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患者男，38岁，维吾尔族牧民，新疆维吾尔自治区库车县人。因"发热伴头痛3周"于2014年8月8日收入复旦大学附属华山医院感染科。患者于2014年7月15日劳累后出现高热，体温最高达39.3 ℃，伴畏寒、寒战，喷射性呕吐2次，无其他伴随症状，当时未予重视，未及时就诊。7月19日患者如厕时跌倒3次，自诉无意识不清及抽搐，此后于多家医院就诊，查头颅CT未见异常。首次腰椎穿刺查脑脊液结果示：有核细胞数1 174×106/L，蛋白1 460 mg/L，葡萄糖3.19 mmol/L，氯化物114 mmol/L。血常规：白细胞计数15.07×106/L，中性粒细胞比例0.796，考虑"中枢神经系统感染：结核性脑膜炎？化脓性脑膜炎？"，给予异烟肼、利福平、阿米卡星、吡嗪酰胺及乙胺丁醇抗结核治疗，头孢曲松钠抗感染。患者仍有发热、头痛，且复查脑脊液结果无明显好转，为进一步诊治，于8月8日以"发热、头痛原因待查：中枢神经系统感染可能性大"再次入院。入院体格检查：体温36.8 ℃，心率90次/min，呼吸22次/min，血压117/63 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，身高168 cm，体质量52 kg；神志清楚，步入病房，发育正常，营养中等，回答切题，自主体位，查体合作；颈软，无抵抗，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，腹部无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝、脾肋下未触及；双下肢无水肿；Kernig征、Brudzinski征均阴性。实验室检查：血白细胞计数7.95×109/L，中性粒细胞比例0.566，淋巴细胞比例0.333，单核细胞比例0.094，Hb 138 g/L，血小板计数245×109/L；红细胞沉降率4 mm/1 h, C反应蛋白<3.44 mg/L；铁蛋白247 μg/L；降钙素原0.02 μg/L；自身抗体检查阴性；肿瘤标志物CA724 9.26 U/mL，余正常；HIV抗体阴性；血液病原体培养阴性；血隐球菌乳胶凝集试验结果阴性；布鲁杆菌抗体阴性；血结核感染T淋巴细胞斑点试验(T cell spot test of tuberculosis infection，T-SPOT.TB)阳性，抗原A>20点，抗原B>20点；脑电图未见明显异常。胸部CT示左下条索影；头颅MRI增强示软脑膜强化，提示感染可能性大(图1)。
患者入院后继续予异烟肼、利福平、阿米卡星、吡嗪酰胺及乙胺丁醇抗结核治疗，辅以20%甘露醇、地塞米松治疗，患者头痛症状无明显缓解。8月10日起加用利奈唑胺、莫西沙星加强抗结核治疗，但患者仍有头痛伴反复发热，体温最高达39.5 ℃。复查脑脊液仍无明显好转，考虑抗结核治疗效果不明显。结合患者治疗前血常规提示白细胞计数及中性粒细胞比例升高，考虑化脓性脑膜炎可能性较大，8月13日起将治疗方案调整为美罗培南联合利奈唑胺抗感染治疗，但患者临床症状及脑脊液检查结果仍无明显改善。入院2周后再次行腰椎穿刺，并予脑脊液床旁接种培养(之前均未行床旁接种培养)，5 d后培养结果报告：脑脊液培养丝状真菌阳性，经鉴定为赛多孢菌。8月27日起，予伏立康唑抗真菌治疗，首剂300 mg，继而200 mg，1次/12 h，辅以20%甘露醇、地塞米松等治疗。患者治疗后第2天体温恢复正常，头痛明显缓解，于9月8日回当地医院继续伏立康唑抗真菌治疗。但将伏立康唑剂量减为200 mg，1次/d后，发热、头痛症状出现反复，加量至200 mg，1次/12 h后好转，复查脑脊液亦明显改善。2015年2月患者自行停用伏立康唑后再次出现发热、头痛，伴复视和听力下降，就诊于当地医院，查血T-SPOT.TB阳性，考虑结核可能，予异烟肼(0.6 g，1次/d)、利福平(0.45 g，1次/d)、乙胺丁醇(0.75 g，1次/d)及吡嗪酰胺(1.5 g，1次/d)联合抗结核治疗，症状无明显缓解，于2015年4月8日再次入院治疗。
