我国约有1千万人感染HCV，HCV感染者的治疗依然面临诸多挑战^[1]。2017年以来，中国陆续批准了一些基因型特异性的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)，包括达拉他韦(daclatasvir，DCV)＋阿舒瑞韦(asunaprevir，ASV)、西美瑞韦(simeprevir ，SMV)、索磷布韦(sofosbuvir，SOF)联合利巴韦林(ribavirin，RBV)，再联合或不联合聚乙二醇干扰素α(PR方案)，或联合DCV等组成联合方案，奥比帕利[奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir，OBV/ PTV /r)]＋达塞布韦(dasabuvir，DSV)，以及新近批准泛基因型方案，索磷布韦/维帕他韦(sofosbuvir/velpatasvir，SOF/VEL)和艾尔巴韦/格拉瑞韦(elbasvir/grazoprevir，EBR/GZR)，以及达诺瑞韦(danoprevir，DNV)＋PR方案。其他一些国际临床实践中常用的方案也在等待批准，如基因型特异性的来迪派韦/索磷布韦(ledipasvir/sofosbuvir，LDV/SOF)和泛基因型的格卡瑞韦/哌仑他韦(glecaprevir/pibrentasvir，GLE/PIB)。

HCV感染的传统治疗标准PR方案有若干禁忌证和不良反应^[2]，其在真实世界中的持续病毒学应答(sustained virologic response，SVR)率通常低于临床试验报道；因不良反应、不耐受治疗而造成的依从性差，被认为是导致现实中SVR率低的一个重要因素^[3,4,5,6]。而DAA在真实世界中通常表现出与临床研究数据相当或更优的有效性。DAA安全性较好，疗程短，固定剂量复合制剂便于全口服给药，这些特点均有助于提高患者依从性。随着更多DAA在我国上市，可以预期PR方案的应用会逐渐减少。

随着中国慢性丙型肝炎治疗从PR方案时代向DAA时代过渡，接受DAA治疗患者的管理成为新的临床问题。实际上，我国不仅仅进入了DAA时代，而且进入了DAA的泛基因型时代。使用DAA时，治疗前检测和评估HCV RNA、纤维化和肝硬化、ALT和AST、全血细胞计数、肾小球滤过率估算值(estimated golmerular filtration rate, eGFR)等，仍是慢性丙型肝炎患者管理的重要组成部分，部分治疗方案在治疗中还需要监测，治疗前已经发生肝硬化的人群，在治疗后也应监测是否出现肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。DAA方案种类繁多，其适用性受到复杂因素的影响；需要全面评估患者情况，以便选择最合适的治疗方案。本文将对确定DAA方案适用性时需考虑的常见因素逐一进行讨论。

我国最常见HCV基因型(GT)为GT1，其次是GT2、3和6 ^[7]；与我国其他地区相比，南部和西部的HCV基因型较为多样化，GT1的比例明显较低^[7]。在HCV/HIV合并感染者和吸毒者中，GT3和6最为流行^[8,9]。基因亚型方面，我国最常见为GT1b，占全部HCV感染人群的56.8%^[7]。我国GT2、3的亚型分布情况不同于西方人群，绝大多数中国GT2患者为GT2a，一半以上的GT3患者为GT3b^[7,10]。GT6a HCV近期在我国出现增长^[11]。

表1汇总了不同DAA方案在我国常见基因型的适用性，如SOF/VEL和GLE/PIB，适用于治疗GT1～6患者^[12,13]。SOF＋DCV在欧洲肝脏研究学会(European Association for the Study of the Liver，EASL)2016年9月发布的指南中推荐用于GT1～6患者，而由于已有新的服药更简便的泛基因型方案问世，更新较快的美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)指南现将SOF＋DCV列为GT1～3的替代(而非推荐)方案，未将其列为GT6的治疗选择^[14,15]。WHO新发布的丙型肝炎指南推荐的3个泛基因型方案仍然包括SOF＋VEL。SOF对GT1～6均有较好的抗病毒活性^[16]；除SOF＋VEL外，SOF＋RBV曾作为泛基因型方案之一^[17]，随着SOF＋VEL获批，SOF＋RBV的作用可能主要在青少年。表1中所有的DAA方案要综合医保和价格，患者的负担和意愿等因素统筹考虑。

