患者女，63岁。因发现HCV RNA阳性8个月，乏力、面黄、目黄十余天入院。患者于8个月前体格检查时发现丙型肝炎病原学阳性，病毒载量升高(1×10⁵ IU/L)，分型不详，后规律应用α干扰素300万U隔日一次皮下注射＋利巴韦林1 000 mg/d口服，约2个月前常规复查时发现Hb下降，利巴韦林减量至800 mg，1周后复查血常规未见明显改善，Hb下降至80 g/L,停用干扰素及利巴韦林。后未复查血常规，10 d前无明显诱因出现皮肤、巩膜黄染，双下肢乏力，活动后明显，门诊以慢性丙型肝炎、乏力待查收入吉林大学第一医院肝胆胰内科。否认高血压、糖尿病病史，有心脏病史，具体不详，有输血史。否认食物及药物过敏史，否认吸烟、饮酒史。入院体格检查：精神状态欠佳，意识清楚，贫血貌，皮肤、巩膜黄染，血压90/50 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，肺部未闻及明显啰音；腹平软，无明显压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。实验室检查示，血白细胞计数10.44×10⁹/L，红细胞计数1.09×10¹²/L，Hb 47.0 g/L，红细胞比容0.136，血小板计数160.0×10⁹/L；ALT47 U/L，AST 115 U/L，TBil 204.0 μmol/L，DBil41.7 μmol/L，间接胆红素162 μmol/L；血肌酐54 μmol/L，尿素氮4.40 μmol/L；抗-HCV阳性；HCV RNA 3.11×10⁶ IU/mL；HCV基因分型1b；甲胎蛋白39.530 μg/L，糖类抗原19-9 54.810 U/mL；网织红细胞比例0.260 2，网织红细胞绝对值0.429 3×10¹²/L，未成熟网织红细胞比例0.503 0，低荧光网织红细胞比例0.497 0，中荧光网织红细胞比例0.215 0，高荧光网织红细胞比例0.288 0；血清酸化溶血试验阴性；血浆游离Hb 210 mg/L；直接抗人球蛋白试验C3d阳性，直接抗人球蛋白试验IgG阳性；CD3^＋T淋巴细胞分类0.754；CD4^＋T淋巴细胞分类0.295；CD8^＋T淋巴细胞分类0.673；CD4^＋/CD8^＋T淋巴细胞比例0.430；维生素B12 258.00 pmol/L；叶酸15.10 μg/L；血清铁40.5 μmo/L，铁蛋白773 μg/L，总铁结合力56.0 μmol/L；HBV、HIV等病原学检查阴性；抗核抗体系列未见异常；抗中性粒细胞抗体筛查试验无异常；抗中性粒细胞抗体确证试验无异常。腹部CT示，肝脏体积缩小，表面不光滑，肝门、肝裂稍宽；门静脉增宽，约1.5 cm；脾脏体积增大，其内未见明显异常密度影；影像诊断，考虑肝硬化、脾略大。骨髓穿刺结果示，①有核细胞增生活跃；②粒细胞系比例降低，占18%，形态无明显改变；③红细胞系比例升高，占69%，有核红细胞无明显形态异常，成熟红细胞大小不等，可见大红细胞、泪滴红细胞、球形红细胞；④淋巴细胞比例、形态正常；⑤全片找到巨核细胞18个，血小板成堆易见；⑥骨髓小粒造血面积正常，未见异常细胞；⑦铁染色，外铁(＋＋)，内铁0.51，未见环铁；⑧血片分类，各类细胞形态、比例大致正常，计数100个有核细胞可见1个有核红细胞，成熟红细胞大小不等，可见球形红细胞，占16%，血小板成堆易见。见图1，2。检验诊断：增生性贫血。结合患者病史、症状、体征及辅助检查，临床诊断为肝炎后肝硬化(丙型，代偿期)；免疫性溶血性贫血。

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图1

丙型肝炎应用利巴韦林治疗后发生溶血性贫血患者骨髓形态学检查示增生性贫血(瑞氏染色，低倍放大)

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丙型肝炎应用利巴韦林治疗后发生溶血性贫血患者骨髓形态学检查示增生性贫血(瑞氏染色，低倍放大)

给予患者地塞米松40 mg/d口服联合丙种球蛋白0.4 g/kg静脉点滴冲击5 d后，复查Hb 59 g/L，网织红细胞比例0.291 7，网织红细胞绝对值0.405 5×10¹²/L，未成熟网织红细胞比率0.438 0，低荧光网织红细胞比率0.562 0；中荧光网织红细胞比率0.190 0，高荧光网织红细胞比率0.248 0；ALT 37.5 U/L，AST 66.5 U/L，TBil 110.2 μmol/L，DBil 28.9 μmol/L，间接胆红素81.3 μmol/L；后持续口服激素治疗，6 d后再次复查Hb 58 g/L；ALT 39.6 U/L，AST 50.8 U/L，TBil 87.1 μmol/L，DBil 24.8 μmol/L，间接胆红素62.3 μmol/L。考虑患者虽有间接胆红素下降，但网织红细胞未见下降，Hb未见增高，且激素治疗无效，转入吉林大学第一医院肝胆外科进行腹腔镜脾切除术。

