11例Graves病甲亢合并肝衰竭患者，肝衰竭诊断参照2018年《中国肝衰竭诊治指南》的诊断标准^[6]。(1)一般情况：11例患者中男性5例，女性6例，年龄(54.00±23.67)岁(21~70岁)，甲亢病程2个月至10年不等。(2)分类：肝衰竭诊断以发生黄疸时间分型分期，急性9例，亚急性前期1例，慢加急性早期1例。按照病因分类除1例患者(病例5)既往有血吸虫肝硬化病史外，其余患者均无肝脏基础疾病；ATD相关药物性肝炎4例；HILI患者6例(2例为同位素治疗后出现肝衰竭)。(3)临床特征：从发病年龄上看，HILI肝衰竭患者年龄相对较轻，平均(41.66±13.01)岁。11例肝衰竭患者中长病程患者仅3例，其余患者甲亢病程均不超过半年，且多数病程不足2个月。甲亢合并肝衰竭的患者未显示特征性肝脏病理改变，病例7接受肝组织活检，仅见缺氧引起的非特异变化：肝细胞核轻度增大，肝细胞肿胀，水样变性，局部见胆汁淤积，汇管区纤维组织轻度增生伴炎性细胞浸润，个别小胆管内见胆栓形成。诊断为药物性肝炎的4例患者中，咪唑类药物甲巯咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)均有涉及，且药物性肝炎发生于药物中等以上剂量，于用药后2周至6个月不等。肝功能异常的特征在药物性肝炎和HILI肝衰竭病例中表现不同：药物性肝炎肝衰竭患者转氨酶和胆红素呈同步变化，而HILI患者表现为胆红素水平升高，与转氨酶变化并不一致，多数HILI病例在胆红素升高数倍的情况下转氨酶并无明显升高。病例4出现黄疸是在同位素治疗后3周因甲状腺激素水平升高加用PTU后2周出现的，其肝功能指标特征有别于病例1~3单纯性药物性肝炎患者。甲亢相关的肝衰竭不同于肝脏基础疾病引起的肝衰竭，无论是药物性肝炎还是HILI肝衰竭，凝血功能未见明显异常，凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)变化不大，除病例4因房颤长期服用华法令INR为3.38，病例3轻度异常(2.80)，其余患者均<1.5。患者基本情况见表1。

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表1

11例甲亢合并肝衰竭患者的临床特征

表1

11例甲亢合并肝衰竭患者的临床特征

病例	性别	年龄(岁)	甲亢病程	肝衰竭诊断(分型、原因)	黄疸病程(d)	FT3(pmol/L)	FT4(pmol/L)	TSH(μIU/mL)
1	男	39	3个月	急性，药物性肝炎	7	17.21	60.08	0.01
2	男	71	2个月	急性，药物性肝炎	13	4.96	14.76	0.01
3	女	21	6个月	急性，药物性肝炎	10	7.83	42.53	0.12
4	男	62	10年	急性，同位素治疗后，药物性肝炎	2	33.32	94.66	0.02
5	男	78	<1个月	慢加急性早期，血吸虫肝硬化伴甲亢	3	16.02	45.28	0.07
6	男	37	8年	急性，同位素治疗后毒症	30	35.97	109.61	0.11
7	女	23	1个月	急性，同位素治疗后毒症	14	43.18	77.11	0.10
8	女	41	1.5个月	急性，甲亢危象	30	23.29	51.79	0.13
9	女	40	8年	急性，甲状腺毒症	15	35.25	96.81	0.02
10	女	46	5个月	亚急性前期，甲亢危象	60	32.48	92.12	0.14
11	女	63	6个月	急性，甲亢危象	3	25.55	85.15	0.07