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表1

部分DAA方案在中国常见HCV基因型中适用性

表1

部分DAA方案在中国常见HCV基因型中适用性

DAA方案a	GT1a	GT1b	GT2	GT3	GT6
SOF＋RBV[17]	●	●	●	●	●
DCV＋ASV[19]	○	●	○	○	○
SOF＋DCV[14]	●	●	●	●	●
SOF＋SMV[21]	●	●	○	○	○
LDV/SOF[14,15]	●	●	○	○	●
SOF/VEL[14,15]	●	●	●	●	●
OBV/PTV/r＋DSV [18]	●	●	○	○	○
EBR/GZR[22]	●	●	○	○	○
GLE/PIB[13]	●	●	●	●	●

注：DAA为直接抗病毒药物；HCV为丙型肝炎病毒；SOF为索磷布韦；RBV为利巴韦林；DCV为达拉他韦；ASV为阿舒瑞韦；SMV为西美瑞韦；LDV/SOF为来迪派韦/索磷布韦；SOF/VEL为索磷布韦/维帕他韦；OBV/PTV/r为奥比帕利；DSV为达塞布韦；EBR/GZR为艾尔巴韦/格拉瑞韦；GLE/PIB为格卡瑞韦/派仑他韦。^a：除SOF＋RBV外，其他方案名称指单纯DAA组合；其中一些方案，需根据患者肝硬化状态、治疗史或基因亚型添加RBV，详情见于国际指南及说明书。●：处方说明书适应证/国际指南推荐；○：不属于处方说明书适应证/国际指南未推荐。SOF＋RBV信息基于中国Ⅲ期临床研究结果

尽管泛基因型方案是当前DAA研发的趋势，但目前可用的许多方案仍是基因型特异性的(表1)。例如，OBV/PTV/r＋DSV适用于GT1b患者^[18]。HCV基因亚型也可影响治疗方案的选择，因各HCV亚型的病毒学特征不同。例如，DCV＋ASV仅适用于GT1b患者^[19]。GT3似乎是一个新的难治人群，在EASL新近发布的丙型肝炎指南中，泛基因型方案中的SOF/VEL/voxilaprevir仅仅推荐用于GT3患者^[20]。

中国的大型医院大多可提供基因型检测服务，而基因亚型检测普及性不高。一些情况下，基因型检测准确度欠佳^[23]。此外，患者可能有混合基因型(通常是GT1＋GT2)^[7,11]或嵌合基因型^[24]。对以上情况，泛基因型药物可能具有显著优势。而对基因型或亚型特异性DAA方案，应在确认患者HCV基因型后再使用，以确保最佳治疗效果。但是，必须说明，泛基因型方案只针对已经知道并经过规范研究的基因型和基因亚型是有效的。对于未知的、或者尚未经过研究的基因亚型还需要更多的研究。

PR方案治疗时代，代偿期肝硬化患者属"难治"患者人群，失代偿期肝硬化(decompensated cirrhosis，DC)是干扰素禁忌证^[25,26]。目前认为肝硬化患者疗效欠佳的可能原因包括门静脉高压诱导门静脉、体静脉分流从而引起肝脏灌注不良，药物对纤维化组织的渗透水平较低，肝硬化患者免疫应答受损，以及肝酶异常导致药物代谢减少^[26,27]。

近期一项包括我国28个省1 622例慢性HCV感染者的横断面调查报告，10.7%有代偿期肝硬化，10.5%有DC^[28]。之前一项研究报告，近期证实慢性HCV感染的中国初治患者中有4.7%和5.4%分别有代偿期和DC^[7]。年龄偏高和感染时间长与肝硬化进展有关，因此应特别注意中国20世纪90年代中期前通过输血感染HCV患者的纤维化或肝硬化状态^[29]。肝活组织检查仍是评估纤维化程度的金标准，但为有创检查^[25]。无创检查如瞬时弹性成像技术基本可以被替代在缺少该技术的地区可以使用天冬转氨酶与血小板比值指数(astpartate aminotransferase to platelet ratio，APRI)来评估患者的纤维化或肝硬化。

在进展性肝纤维化或代偿期肝硬化患者中，获得SVR可以提高生存率，改善及降低失代偿风险^[30,31]。随着DAA的发展，其在代偿期肝硬化患者中实现高SVR率的能力不断提高。一些DAA方案在代偿期肝硬化患者中需要延长疗程和(或)加用RBV。例如，SOF＋DCV对非肝硬化患者疗程为12周，而对GT2、GT3肝硬化患者分别为16～24周和24周±RBV；GLE/PIB对各基因型非肝硬化患者疗程8周，对肝硬化患者则为12周^[15]。而一些DAA在非肝硬化和代偿期肝硬化患者中的治疗方案相同(如在GT1b患者中，OBV/PTV/r＋DSV在肝硬化和非肝硬化患者中疗程均为12周，DCV＋ASV均为24周，EBR/GZR亦均为12周)。新近批准的SOF/VEL对所有基因型HCV肝硬化或非肝硬化患者，疗程均统一为12周^[15]。

