患者男，45岁，因"间歇性发热伴大汗4 d"入院，患者于入院前4 d无明显诱因出现间歇性发热，无寒战，发热无规律，最高体温38.5 ℃，热型不规则，发热后伴随大汗，遂就诊于当地医院，给予抗感染、退热等(具体治疗不详)治疗后病情未好转。遂就诊于兰州大学第一医院感染科门诊，追问病史，患者2个月前去刚果出差，1周前回国，疟原虫检查提示阳性，门诊以"疟疾"收住。入院体格检查：全身皮肤黏膜、巩膜无黄染，心、肺、腹部检查未见明显异常，病理征阴性。入院实验室检查：中性粒细胞比例0.79, C反应蛋白267.33 mg/L；AST 91.7 U/L，ALT 48.4 U/L，总胆红素68.5 μmol/L，直接胆红素28.7 μmol/L，间接胆红素39.8 μmol/L，尿素氮18.8 mmol/L，肌酐207.2 mmol/L，乳酸脱氢酶661 U/L；尿潜血(＋＋)，蛋白质(＋)。甘肃省CDC检测末梢血厚薄涂片提示：恶性疟，疟原虫>23×10⁴/μL。诊断为重型疟疾(恶性疟)，肝功能不全，肾功能不全。入院后患者最高体温达42 ℃，给予药物降温后体温下降，入院予青蒿琥酯120 mg(0、12、24 h)静脉注射，5 d后患者未再出现发热，遂改为规律青蒿琥酯(120 mg/d，静脉注射)，总疗程7 d，同时给予哌拉西林他唑巴坦钠2.5 g, 1次/12 h静脉滴注抗感染，还原性谷胱甘肽1.5 g/d静脉滴注、舒肝宁6 mL/d静脉滴注、异甘草酸镁150 mg/d静脉滴注保肝治疗，中长链脂肪乳250 mL/d静脉滴注营养支持治疗等。患者血小板计数较低，为排查骨髓造血情况行骨髓穿刺术，提示骨髓疟原虫像。患者入院第2天开始出现顽固性呃逆，伴呕吐，给予中医理疗、氯丙嗪25 mg肌内注射等治疗后症状逐渐减轻。青蒿琥酯7 d疗程结束后行末梢血厚薄涂片示：检测不到疟原虫。遂改为青蒿琥酯200 mg＋阿莫地喹540 mg，1次/d，口服规律治疗。次日下午患者突然出现寒战、发热，体温达38.3 ℃，小便呈酱油色。体格检查：神志清楚，精神欠佳，全身皮肤黏膜、巩膜未见黄染，结膜略苍白，心、肺、腹部检查未见明显异常。实验室检查：白细胞计数12.33×10⁹/L，红细胞计数2.58×10⁹/L，血红蛋白82 g/L，血小板计数347×10⁹/L；AST 76.6 U/L，ALT 32.2 U/L，总胆红素48.1 μmol/L，直接胆红素11.2 μmol/L，间接胆红素36.9 μmol/，尿素氮11.48 mmol/L，肌酐135.9 μmol/L，乳酸脱氢酶2 494 U/L；尿潜血(＋＋＋)，尿蛋白(＋＋)。溶血性贫血筛查试验提示发生血管内溶血，诊断为溶血尿毒综合征。遂给予泼尼松30 mg/d，治疗2 d后患者血红蛋白持续下降至64 g/L，病情未见明显好转，遂改为甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg/d，静脉滴注抑制免疫，输注洗涤红细胞800 mL纠正贫血并给予碱化尿液、保肝、护肾、补钙等治疗，患者血红蛋白逐渐上升，尿潜血转阴。患者每日尿量为3 300～4 700 mL，PCR检查疟原虫为阴性，患者好转出院。出院半个月后随访，实验室检查：血红蛋白131 g/L；AST 21.1 U/L，ALT 24.9 U/L，总胆红素11.4 μmol/L，直接胆红素2.6 μmol/L，间接胆红素8.8 μmol/L，尿素氮4 mmol/L，肌酐94.9 μmol/L，乳酸脱氢酶294 U/L；尿潜血(±)，蛋白质阴性。

输入性恶性疟疾患者出现迟发性溶血的发生率约为20%^[1]，但在我国较为少见，本病例是典型的青蒿琥酯治疗后出现迟发性溶血(postartemisinin delayed hemolysis，PADH)。PADH是一过性事件，其特征是在使用静脉注射青蒿琥酯治疗至少7 d后，患者血红蛋白下降>10%，结合珠蛋白<0.1 g/L且乳酸脱氢酶>390 U/L^[2,3,4]。本例患者明确诊断恶性疟原虫感染，使用青蒿琥酯7 d疗程结束后，末梢血厚薄涂片已检测不到疟原虫，但患者突然出现寒战、发热、小便呈酱油色，血红蛋白下降(最低至64 g/L)，乳酸脱氢酶升高(最高至2 494 U/L)，行相关实验室检查后，明确患者出现PADH，这与奎宁等药物治疗时导致被感染红细胞的直接破坏引起急性血管内溶血不同，是青蒿琥酯治疗后出现的PADH现象。其发生机制可能有以下几个方面：①恶性疟原虫感染机体的红细胞数>红细胞总数的2%^[3]，光学显微镜下显示为恶性疟，疟原虫>23×10⁴/μL，患者的外周血疟原虫密度高，属高疟原虫血症患者，使用青蒿琥酯杀灭了大量寄生于外周红细胞内的疟原虫，而被感染过的红细胞的寿命缩短，继续参与循环，然后1～3周内脾脏选择性地清除这些被感染的红细胞而不是直接红细胞的破坏，这些清除过程几乎同时发生^[4]，同时青蒿琥酯的使用进一步刺激了这一过程^[5]，从而导致了大量溶血的发生。另外疟疾感染时单核-吞噬细胞系统活跃，导致未被感染的红细胞也被破坏，使血红蛋白水平明显下降。②可能与机体的过度免疫和炎性反应有关，疟原虫入侵后，人体产生相关抗体，通过抗体介导的细胞毒作用导致大量红细胞破坏或者凋亡，从而导致血红蛋白下降^[6]。③高疟原虫血症患者因大量含虫红细胞碎裂、破坏，使大量毒性产物释放入血从而引起过敏反应，最终出现溶血^[7]。④骨髓穿刺示骨髓疟原虫像，但没有观察到疟原虫对骨髓有抑制作用，故红细胞生成减少可能不是导致患者出现迟发性溶血的主要因素^[8]。

青蒿琥酯是治疗疟疾的首选药物，作用于疟原虫红内期无性体，对恶性疟原虫早期配子体具有杀灭作用。本例患者经青蒿琥酯治疗7 d后，厚薄末梢血涂片检测不到疟原虫，证明青蒿琥酯治疗有效。出现迟发性溶血后给予激素治疗病情有效控制，患者好转后出院，随访2周未出现再燃、溶血。

对于从此类疟疾流行地区归国的出现不明原因发热的患者，应首先考虑疟疾的可能，明确诊断后，按疗程给予抗疟疾治疗。对于首次感染、重型疟疾、高疟原虫血症的患者^[6]，青蒿琥酯治疗后，应严防迟发性溶血的发生。同时要注意与奎宁等抗疟药所致的急性溶血相鉴别，对于已发生迟发性溶血的患者应积极给予输血、激素治疗控制溶血进展，避免造成其他脏器的损害。