从1981年首次报道艾滋病病例以来，抗HIV治疗已走过了30多年的历程，核心药物也发生了巨大的变迁：从初期齐多夫定的单药治疗、双核苷类药物治疗方案到包含骨干药物＋非核苷类/蛋白酶抑制剂药物为组合的高效抗反转录病毒治疗方案；再到如今主流推荐的以整合酶抑制剂为代表的核心药物成为治疗方案的基石。将来艾滋病抗病毒治疗必然会继续发展乃至实现HIV感染的功能性治愈甚至根除感染。
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在1981年6月5日美国发病率与病死率周报(Morbidity and Mortality Weekly Report，MMWR)上报道了一组罕见的病例，5例既往体质健康的青年MSM者被确诊为肺孢子菌肺炎(此前称为卡氏肺囊虫肺炎)。在此后4周(1981年7月3日)MMWR报道了在纽约和旧金山短时间内确诊了26例罕见的卡波西肉瘤患者，该群患者均为MSM者。在1982年9月，美国CDC统一将该类病例命名为艾滋病。艾滋病在发现之初无药可治、病死率高，给疫情防控部门带来了巨大的压力，后经多方努力，通过对艾滋病的流行病学及病原体来源开展广泛而深入的研究，在1983年分别由Gallo等[1]和Barré-Sinoussi等[2]所带领的团队分离出艾滋病病原体，最终在1986年确认其病原体为类似于嗜人类T淋巴细胞病毒的一种新型反转录病毒，即HIV。
在艾滋病的病原体分离确认后，由于当时的病毒学界对于反转录病毒的认识局限，学界起初对艾滋病疫情的防控策略存在分歧，相当一部分学者倾向于研发疫苗防控疫情要优先于研发药物治疗临床病例。而对于艾滋病患者的治疗，也有不同的观点，基于对以往病毒感染性疾病的治疗经验，有的学者认为既然无法根除反转录病毒则不如加强抗机会性感染并针对机会性肿瘤进行对症和支持治疗。对此具有不同看法的科学家则倾向于研发针对病毒复制的药物。在美国国立肿瘤研究所(National Cancer Institute，NCI)建立了用于评估抗HIV活性的CD4＋T淋巴细胞系，此后又有医药公司针对HIV复制中的反转录酶作为靶位筛选药物。其中，对合成于1964年作为抗肿瘤药物研发的AZT也被用于筛选研究。在NCI的研究中发现，AZT在体外试验中具有强效的抗HIV效应，随后的临床试验中，AZT具有良好的耐受性和安全性，同时可增加HIV感染者的CD4＋T淋巴细胞，以及改善营养状况[3]。1985年美国宝来威康(Burroughs Wellcome)公司开展了AZT的随机双盲安慰对照的临床研究，结果显示AZT可有效延长艾滋病患者的生存期，因而在同年提交了美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)上市申请。最终在1987年3月20日，AZT作为首个HIV治疗药物问世。AZT的研发给后来的抗HIV治疗用药研究带来了策略和方法学的启示，使得更多的抗HIV治疗用药研发得到快速推进。正是这些药物的出现将HIV治疗推向新的阶段。
在1987年AZT上市，紧随其后的是去羟肌苷(didanosine，ddI)、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、司他夫定(strvudine，d4T)，以及此后的骨干药物拉米夫定(lamivudine，3TC)。在此阶段NRTI是早期抗反转录病毒的唯一可选药物[4]。
在AZT单药治疗的临床实践中很快发现AZT疗效持续时间较短，进而出现治疗失败。二联NRTI方案优于NRTI单药治疗：初治患者接受AZT＋ddI或AZT＋ddC与AZT单药相比，前者可延缓疾病进展，延长患者生命，但在此阶段病毒抑制的长期疗效仍较差[5]。
1995年，由于蛋白酶抑制剂沙奎那韦(saquinavir，SQV)的临床应用，美籍华人何大一博士提出鸡尾酒疗法，即HAART。这一治疗理念是将两种NRTI作为骨干，外加一种蛋白酶抑制剂(protease inhibitor，PI)而组成的高效抑制病毒复制的治疗方案。正是这种治疗思路将抗HIV疗效推向了新的高度，艾滋病由一致死性疾病转变为可防可治的慢性疾病。何大一博士也因此成为1996年美国《时代周刊》年度风云人物。
理想的抗病毒治疗模式必然是针对HIV生活史的多个环节，如病毒吸附、融合、反转录、整合、蛋白修饰、成熟的各个阶段，通过联用两种或以上阻断HIV生活史的抗病毒药物提升病毒抑制效果。
以今天的眼光来看，典型的HAART是由两种NRTI＋另一类抗HIV药物。也有学者将NRTI称之为"骨干"药物，即最早用于HIV抗病毒治疗，由一种或多种NRTI构成的联合用药方案；而将NRTI之外的"另一类药物"称之为"核心"药物，即作为抗病毒疗效提升的核心和关键，包括非核苷类反转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)、PI、增强型PI，融合抑制剂，整合酶抑制剂(integrase inhibitor，INSTI)等。