DC患者是一个治疗方案选择特别要关注的人群。干扰素为基础的方案禁用于该人群^[32]，在DAA时代，含有HCV NA3/4A蛋白酶抑制剂禁用于该人群。目前AASLD和EASL指南推荐用于DC患者的所有方案都是以不经过CYP代谢的DAA联合方案，包括多个NS5A抑制剂联合SOF，如LDV/SOF(GT1、4、5或6)、SOF/VEL(所有基因型)和SOF＋DCV(GT1、2、3或4)，根据体质量计算剂量加用RBV治疗12周；不耐受或禁忌RBV的失代偿肝硬化患者，使用DAA方案治疗24周^[15,20]。以上方案的有效性和安全性证据，在国际指南中有系统介绍。在GT1和GT4伴DCC患者中，LDV/SOF＋RBV治疗12周在SOLAR-1研究中获得87%[Child-Turcotte-Pugh (CTP) B级]和86% (CTP C级)的SVR12率，在SOLAR-2研究中获得90% (CTP B级)和75% (CTP C级)的SVR12率^[33,34]。在多种HCV基因型(GT1和GT3为主)的CTP B患者中进行的ASTRAL-4研究报告，SOF/VEL＋RBV治疗12周的SVR12率为94%^[35]。ALLY-1研究评估了SOF＋DCV＋RBV治疗12周对GT1～4患者(75%为GT1)的使用情况，报告CTP B和CTP C患者的SVR12率分别为94%和56%^[36]。在临床研究和真实世界中均观察到，终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)和CTP评分改善与获得SVR相关^{[34,35,36,37]}。但是，如果MELD评分>20，应该先考虑肝移植，肝移植后再给予抗病毒治疗。

如上所述，含HCV NA3/4A蛋白酶抑制剂(protease inhibitor，PI)的DAA方案(DCV＋ASV、SOF＋SMV、OBV/PTV/r＋DSV、EBR/GZR、GLE/PIB)禁忌用于DC患者。在用于代偿期肝硬化患者时也需按照药品说明书来密切监测，包含ALT升高(OBV/PTV/r＋DSV、EBR/GZR)或肝毒性(SMV、ASV)风险增加^{[15,18,19,21,22]}。在临床试验中，3期ONYX-Ⅱ试验的104例伴代偿期肝硬化的GT1b亚洲患者接受OBV/PTV/r＋DSV＋RBV治疗；分别有4例和2例患者出现≥2级ALT和AST水平异常，50%的患者出现≥2级TBil异常^[38]。但是，基本可以自行恢复，在出现此情况时，请加以监测。日本一项纳入110例接受DCV＋ASV治疗的老年患者(平均年龄73岁，69%为肝硬化)的真实世界研究，报告ALT或AST升高的发生率高于日本Ⅲ期DCV＋ASV试验中所见^[39]。

真实世界中患者的情况往往比临床试验中更为复杂。西班牙一项关于无干扰素DAA治疗的多中心真实世界研究报告，在基线情况不符合临床试验纳入标准的患者群体中，治疗中严重不良事件和肝脏失代偿的发生率高于符合纳入标准的患者群体，提示临床实践中应根据患者的基线情况，有针对性地加强不良事件监测和管理^[40]。一些代偿期肝硬化患者，有可能在DAA治疗期间继续发展，甚至发生失代偿；这些患者往往治疗前已经出现血小板降低，白蛋白偏低，如果使用以PI(ASV、PTV、SMV、GZR、GLE)为基础的DAA方案，需密切监测其肝功能指标^[15]。

对于伴有1～3期CKD的慢性丙型肝炎患者，所有DAA方案都可使用，无需调整剂量^[15,20]。对于4或5期CKD患者eGFR<30 mL/(min·1.73 m²)]，由于GS-331007(SOF代谢产物，经肾脏排泄)蓄积的安全性未知，目前对SOF尚无剂量推荐^[16]。AASLD指南推荐对4或5期CKD患者人群使用EBR/GZR (GT1a、1b和4)和GLE/PIB (GT1～6，依据基因型不同采用8～16周疗程)^[15]。目前EASL2018年指南推荐对该患者人群使用12周EBR/GZR (GT1a和初治GT4,且病毒载量≤80×10⁴ IU/mL，即5.9 lg IU/mL; GT1b)、12周OBV/PTV/r＋DSV(GT1b)和GLE/PIB (GT1～6，依据基因型不同采用8和12周疗程)^[20]。我国批准的DCV＋ ASV也适合于CKD 4和CKD5期的患者^[41,42]，而对紧急需要治疗的GT2或3透析治疗患者在没有其他药物的情况下，可以考虑SOF/VEL和SOF＋DCV^[14]，但需要和患者明确有效性和未知的安全性。