病例	rT3(nmol/L)	TRAb(IU/L)	ALT(U/L)	AST(U/L)	GGT(U/L)	TBiL(μmol/L)	DBiL(μmol/L)	INR	住院天数(d)
1	4.01	14.39	159.2	84.9	217.0	206.1	124.3	0.77	11.5
2	1.16	2.43	220.0	231.0	296.0	231.0	117.3	0.76	12.5
3	2.10	16.76	137.0	69.7	13.2	305.5	142.4	2.10	21.5
4	6.10	35.77	31.5	36.5	65.0	297.0	248.3	3.38	28.0
5	2.05	23.73	29.0	43.4	26.7	282.9	185.6	1.50	57.5
6	7.48	20.27	46.7	24.2	61.4	253.3	160.7	1.00	19.0
7	9.89	10.96	320.0	543.0	34.0	319.0	57.4	1.17	20.5
8	2.25	27.59	29.9	42.7	68.9	162.8	101.6	1.30	22.0
9	6.58	40.00	88.3	121.0	25.4	509.4	305.3	1.40	15.5
10	5.14	40.00	37.3	56.7	35.7	169.0	57.0	1.40	16.5
11	6.19	15.41	90.1	73.4	22.2	167.9	106.0	1.07	19.5

注：FT₃：游离三碘甲状腺原氨酸；FT₄：游离甲状腺素；TSH：促甲状腺素；rT₃：反三碘甲状腺原氨酸；TRAb：促甲状腺素受体抗体；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；TBiL：总胆红素；DBiL：直接胆红素；INR：国际标准化比值；表1所示甲状腺功能及肝功能指标为入院首次检测指标；药物性肝炎病例用药、药物用法用量及用药后出现药物性肝炎的时间如下：病例1为甲巯咪唑30 mg/d×3周，病例2为甲巯咪唑15 mg/d×6周，病例3为丙硫氧嘧啶300 mg/d×6个月，病例4为丙硫氧嘧啶300 mg/d×2周

(1)肝衰竭期甲状腺毒症的对症治疗：所有患者在肝衰竭期间对于甲亢治疗的3种方案均受限，采取甲亢的对症及辅助治疗，接受β受体阻滞剂控制甲亢症状，并根据心率调整剂量，HILI肝衰竭最终剂量普萘洛尔80~120 mg/d。5例患者住院治疗期间联合碳酸锂(病例5、6、8、9、10)辅助治疗甲状腺毒症。(2)肝衰竭治疗：所有患者接受肝衰竭基础治疗，包括营养支持和保肝治疗(稳定肝细胞膜、抗氧化、抗炎、退黄等)；9例患者接受糖皮质激素免疫抑制治疗(甲强龙40~80 mg/d)；9例患者接受人工肝支持治疗[血浆置换或联合分子吸附再循环系统(MARS)，1~3次]，以缓解甲状腺毒症降低胆红素水平。(3)出院时情况：经过12~58 d的住院治疗，2例患者临床死亡(病例6和9)，其余患者肝功能和甲状腺功能均有效缓解。出院前HILI相关性肝衰竭患者，总胆红素(TBiL 25.6~65.6 μmol/L)、丙氨酸氨基转移酶(ALT 7.1~68.0U/L)和天冬氨酸氨基转移酶(AST 19.3~32.7 U/L)水平明显下降并趋于正常。药物性肝炎引起的肝衰竭患者肝功能亦有所恢复，但不及HILI患者明显(TBiL 59.3~191.7 μmol/L，ALT 69.6~98.6 U/L, AST 32.2~97.1 U/L)，出院后在肝功能稳定情况下接受了后续抗甲亢治疗。(4)肝衰竭缓解后甲亢治疗方案的选择：9例患者选择在肝功能缓解或稳定后行Graves病治疗，方案如下。病例5因肝硬化基础疾病胆红素持续高值，为避免同位素治疗后甲状腺毒症对肝功能的影响采取手术治疗，故其住院时间相对较长；病例8因第1次同位素治疗后诱发肝衰竭，拒绝第2次同位素治疗而选择外用甲巯咪唑软膏；其余7例患者均接受同位素治疗，初次治疗剂量在8~12 mCi，因未达到治愈标准，7例患者均在数月后第2次同位素治疗5~8 mCi，病例4包括住院前1次同位素治疗共计4次，于16个月后出现甲减，并给予左甲状腺素治疗，病情稳定至今。(5)随访：本研究长期随访了9例出院患者，9例患者在2次或多次同位素治疗后均出现甲状腺功能减退，并接受左甲状腺素(优甲乐50~125 μg/d)治疗，甲状腺激素水平维持正常。由于9例患者甲亢治疗方式及时间不同，甲状腺功能纠正至正常的时间差别较大(1~12个月)，表2列举甲状腺功能正常时肝功能状态，以及甲亢和肝功能恢复正常的时间。病例5甲状腺手术后即出现甲状腺功能减退，因其长期的血吸虫性肝硬化病史，使其在甲状腺激素水平正常后肝功能指标虽未纠正，但在后期随访过程中一直保持稳定状态，未见进展。余出院患者在长期随访中肝功能指标均正常，预后良好。治疗方案及随访指标见表2。