治疗用药的继续发展给这个阶段的抗病毒治疗增加了新的选择。在1996年上市的茚地那韦(indinavir，IDV)、奈韦拉平(nevirapine，NVP)，1998年上市的依非韦伦(efavirenz，EFV)，以及2000年的洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir，LPV/r)是其中的代表。在NRTI骨干药物的基础上联用第3种药物，构成HAART(两种NRTI加一个第3种药物与只用2种NRTI相比，可显著增加病毒抑制率[6,7,8])。2006年Gallant等[9]研究表明，接受AZT和3TC加IDV的31例患者，90%患者在24周时达到HIV RNA<500拷贝/mL；接受AZT和3TC而不加PI的30例患者，24周时无患者达到HIV RNA<500拷贝/mL。接受3种NRTI方案的382例患者与接受2或3种NRTI加EFV的765例患者相比，治疗32周病毒学失败率较高(分别为21%和11%)。三联NRTI组患者出现病毒学治疗失败时间较短[10]。EFV加替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)/恩曲他滨(emtricitabine，FTC)与EFV加AZT/3TC相比，48周病毒学应答率较高[9]。
相对于作为核心药物NNRTI和PI的迅速发展，作为骨干药物的NRTI亦有新的进步，1998年的阿巴卡韦(abacavir，ABC)，2001年上市的TDF和2003年的FTC。与此前使用的d4T或AZT相比，使用TDF方案时的脂肪萎缩较少[11]，新的用药和新的治疗组合改善了病毒抑制率，提高了药物耐受性。
但在此阶段，骨干和核心药物的局限性也限制了HAART方案发展，HIV RNA>10×104拷贝/mL时治疗失败率高；病毒抑制持续时间较短；NNRTI耐药屏障低，目前初治患者中原发性耐药已达10%左右[12]。HAART骨干和核心药物不良反应影响着治疗效果[13,14,15]，腹泻、贫血、高脂血症等不良反应与患者生活质量的下降相关；而药物不良反应又是治疗依从差的独立危险因素，进而加剧了治疗失败的风险。
2007年拉替拉韦(raltegravir，RAL)的批准上市开启了HAART的INSTI时代。INSTI抗病毒活性与其他类别的抗HIV药物相比优势明显。RAL临床病毒抑制效果不劣于EFV，有研究显示，RAL组患者与EFV组患者相比，达到病毒学抑制的时间更短[16]。RAL和EFV分别与TDF/FTC合用时，RAL组的长期(240周)病毒抑制率高于EFV组[17]。紧随RAL的是2013年上市的第二代INSTI多替拉韦(dolutegravir，DTG)。DTG对基线高病毒载量患者病毒抑制疗效显著，以DTG为核心药物的抗病毒方案抑制病毒快速且持久[18,19]。此外，DTG方案有利于抗病毒治疗后实现早期免疫重建。一项纳入31项研究共17 000例患者的meta分析显示，均以NRTI为骨干治疗的第3种药物疗效比较中，DTG组的CD4＋T淋巴细胞升高幅度显著高于EFV、利匹韦林(rilpivirine，RPV)、阿扎那韦/利托那韦(atazanavir/ritonavir，ATV/r)和LPV/r组[20]。基于DTG初治方案，在SINGLE、SPRING2、FLAMINGO和ARIA研究中，共纳入1 315例初治患者，最长观察至治疗144周，治疗相关耐药的发生率为零[21,22,23]。说明DTG对骨干药物耐药突变具有保护作用。对于药物相互作用而言，RAL和DTG不含增效剂，主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(uridine diphosphate glucuronosy-transferase 1A1, UGT1A1)途径代谢，与艾滋病患者常用的感染治疗药物如利福霉素和三唑类抗真菌药相互作用少，与治疗HCV的PI和降脂等常用药物相互作用风险低。
在上述艾滋病用药发展的同时，全球各主流艾滋病学会，如国际艾滋病学会(International AIDS Society-USA, IAS-USA)、美国人口与健康服务部(Department of Health and Human Services, DHHS)、欧洲艾滋病临床学会(European AIDS Clinical Society, EACS)和WHO均紧紧围绕临床研究观察数据的最新进展，及时调整着抗HIV治疗优选方案的次序。目前为止，包含上述4个主流国际指南均推荐将以多替拉韦钠为代表的INSTI作为抗HIV治疗的核心用药。我国抗HIV治疗用药有自己的特点和国情，国家免费抗HIV治疗用药覆盖面广，为绝大多数感染者提供了及时、有效的救治。目前抗HIV治疗适用人群中，若个人经济条件允许且自愿选择，亦推荐INSTI作为首选用药[24]。
综上所述，纵观抗HIV治疗30多年的演变，从初期以AZT为代表的NRTI单药治疗、二联NRTI方案再到包含骨干药物＋NNRTI/PI为组合的HAART治疗方案；随着药物研发的进展，演变到如今主流推荐的以INSTI为代表的核心药物成为治疗方案的基石，发挥优化治疗效果。将来，随着基础研究和药物研发的进展，相关研究成果必将继续推进着艾滋病抗病毒治疗发展乃至实现HIV感染的功能性治愈甚至根除感染。
所有作者均声明不存在利益冲突