C-SURFER研究中，合并4或5期CKD的122例GT1a和112例GT1b慢性丙型肝炎患者接受12周EBR/GZR治疗，立即治疗组和延迟治疗组分别达到99%(115/116)和98%(97/99)的SVR12率，立即治疗组肾脏相关不良事件发生率与同期接受安慰剂的延迟治疗组无显著差异^[43,44]。EXPEDITION-4研究中，104例合并4或5期CKD的GT1～6慢性丙型肝炎患者接受12周GLE/PIB治疗，达到98%的SVR12率；其中，基线时未接受透析的19例患者eGFR均值在治疗期间无显著变化^[45]。RUBY-1研究中，7例合并4或5期CKD的GT1b患者接受12周OBV/PTV/r＋DSV治疗，全部达到SVR12^[46]。一项Ⅱ期研究(NCT01958281)评估以SOF为基础的方案对eGFR <30 mL/(min·1.73 m ²)患者的有效性和安全性；结果显示，18例接受全剂量LDV/SOF治疗12周的GT1患者达到100%的SVR12率^[47]。患者对治疗的耐受性良好，报告的不良事件与对该患者人群的预期一致，无不良事件导致停止治疗，也无治疗相关严重不良事件^[47]。由于样本量有限还需要更多的研究。对于接受透析的HCV患者，DAA给药应在透析后进行。LDV/SOF和SOF/VEL对透析患者的有效性和安全性正在评估中(NCT03036839、NCT03036852)，不久应有数据报告。

随着DAA在我国上市，即往经PR方案治疗失败或因不耐受而停止治疗的患者应推荐DAA治疗^[48]。2005年至2009年进行的一项研究报告，来自中国北方5个地区的296例慢性丙型肝炎患者中，14.9%为PR方案经治^[49]。另一项研究报道，2009年至2013年北京一家医院101例GT1b患者中有40%为PR方案经治^[50]。相比于初治患者，在PR方案经治患者中，某些DAA方案需要进行调整。例如，在PR方案经治、非肝硬化GT3患者中，GLE/PIB治疗需从8周延长至16周^[15]。

PR方案经治患者如果发生肝硬化，将比初治者更难治疗，需要方案调整。12周LDV/SOF方案用于PR方案经治、伴代偿期肝硬化的GT1a和1b患者时，推荐加用RBV。当用于PR方案经治、GT3代偿期肝硬化患者时，12周SOF/VEL方案需要加用RBV，GLE/PIB治疗则从12周延长至16周。在GT3、代偿期肝硬化患者中，SOF＋DCV±RBV可用于初治患者，但不推荐用于PR方案经治患者^[15]。

我国进行的SOFⅢ期临床研究中，经治、GT1或GT6 HCV患者接受SOF＋PR方案治疗12周(52例)的SVR12率为90%，不耐受干扰素、接受SOF＋RBV治疗24周的患者(53例)中有94%获得了SVR12；经治GT2(20例)和GT3 (37例)患者采用SOF＋RBV治疗12周和24周获得的SVR12率分别为95%和86%^[17]。但是，随着SOF/VEL的获批，不应再考虑SOF＋RBV方案。对于既往PR方案治疗48周失败的肝硬化和非肝硬化GT1b中国患者，不含RBV的12周SOF＋DCV(46例)治疗和12周LDV/SOF(48例)治疗获得了100%的SVR12率^[51]。在中国大陆、中国台湾地区和韩国GT1b患者中进行的ONYX-Ⅰ和ONYX-Ⅱ研究中(分别有410例和63例患者来自中国大陆)，140例PR方案经治、非肝硬化患者接受OBV/PTV/r＋DSV治疗12周获得的SVR12率为100%，60例PR方案经治、代偿期肝硬化患者接受OBV/PTV/r＋DSV＋RBV治疗12周获得的SVR12率也为100%^[38,52]。

由此可见，有PR方案治疗失败史的患者接受DAA治疗可以获得高SVR率，但使用某些DAA方案治疗PR方案经治患者时，应注意方案调整。另外，DAA经治失败患者应区别于PR方案经治失败患者；对NS5A抑制剂治疗失败的患者，需考虑治疗诱发NS5A耐药相关变异的可能，这将在下文进一步讨论。