入院再次行腰椎穿刺，脑脊液压力>300 mmH2O(1 mmH2O＝0.009 8 kPa)，有核细胞数756×106/L，蛋白7 951 mg/L，葡萄糖1.2 mmol/L，氯化物116 mmol/L；头颅MRI仍提示软脑膜强化。考虑赛多孢菌脑膜炎复发，遂再次给予伏立康唑抗真菌治疗(首剂360 mg静脉缓慢滴注，继而200 mg，1次/12 h，静脉滴注维持治疗)，辅以20%甘露醇、地塞米松等治疗。患者自觉头痛缓解，视力、听力均稍有改善。4月22日复查脑脊液压力80 mmH2O，白细胞142×106/L，蛋白993 mg/L，葡萄糖2.6 mmol/L(同步血糖6.9 mmol/L)，氯化物114 mmol/L，较前明显好转，予以出院。患者出院后口服伏立康唑200 mg，1次/12 h维持治疗，无明显不适。之后多次入院复查，患者无发热、头痛，视力正常，听力明显恢复，腰椎穿刺查脑脊液基本正常。2016年11月，患者再次入院复查，结果显示未见明显异常，考虑到患者接受伏立康唑治疗已有1年半，且其免疫功能正常，颅内无脓肿等占位病灶，故停用伏立康唑。其后随访患者无明显不适，已恢复简单工作。2017年12月，患者最后1次入院复查，腰椎穿刺示脑脊液压力130 mmH2O，有核细胞数5×106/L，蛋白553 mg/L，葡萄糖3.2 mmol/L，氯化物122 mmol/L；头颅MRI提示局部软脑膜强化，患者停用伏立康唑抗真菌治疗1年后病情无复发。
本例患者来自结核病高发区，血T-SPOT.TB阳性，因此，初次疑诊为"结核性脑膜炎"。但患者经过3周的正规抗结核治疗后，症状及脑脊液检查结果均无明显好转，且脑脊液T-SPOT.TB始终阴性，故考虑其他中枢神经系统感染的可能性。考虑到患者急性发病，发病初期血常规提示白细胞计数和中性粒细胞比例升高，脑脊液有核细胞数高达1 174×106/L，因而不能排除化脓性脑膜炎可能，故第1次入院后曾调整抗感染方案为利奈唑胺联合美罗培南，加强抗菌治疗，但是患者发热及头痛的症状及脑脊液检查仍无明显改善。因此，可以基本排除化脓性脑膜炎。文献报道，BACTEC血培养瓶即使在低浓度的情况下也能支持需氧细菌和真菌的生长，而常规培养方法通常结果为阴性[1]。本例患者进行脑脊液床旁接种培养结果为丝状真菌阳性，经鉴定为赛多孢菌。
赛多孢霉菌属于真菌，属内常见的菌种有尖端赛多孢和多育赛多孢。在25 ℃的条件下，尖端赛多孢在沙氏葡萄糖琼脂培养基、血琼脂培养基和巧克力培养基上生长快速。菌落初始为白色，随后变成深灰色或者棕色，菌落的形状、质地和颜色能够帮助鉴别[2]。近几年，尖端赛多孢逐渐成为重要的临床病原体之一，不但能感染免疫缺陷的患者，也能够感染免疫正常的人群。尖端赛多孢具有较高的侵袭性，几乎可以侵入人体任何组织和器官，国内外曾报道过感染引起的眼内炎、关节炎等病例，但其似乎更易侵入中枢神经系统[3,4]。中枢神经系统感染者临床表现多样，常见的有发热、头痛、意识改变、癫痫和锥体束征等。且赛多孢常规涂片和培养的阳性率低，因此诊断难度大。既往报道的中位诊断时间为28 d，在病原体载量高的标本(如脑脓肿穿刺液、脑室液)中阳性率高[5]。本例患者诊断时间为19 d，通过床旁接种脑脊液至BACTEC血培养，最后得到阳性培养结果，对临床医师具有重要的指导意义。
多项研究表明，伏立康唑对中枢神经系统赛多孢感染具有良好的疗效，是目前赛多孢霉属最重要的治疗药物，然而其具体用药途径、剂量、疗程等均无统一标准[6,7,8,9]。>1年的长疗程伏立康唑治疗可使患者脑部、肺部病灶消失，从而避免外科手术[8]。体外药物敏感试验表明，赛多孢菌对咪康唑、伏立康唑和泊沙康唑敏感，对氟康唑和氟胞嘧啶耐药，对酮康唑、伊曲康唑和两性霉素B的敏感性变化范围较大[10,11]。但是，伏立康唑联合其他抗真菌药物的使用，与单用伏立康唑相比未见明显获益[6]。即使联合其他抗真菌药物的使用，患者的整个疗程仍需持续很长时间。本例患者采用伏立康唑首次剂量6 mg/kg，1次/12 h，继以维持剂量4 mg/kg，1次/12 h治疗，患者病情好转，在减药过程中出现波动，停药复发，故再次恢复至首次剂量6 mg/kg，1次/12 h，维持剂量4 mg/kg，1次/12 h治疗，然后改至口服，最后直至停药。患者总疗程共计736 d，长期随访患者恢复良好，无发热、头痛，视力正常，听力明显恢复，腰椎穿刺查脑脊液基本正常。因此，在治疗赛多孢菌脑膜炎时，疗程至少维持在1年以上，并随访患者的各项症状和指标，慎重停药，避免反复和波动。
