
肌肉肥大	3	有	不明显	有
尺骨头脱位	5	不明显	无	有
合计		16.000	8.000

SHOX单倍体不足是由SHOX基因杂合缺失(80%~90%的受影响个体)或SHOX基因杂合性突变(10%~20%的受影响个体)引起因此基因检测要同时进行MLPA和SHOX单基因的一代测序。病例1的SHOX基因突变M1T位于外显子2的起始密码子中，ATG(蛋氨酸)被ACG(苏氨酸)取代。根据Kozak规则(GCCAUGG)，推测ACG仍然可以启动SHOX蛋白质翻译，但它大大降低了翻译效率，导致SHOX单倍体不足。M1T突变(CM104615)曾在1名意大利(Calabrian地区)女孩中被报道，该患者在6.9岁时因具有明显的身材矮小，腕部马德隆畸形而就诊，在排除了其他造成身材矮小的疾病，如Turner综合征，生长激素缺乏后，经基因检测确诊为SHOX基因缺陷导致的LWD^[7]。病例2的A233V突变(CM074525，rs750375727)位于外显子6，该突变曾在1名日本特发性矮小(ISS)患者中被报道，该患者就诊时9.8岁，男性，仅存在身材矮小，没有典型的三联征中的特殊表型，推测其致病性较轻^[8]。

成人身材矮小和体重指数增高是胰岛β细胞功能受损、胰岛素抵抗、2型糖尿病和CVD的危险因素。我们报道的这2例患者都存在明显代谢综合征的表现，提示在正确识别LWD患者后，要对其代谢指标进行评价和随访。目前尚无针对成人LWD患者的代谢性疾病进行干预的前瞻性研究，推测与糖尿病前期的人群类似，经过生活方式调整、均衡饮食和适当运动，以及口服二甲双胍进行干预，可能会减轻胰岛素抵抗，延缓发展为2型糖尿病的概率。

2名患者和病例2的母亲都存在AITD，甲状腺功能减退，我们认为并非是SHOX基因突变会直接导致AITD。这是由于SHOX基因的缺陷不会影响X染色体的其余区域，因此与自身免疫性疾病的发生相关性较低(这与Turner综合征影响X染色体范围较大，从而自身免疫性疾病发生率较高不同)。另外由于AITD在人群中非常常见，比如在女性甲状腺自身抗体的阳性率约为10.3%(TPOAb)和3%(TGAb)，并且有1.8%患有甲状腺功能减退^[9]，我们研究所公布的来自中国31个省份的流行病学调查数据也表明，在中国人群中，甲状腺自身抗体阳性的患病率高达20.35%^[10]。但LWD和AITD同时存在仅仅是一种巧合吗？有研究表明，显性甲状腺功能减退的危险因素包括年龄、性别、甲状腺疾病家族史和高体重指数，此外，肥胖时的瘦素过量可能增加AITD的易感性^[11]。因此，推测LWD患者更有可能因体重指数增加而增加了患AITD和AITD引起的甲状腺功能减退症的概率，但尚需在更多成人LWD患者中进行观察。

由于LWD为先天性疾病，早期诊断并应用生长激素治疗可以显著改善患者终身高^[12]。在儿童LWD患者使用生长激素治疗后，他们的代谢性疾病的进展状况尚需进一步的研究。

综上，我们报告了2例因SHOX基因杂合突变而患有代谢综合征、AITD的成人LWD患者。临床医生应根据LWD的三联征和Rappold评分及时识别和诊断LWD患者，并注意成人LWD患者是否因身材矮小和体重指数增高增加代谢综合征、T2DM、CVD和AITD的风险，并及时开展预防和治疗。