HCV基因组的某些突变，经证实与[患者体内和(或)体外)]DAA耐药相关；对于各DAA类别，都存在此类RAS^[53]。一些常见RAS位点如表2所示(完整位点信息见说明书)。

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表2

与各类别直接抗病毒药物耐药相关的常见耐药相关突变^{[12,16,18,19,21,22,54,55]}

表2

与各类别直接抗病毒药物耐药相关的常见耐药相关突变^{[12,16,18,19,21,22,54,55]}

位点	NS3/4蛋白酶抑制剂
	阿舒瑞韦	西美瑞韦	帕利瑞韦	格拉瑞韦
Q80	Q80K(GT1)	Q80K/R (GT1)	Q80K(GT1a)	－
R155	R155K(GT1)	R155K(GT1)	R155K(GT1a)	R155K(GT1a)
A156	A156T/V(GT1)	A156T/V/G(GT1)	A156T(GT1a、1b)	A156T(GT1a、1b)
D168	D168A/G/H/V/Y(GT1b)	D168A/E/V(GT1)	D168A/H/V(GT1a、1b)	D168A/G/V(GT1a、1b)

位点	NS5A抑制剂
	达拉他韦	来迪派韦	维帕他韦	艾尔巴韦	奥比他韦
M28	M28T(GT1a)	－	F28S(GT2a)	M28A/G/T(GT1a)L28M(GT1b)	M28T/V(GT1a)
Q30	Q30E/H/R(GT1a)A30K(GT3a)	Q30E(GT1a)	－	Q30D/E/H/K/R(GT1a)	Q30E/R(GT1a)
L31	L31V(GT1a、1b)L31F/I(GT3a)	－	L31V(GT1a、6)	L31M/V(GT1a)L31F(GT1b)	L31V(GT1a、1b)
Y93	Y93H(GT1a、1b、3a)	Y93H(GT1a、1b)	Y93H(GT1a、2a、3a)	Y93H(GT1a、1b)	Y93H(GT1a、1b)

位点	核苷(酸)NS5B聚合酶抑制剂
	索磷布韦
S282	S282T(GT1～6)

位点	非核苷(酸)类NS5B抑制剂
	达塞布韦
C316	C316Y(GT1a、1b)
M414	M414T(GT1a、1b)
S556	S556G(GT1a、1b)

注："－"为无

首先说明RAS是一个替代突变(substitution)，但是，该替代突变有可能导致某个DAA的耐药，也可能并不发生临床的耐药。因此，在多数情况下，虽然RAS的研究较多，但在临床实践中大多数DAA方案仍然能获得很高的SVR，并没有发生耐药。正因为如此，RAS不能称之为预存耐药突变。

对RAS的研究和应用的潜在意义在于，需要了解不同DAA常见的RAS是什么，一旦治疗失败，可以有选择的检测，从而指导后续挽救治疗DAA的选择。仅仅个别方案需要在给与DAA治疗前检测RAS。

基线RAS对不同DAA方案治疗结局的影响不同。在GT1b患者中使用DCV＋ASV时，如存在基线L31、Y93或D168 RAS，或其中两种或以上变异的组合，可导致SVR12率低至39%^[56]。日本真实世界数据也证实，有基线Y93和(或) L31变异的患者中SVR12率低于无此类变异的患者^[57]。因此，评估基线RAS对于GT1b患者采用DCV＋ASV治疗成功与否是必要的。

一些DAA种类或组合的耐药基因屏障较高，基线RAS并不显著影响其SVR率。对于核苷(酸)NS5B聚合酶抑制剂(目前该类别只有SOF)，最主要的RAS是S282T。该变异株适应度不良，体外复制能力是野生株的1%～11%^[16]。故核苷(酸)NS5B聚合酶抑制剂通常耐药屏障较高，这也是SOF成为许多DAA组合方案优选主干的原因之一。对于EBR/GZR，体外复制子实验显示，NS5A抑制剂EBR可抑制R155K(NS3 RAS)变异株，而NS3/4A抑制剂GZR可抑制Y93H(NS5A RAS)变异株；使用该组合时，需同时有2个或以上位点变异获得选择，才会发生耐药^[58]。尽管如此，GT1a患者在使用EBR/GZR时，仍推荐检测RAS，如存在基线EBR RAS (M28、Q30、L31或Y93)，需加用RBV并延长疗程。GT3代偿期肝硬化患者使用SOF/VEL时，如存在VEL Y93H RAS，也需加用RBV^[15]。