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表2

11例甲亢合并肝衰竭患者的诊疗方案及随访

表2

11例甲亢合并肝衰竭患者的诊疗方案及随访

病例	治疗方案			出院前肝功能指标
	血浆置换次数	糖皮质激素(mg/d)	甲亢治疗方案	ALT(U/L)	AST(U/L)	TBiL(μmol/L)	DBiL(μmol/L)	INR
1	2	80	同位素(2，16)	98.6	33.3	59.3	33.0	0.7
2	1	80	同位素(2，9)	97.6	97.1	113.7	70.1	0.8
3	1	80	同位素(2，10)	69.6	32.2	191.7	101.5	1.9
4	0	80	同位素(4，46)	93.4	62.7	148.7	135.6	2.3
5	3	否	手术	28.2	38.3	164.4	114.4	1.4
6	1	40	死亡	－	－	－	－	－
7	2(2)	80	外用药膏	68.0	24.5	25.6	8.8	0.8
8	2	80	同位素(2，15)	31.4	32.7	65.6	41.2	1.0
9	3	80	死亡	－	－	－	－	－
10	3(1)	40	同位素(2，15)	7.1	19.3	65.0	16.2	1.0
11	0	80	同位素(2，21)	18.4	29.8	26.5	11.8	1.0

病例	甲状腺功能正常后肝功能				临床指标恢复正常时间
	ALT(U/L)	AST(U/L)	TBiL(μmol/L)	DBiL(μmol/L)	甲状腺功能(月)	肝功能(月)
1	24.6	40.0	14.9	3.2	9	2
2	28.4	43.4	13.0	2.9	9	1
3	12.2	26.0	16.1	3.5	8	2
4	20.6	28.0	20.3	9.1	12	12
5	34.2	62.8	106.6	71.5	1	2
6	－	－	－	－	－	－
7	10.8	25.5	9.0	1.6	7	1
8	22.0	21.4	22.5	9.8	11	2
9	－	－	－	－	－	－
10	53.9	22.2	23.2	11.0	5	2
11	23.0	28.0	20.3	9.1	5	1

注：ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；TBiL：总胆红素；DBiL：直接胆红素；INR：国际标准化比值；血浆置换次数2(2)：2次血浆置换加2次分子吸附再循环系统(MARS)，3(1)：3次血浆置换加1次MARS;甲亢治疗方案中病例1同位素(2，16)：同位素治疗2次，总剂量16 mCi

甲亢相关性的肝衰竭与肝脏基础疾病引起的肝衰竭临床特征有所不同。首先，甲亢合并肝衰竭在病因分类上大部分与甲状腺毒症本身相关，小部分由于抗甲状腺药物使用后的药物性肝炎所致，既往合并肝脏基础疾病者需要警惕甲亢后肝功能恶化的风险。其次，疾病发生与甲亢患者年龄、性别、甲亢病程关系并不显著，11例患者中多数患者甲亢病程小于半年甚至只有1~2个月，只有2例死亡病例和病例4(药物性肝炎)甲亢病程长达8~10年，提示病程长者可能预后更差。6例HILI患者年龄反而较其他病例相对较轻，平均(41.66±13.01)岁，这与既往报道的甲亢合并一般肝损与增龄相关的危险因素稍有不同^[4]。在男女性别比例上未见差异。