术前白细胞计数5.70×10⁹/L，红细胞计数1.80×10¹²/L，血红蛋白71.0 g/L，红细胞比容0.218 L/L，血小板计数158.0×10⁹/L；手术过程顺利，切除后脾脏大小13.0 cm×10.0 cm×5.5 cm，术后继续应用地塞米松40 mg/d，术后6 h复查血白细胞计数10.58×10⁹/L，红细胞计数2.65×10¹²/L，Hb 100.0 g/L，红细胞比容0.295，血小板计数155.0×10⁹/L；术后第4天血白细胞计数6.88×10⁹/L，红细胞计数3.05×10¹²/L，Hb 112.0 g/L，红细胞比容0.330，血小板计数192.0×10⁹/L。网织红细胞百分比0.568，网织红细胞绝对值0.170 0×10¹²/L，未成熟网织红细胞比率0.360，低荧光网织红细胞比率0.964，中荧光网织红细胞比率0.360，高荧光网织红细胞比率0.000；考虑患者血常规恢复明显，开始应用索非布韦400 mg＋雷迪帕韦90 mg每日一次口服抗病毒治疗，术后15 d复查血白细胞计数6.64×10⁹/L，红细胞计数3.17×10¹²/L，Hb 110.0 g/L，红细胞比容0.325，血小板计数264.0×10⁹/L。患者乏力等临床症状明显改善，生命体征平稳。现随访中。

溶血性贫血是由于红细胞破坏速率增加(包括红细胞本身的内在缺陷、红细胞外部因素异常等)，超过骨髓造血代偿能力而发生的贫血。通过溶血发生的场所不同可以分为血管内溶血和血管外溶血。HCV感染患者发生溶血性贫血原因通常有两个：①HCV感染本身所致的自身免疫性溶血性贫血，为丙型肝炎患者较为罕见的肝外表现^[1]，目前仅有5例报道，通常临床表现为贫血，红系增生，胆红素及乳酸脱氢酶增高，同时伴有结合珠蛋白下降，最终通过直接抗人球蛋白试验确诊；②较为常见，为干扰素和利巴韦林治疗后导致的药物所致免疫性溶血性贫血，具体机制尚未完全明了，可能为利巴韦林通过细胞膜-核苷载体进入红细胞被活化为三磷酸盐，导致红细胞内三磷酸盐富集，使细胞抗氧化防御屏障受损，并最终使红细胞收到氧化损伤以致细胞破裂而发生血管内溶血^[2,3,4]。同时利巴韦林也可导致红细胞Na-K泵活性降低，而导致细胞能量代谢异常和细胞膜氧化受损，从而使受损红细胞在通过网状内皮系统时容易破裂，加速血管外溶血^[3]。而干扰素本身亦可诱导自身抗体的产生而使患者发生溶血性贫血^[5]。无论哪种原因，均通过去除诱因(当考虑患者贫血为利巴韦林所致时，通常通过利巴韦林减量或停药，血常规可以恢复)，应用糖皮质激素＋免疫抑制剂(环孢素、环磷酰胺等)，以及成分输血等进行治疗。而丙型肝炎患者发生溶血性贫血后应用激素及丙种球蛋白不恢复，最后需进行脾脏切除术患者在临床极为少见。

本例患者为老年女性，规律进行干扰素＋利巴韦林抗病毒治疗，半年后出现乏力等贫血症状，就诊于当地医院后发现Hb降低，考虑为利巴韦林所致，给予利巴韦林减量及停药，但患者停药后症状无缓解，持续性加重。经过相应检查，考虑患者溶血性贫血诊断明确。因患者有明确用药史，进行骨穿排除了骨髓造血系统异常、抗核抗体系列检查正常排除了系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，影像学检查排除了恶性肿瘤，故该患者溶血性贫血首要原因为干扰素及利巴韦林所致；其次，患者进行药物治疗后半年方出现贫血，而利巴韦林减量1周，停用干扰素及利巴韦林2个月Hb下降仍进行性加重，HCV载量增高，故考虑在患者疾病发展过程中，不除外存在HCV造成的溶血性贫血。予激素＋丙种球蛋白联合治疗。但治疗后网织红细胞计数未见下降，Hb未见增高，临床症状无改善，故建议进行脾脏切除术。手术后患者贫血纠正，网织红细胞计数下降，间接胆红素正常，考虑溶血性贫血治愈。

此病治疗难点在于丙型肝炎患者应用激素治疗后，存在病毒复制增加从而导致肝功能衰竭等疾病可能，同时在患者积极给予激素＋丙种球蛋白治疗无反应时，其一般状态极差，此时进行手术风险极大；但如果患者溶血性贫血不被纠正，其生命已受到严重威胁。故反复与患者家属沟通，详细交代病情，征得同意后，通过肝胆内科、血液科、肝胆外科等多学科通力合作，最终成功治愈患者，为丙型肝炎患者发生溶血性贫血的治疗提供了临床经验。