在DAA治疗失败的患者中，可能因DAA的选择压力出现治疗诱发的RAS。DAA失败的挽救治疗有待更多研究，本文不作深入讨论；但已有证据表明，初始治疗使用的DAA种类会影响治疗后RAS的选择，进而影响后续治疗的可行性。例如，OBV/PTV/r＋DSV治疗失败的患者中，有可能会选择出针对多个DAA靶点的RAS^[59]。但是，在临床试验和真实世界的研究中也很少见。由于核苷(酸)NS5B聚合酶抑制剂的耐药屏障高，以SOF为基础的方案治疗失败的患者极少出现治疗诱发的S282T RAS^[60,61]。因为NS5A抑制剂的广范应用，该区域的RAS相对比较引人注意，特别是L31＋Y93双重变异基础上容易形成三联、四联、五联RAS^[62]；治疗后选择出的NS5A RAS比NS3 RAS复杂且持久，在治疗后至少4年期间仍可检测到，且水平未衰减，可能增加后续挽救治疗难度^[62,63]。

几项研究报告了中国未经DAA治疗慢性丙型肝炎患者中基线RAS情况，不同HCV基因型中不同RAS的流行率有差异(表3)。但是，这些研究所采用的检测方法差异较大，检测样本不一定具有完全的代表性，检测出的RAS的临床意义可能也有限，迄今为止在中国大陆进行的DAA方案大多获得了很高的SVR率。GT6a患者中，NS3 Q80 RAS流行率高^[64,65]。GT3 HCV合并HIV感染的患者中，D168 NS3 RAS流行率高^[65]。NS5B C316N RAS流行于GT1b患者中^{[64,65,66,67]}。与SOFⅢ期研究结果一致，NS5B S282T RAS基本未见^{[10,64,65,66,67]}；但有2项样本量较小的单中心研究报告，约20%的GT6a患者有S282T^[64,67]。亚洲一项大规模研究报告，中国GT1b患者中基线NS5A RAS的流行率为19%，核苷(酸)NS5B抑制剂RAS流行率为<1%^[10]。在中国GT2a和GT3b患者中，基线NS5A RAS非常流行(98%～99%)，特别是在97%的GT2a患者中检测到L31M，GT3b是一个主要流行于中国和东南亚的基因型，在国际的临床试验中很少纳入，近来研究发现，在94%的GT3b患者中检测到A30K＋L31M双重突变(可导致对NS5A抑制剂的高水平耐药)^[10]，是否会对现有的推荐方案有影响，还需要研究。

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表3

中国不同丙型肝炎病毒基因型中部分基线耐药相关突变流行率

表3

中国不同丙型肝炎病毒基因型中部分基线耐药相关突变流行率

药物与位点		GT1b	GT2	GT2	GT2
NS3蛋白酶抑制剂
	Q80K/R	0～0.6%[64,65,66]	0 (GT2a)[64]	<0.2%[65]	95.5%～98.7%[64,65]
	S122T	1%[66]	未报道	未报道	未报道
	R155K/T/Q	0[64,65,66]	0 (GT2a)[64,65]	0[65]	0[64,65]
	A156G	0[64,66]	0%[64]	0.4%[65]	0[65]
	D168A/E/G/H/T/Y/Q	0～1.7%[64,65,66]	0 (GT2a)[64]	100%[65]	1.3%～2.3%[64,65]
NS5A抑制剂
	任何位点[10]	19%	98%	5% (GT3a)，99% (GT3b)	未报道
	L31M	0.9%～2.0%[10,64,66]	92.3%～97% (GT2a)[10,64]	未报道	4.5%[64]
	Y93H	5.1%～15.0%[10,64,66]	0 (GT2a)[64]	3% (GT3a)[10]	0[64]
核苷(酸)NS5B聚合酶抑制剂
	S282T	0[10,64,65,66,67]	0[10,64,65,67]	0[10,65]	0[10,65]，19.3%～19.8%[64,67]
非核(酸)苷类NS5B抑制剂
	C316N	92.8%～100%[64,65,66]	0 (GT2a)[64,65,67]	1.6%[65]	0～2.5%[64,65,67]