2种抗甲状腺药物均可引起严重的药物性肝炎而发生黄疸。既往文献报道，PTU引起的药物性肝损发生率1%~1.5%，MMI与其相似^[7]，来自中国台湾的人群队列研究显示，在ATD治疗后半年，药物相关性急性肝衰竭的发病率大约占药物性肝损患者的十分之一，MMI 0.32/1 000人年，PTU 0.68/1 000人年^[8]。两者引起重度肝损害的死亡率分别为25%和14%，肝损发生时间多在3个月内^[9]。文中报告的药物性肝炎、肝衰竭包括MMI和PTU各2例，均为中等以上药物剂量所致。MMI用量15~30 mg/d，PTU用量200~300 mg/d，用药时间MMI为3~6周，PTU为2周至半年。可见，对于药物性肝炎所致肝衰竭的重症肝损，2种抗甲状腺药物均有可能诱发，尤其是在中等以上药物剂量，且可在用药半年后才发生，因此对接受抗甲状腺药物治疗的甲亢患者，基础肝功能以及后续肝功能监测不能放松，治疗前的肝脏超声检查亦有必要。

ATD相关的药物性肝炎与HILI导致的肝衰竭的特征不同。4例药物性肝炎患者肝功能多表现为转氨酶和胆红素同步变化，而6例毒症导致的肝衰竭患者中只有1例(病例6)表现出明显的转氨酶升高，其余5例转氨酶正常或仅轻度升高，提示由甲状腺毒症引起的重度肝损特征以胆汁淤积为主要病理损伤，而转氨酶可以不高。病例4情况较为复杂，患者首先接受同位素治疗，后因甲状腺毒症未控制而加用PTU，用药2周后出现胆红素升高，其转氨酶与胆红素不同步不排除其肝损与甲状腺毒症本身相关。6例HILI引发的肝衰竭，均表现为明显的高甲状腺激素血症，FT₃为正常上限4~7倍，rT₃显著升高，明显高于药物性肝炎rT₃水平；TRAb除病例2(药物性肝炎)外，均达到既往报告的危险因素水平^[5]，证实甲状腺激素水平和TRAb滴度与HILI肝衰竭发生相关。3例患者(包括病例4，同位素治疗后短时使用PTU)在首次同位素治疗后出现肝衰竭，是否存在¹³¹I释放γ射线对肝脏的直接损伤呢？事实上，尽管¹³¹I释放的γ射线同时也被肝脏、性腺、骨髓等器官所吸收，但相对于其他脏器而言，肝脏对其吸收速率和总量极低，既往的放射研究也并不认为¹³¹I会对肝脏造成直接的放射损伤^[10]，关于同位素治疗后的肝损伤原因主流观点仍然是由于患者甲状腺激素水平高、甲状腺体积大，治疗后甲状腺激素急剧大量释放，严重的甲状腺毒症引起或者加重肝损害。因此要警惕同位素治疗后一过性甲状腺毒症加重的危害，讲究恰当的同位素治疗时机，以及预见性地在同位素治疗后给予一定的辅助治疗以避免因过高的甲状腺激素水平引起的脏器损伤。

甲亢相关的肝衰竭凝血障碍并不显著。无论是药物性肝炎还是甲状腺毒症引起的肝衰竭，PT和INR均未见明显升高，提示此类肝衰竭与原发性肝脏疾病导致的肝衰竭临床特征不同，临床上处理的主要矛盾并非肝脏本身而是需要迅速解决甲状腺毒症。病例7进行了肝脏穿刺活检，结果提示非特异性肝损害，也说明控制甲状腺激素水平是治疗此类病例的核心问题。