注：参考文献[10]为383例中国GT1、2、3或6慢性丙型肝炎患者的数据，为亚洲一项大规模研究的一部分；参考文献[64]为2009年至2012年广州一项纳入184例GT1b、2a或6a慢性丙型肝炎患者的单中心研究；参考文献[65]为2004年至2013年一项纳入中国12省级行政区788例丙型肝炎病毒/人类免疫缺陷病毒合并感染者的研究；参考文献[66]为2010年至2014年北京一项纳入117例GT1b患者的单中心研究；参考文献[67]为2012年至2015年湖北省咸宁市通城县一项纳入186例GT1b、2a或6a慢性丙型肝炎患者的单中心研究。红色字体为某些耐药相关突变的基因型特异性高流行率

如前文所述，在多药DAA方案中加用RBV，往往会提高难治性患者(如肝硬化、有基线RAS或PR方案经治患者)的治疗效果。加用RBV时应注意患者的耐受性，密切监测RBV相关不良反应，尤其是对有严重合并症的患者。严重心脏病和妊娠或计划怀孕是RBV的绝对禁忌证，未受控制的冠状动脉性心脏病、肾功能损害或血红蛋白疾病是RBV的相对禁忌证^[68]。

中国人中，肌苷三磷酸酶基因多态性rs1127354 CC等位基因的流行率很高，增加了对RBV诱发溶血性贫血的易感性^[69,70]。应根据患者的Hb水平和耐受贫血相关不良反应的能力，对RBV剂量进行调整。对不能耐受RBV的患者，需要替代策略以确保治疗成功，例如延长DAA疗程作为替代解决办法。

慢性丙型肝炎往往伴随其他疾病，DAA与其他不同合并症用药间可能有潜在相互作用，必须引起重视^[71]；需要相应选择和(或)调整DAA方案，或调整其他治疗用药。有两个特殊人群，HIV感染和结核患者，由于其本身的治疗方案就是多种药物组成，对于药物相互作用更需要加以关注。特别是HIV感染者，在我国广泛适用的"四免一关怀"方案中药物(替诺福韦、齐多夫定、阿巴卡韦、拉米夫定、依非韦伦、奈韦拉平、洛匹那韦/利托那韦)基本都会发生药物相互作用。图1，图2和表4，表5分别汇总了合并用药中包含HIV和结核病治疗方案时DAA方案的选择及药物相互作用情况。

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图1

慢性丙型肝炎合并人类免疫缺陷病毒感染的药物相互作用处理流程图

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慢性丙型肝炎合并人类免疫缺陷病毒感染的药物相互作用处理流程图

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图2

慢性丙型肝炎合并结核病的药物相互作用处理流程图

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图2

慢性丙型肝炎合并结核病的药物相互作用处理流程图

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表4

推荐用于中国HCV/HIV合并感染患者的一线ARV药物与部分DAA间相互作用^[72,73]

表4

推荐用于中国HCV/HIV合并感染患者的一线ARV药物与部分DAA间相互作用^[72,73]

ARV药物		SOF＋RBV	LDV/SOF	SOF/VEL	DCV＋ASV	SMV	OBV/PTV/r＋DSV	EBR/GZR	GLE/PIB
骨干药物
	替诺福韦a	▲	▲	▲	●	●	●	●	●
	阿巴卡韦a	▲	●	●	●	●	●	●	●
	齐多夫定a	○	●	●	●	●	●	●	●
	拉米夫定a	▲	●	●	●	●	●	●	●
	恩曲他滨	▲	●	●	●	●	●	●	●
第3种药物
	依非韦伦a	●	▲	○	○	○	○	○	○
	奈韦拉平a	●	●	○	○	○	○	○	○
	利匹韦林	●	●	●	●	●	▲	●	●
	拉替拉韦	●	●	●	●	●	●	●	●
	洛匹那韦/利托那韦a	●	▲	●	○	○	○	○	○
	阿扎那韦	▲	●	●	○	○	▲	○	○

注：HCV为丙型肝炎病毒；HIV为人类免疫缺陷病毒；DAA为直接抗病毒药物；ARV为反转录抗病毒药物；SOF为索磷布韦；RBV为利巴韦林；LDV/SOF为来迪派韦/索磷布韦；SOF/VEL为索磷布韦/维帕他韦；DCV为达拉他韦；ASV为阿舒瑞韦；SMV为西美瑞韦；OBV/PTV/r为奥比帕利；DSV为达塞布韦；EBR/GZR为艾尔巴韦/格拉普韦；GLE/PIB为格卡瑞韦/派仑他韦。^a ："四免一关怀"免费药物。●：预期无临床显著性相互作用；▲：潜在临床意义相互作用，可能需要额外监测、改变药物剂量或给药时间；○：避免同时给药

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表5

常用抗结核药物与部分直接抗病毒药物间相互作用^[72]

表5

常用抗结核药物与部分直接抗病毒药物间相互作用^[72]

抗结核药物	SOF	LDV/SOF	SOF/VEL	DCV＋ASV	SMV	OBV/PTV/r＋DSV	EBR/GZR	GLE/PIB
乙胺丁醇	●	●	●	●	●	●	●	●
吡嗪酰胺	●	●	●	●	●	●	●	●
链霉素	●	●	●	●	●	●	●	●
利福昔明	●	●	●	●	●	▲	▲	▲
异烟肼	▲	▲	▲	▲	▲	▲	▲	▲
利福布丁	○	○	○	○	○	▲	○	○
利福喷丁	○	○	○	○	○	▲	○	○
利福平	○	○	○	○	○	○	○	○

注：SOF为索磷布韦；LDV/SOF为来迪派韦/索磷布韦；SOF/VEL为索磷布韦/维帕他韦；DCV为达拉他韦；ASV为阿舒瑞韦；SMV为西美瑞韦；OBV/PTV/r为奥比帕利；DSV为达塞布韦；EBR/GZR为艾尔巴韦/格拉瑞韦；GLE/PIB为格卡瑞韦/派仑他韦。●：预期无临床显著性相互作用；▲：潜在临床意义相互作用，可能需要额外监测、改变药物剂量或给药时间；○：避免同时给药

迄今为止，SOF、LDV、DBV/PTV/r和DSA都是美国FDA妊娠B级药物，但所有DAA的说明书都建议，服用DAA时应避孕。RBV绝对避孕。表6汇总了主要DAA说明书中的动物安全性。目前为止在VigiAccess网登记的妊娠使用DAA和结局汇总于表7^[74]，从中可见报告数量极少，难以总结妊娠的安全性。

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表6

主要DAA说明书中动物妊娠安全性信息汇总^{[12,13, 16, 18, 54,55}]

表6

主要DAA说明书中动物妊娠安全性信息汇总^{[12,13, 16, 18, 54,55}]

DAA	人妊娠数据	动物妊娠安全性
SOF	无	大鼠和兔；无生殖毒性
VEL	无	小鼠、大鼠和兔；无生殖毒性
GLE	无	大鼠和兔；无生殖毒性
PIB	无	小鼠和兔；无生殖毒性
DCV	无	大鼠和兔；生殖毒性
OBV/PTV/r＋DSV	无	小鼠、大鼠和兔；无生殖毒性
LDV	无	大鼠和兔；无生殖毒性

注：DAA为直接抗病毒药物；SOF为索磷布韦；VEL为维帕他韦；GLE为格卡瑞韦；PIB为派仑他韦；DCV为达拉他韦；OBV/PTV/r为奥比帕利；DSV为达塞布韦；LDV为来迪派韦

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表7

VigiAccess网站登记妊娠使用直接抗病毒药之结局汇总[截至2018年5月15日(例)]^[74]

表7

VigiAccess网站登记妊娠使用直接抗病毒药之结局汇总[截至2018年5月15日(例)]^[74]

结局	SOF	DCV	ASV	DSV
妊娠、产褥期及围生期情况	36	5	1	5
妊娠	13	1	1	0
自然流产	11	1	0	3
先兆子痫	3	0	0	0
避孕意外妊娠	2	3	0	0
早产	2	0	0	0
妊娠剧吐	2	0	0	1
流产	1	0	0	0
迫切性流产	1	0	0	0
引产	1	0	0	0
新生儿黄疸	1	0	0	0
正常新生儿	1	1	0	0
早产儿	1	0	0	0
提前分娩	1	0	0	0
脐带绕颈	1	1	0	0
胎盘早剥	0	1	0	0
宫外孕	0	0	0	1
死胎	0	0	0	1

注：SOF为索磷布韦；DCV为达拉他韦；ASV为阿舒瑞韦；DSV为达塞布韦

不同的DAA方案各有特点。泛基因型方案将取代基因特异性方案，但是，还可能会出现以往没有特别注意的基因亚型。各个特殊人群是考虑治疗和DAA选择的主要因素。

在方案选择中尽可能考虑到：方案普适(treat all)，适合于所有临床表型的患者；方案简便(treat simply)，各个基因型和临床类型的患者方案一致；监测简便(test simply)，在治疗前、中、后检测指标少，简单。

近年来DAA领域正经历快速发展，在我国指南更新之前，医师可参考更新频率较高、即时性较好的国际指南(如WHO、APASL、AASLD和EASL指南)，获取评估患者情况、确定DAA方案适用性的最新指导信息。