治疗甲亢性肝损伤最重要的是及时有效控制升高的甲状腺激素水平，但任何一种甲亢治疗方式对于肝脏功能状态均有要求，对于ALT升高5倍者甲状腺的常规治疗方式均受限，对于有重度肝损伤的甲亢患者治疗难度很大^[11]。尽快控制肝脏的危重状态为甲亢治疗争取时间，才能最终达到救治目的。充分的营养支持及对症治疗是肝病治疗的基础，在此基础上的药物保肝治疗是必须的，但往往起效慢，时程长。人工肝是治疗肝衰竭的有效方法之一，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过一个体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。原则上人工肝应尽早开展，尚未出现凝血障碍时较为安全。非生物型人工肝系统包括血浆置换、血液透析等经典模式以及MARS的组合式人工肝模式等。本文报告的11例患者中有9例患者应用人工肝疗法，在ATD相关性肝衰竭的4例患者中有3例分别接受1~2次人工肝治疗，相比未接受人工肝治疗的病例4在肝功能恢复上明显延迟于另外3例接受人工肝治疗的患者。药物性肝炎肝衰竭患者，接受1~2次人工肝即可迅速改善肝功能状态，而HILI相关肝衰竭患者则需要2~3次人工肝治疗方可缓解甲状腺毒症与肝功能，部分患者可接受血浆置换与MARS组合式的治疗模式。吕飒等^[12]报道4例甲亢合并肝衰竭患者中2例具有肝硬化病史，经过保肝等基础治疗及1次血浆置换最终在3~5个月后肝功能逐渐恢复正常，治愈周期明显长于本文报告病例。Miljiz′等^[13]报道1例甲亢肝衰竭患者经过4次血浆置换后迅速达到临床缓解，这与本研究HILI相关性肝衰竭患者经历2~3次血浆置换后(除病例5原有肝脏基础疾病的患者外)在2周内达到肝功能恢复的结果相仿。故本研究认为血浆置换效果在甲亢合并肝衰竭疗效确切，MARS可作为辅助手段。本文报道的病例11因药物疗效尚可故未接受人工肝治疗，但与其他病例相比肝功能恢复缓慢。人工肝支持治疗可能不是必需，但可有效改善患者的危重状态，提高诊疗效率，为后续的甲亢治疗，无论是手术还是同位素治疗争取时间。文献报道2~4次的血浆置换可达到预期效果^[14,15]，既往认为人工肝疗法次数在1~3次可迅速缓解甲状腺毒症和肝功能，为后续治疗创造条件。

2018版指南提出关于糖皮质激素在肝衰竭诊疗中的意义存在不同意见，主要是针对原发性肝病为病因的肝衰竭，比如病毒性肝炎。在2012版肝衰竭指南中提到"非病毒性肝炎引起的肝衰竭是糖皮质激素使用的适应证，在肝衰竭的前期和早期，如病情进展迅速且尚无出血倾向时可酌情使用"。本文报道的肝衰竭病例中，9例患者接受糖皮质激素(甲强龙40~80 mg/d)治疗，均起到很好的疗效，在控制甲状腺毒症和改善肝功能方面糖皮质激素有一箭双雕的作用，除了抑制肝脏和甲状腺免疫反应的主要作用外，同时也可拮抗甲状腺毒症时的应激状态。在甲亢合并肝衰竭的个案报告中，也有作者主张甲状腺毒症相关的重度肝损，早期应用糖皮质激素有助于甲状腺毒症的控制和肝脏功能的恢复^[16]。

对于合并肝衰竭的甲亢治疗方案，既往的经验认为同位素治疗可作为首选。本文报告的9例治愈患者有7例接受了同位素治疗。但7例患者均未达到一次治愈，其中病例4包括肝衰竭前共经历4次同位素治疗。在后期接受同位素治疗成功的7例患者经验发现，直接胆红素(DBiL)<100 μmol/L后行同位素治疗相对安全。由于患者重症甲亢，血清中甲状腺激素水平高，宜分次治疗，避免加重甲状腺毒症。碳酸锂是一种精神类药物，具有抑制甲状腺激素释放、刺激骨髓造血的作用，本文报告的部分患者短期应用协助控制甲状腺毒症。

总体说来，甲亢合并肝衰竭治疗较其他肝脏基础病引起的肝衰竭治疗预后相对较好。分析2例死亡患者(病例6和病例9)，总结死亡患者的共同特征，发现两者病程最长(8年)，FT₃和TT₃水平最高(分别为正常上限的6~8倍)，TBiL水平升高最为明显。除此之外，患者除肝功能损害外还合并明显的心功能不全，脑钠肽水平明显升高[(BNP)>1 000 pg/mL]，经过治疗后两者BNP仍保持在较高水平，两者胆红素水平在经历血浆置换后仍持续升高，最高达到TBiL>500 μmol/L和DBiL>300 μmol/L；经过人工肝治疗后FT₃仍处于3倍以上高水平；rT₃也未见明显下降(治疗前和治疗后rT₃水平分别为7.48 nmol/L、7.08 nmol/L和6.58 nmol/L、6.0 nmol/L)。如此提示患者甲亢病程长、合并心力衰竭、FT₃、rT₃及胆红素水平在治疗后下降不明显，提示预后不良。