抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)的普及显著延长了患者的预期寿命，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染已成为可长期控制的慢性疾病。越来越多的抗反转录病毒(antiretrovirus，ARV)药物进入中国市场，这些药物为医师提供了更多的临床选择。为了更好地应对病毒耐药、提高药物的耐受性和便利性、避免药物相互作用与优化合并疾病患者及特殊人群的抗病毒用药，制定了本共识，为临床医师在不同情况下更换及优化ARV药物提供参考和指导，从而为HIV/艾滋病患者制定个性化ART方案。
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抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)的普及显著延长了患者的预期寿命，HIV感染已成为可长期控制的慢性疾病。目前，中国HIV感染者大多数采用种类有限的国家免费药物，难以满足临床多样化需求。目前，越来越多的抗反转录病毒(antiretrovirus，ARV)药物进入中国市场，这些药物为医师提供了更多的临床选择。因此，根据不同情况调整制定个性化ART方案也显得十分必要。本共识提出不同情况下ARV药物换药指征和原则，为医师提供参考和指导。
对于已经持续接受ART满24周的患者，若连续2次血浆HIV RNA>1 000拷贝/mL，或者原有病毒被抑制后出现病毒反弹HIV RNA>1 000拷贝/mL，结合患者的CD4＋T淋巴细胞结果以及临床表现，均需要考虑HIV耐药可能[1]。
推荐意见1：建议对所有HIV感染者在接受ART前进行HIV基因耐药检测，并根据检测结果制定ART方案；若不能进行耐药检测，对于非核苷类反转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI)基因耐药率>10%的地区，推荐选择含整合酶抑制剂(integrase strand transfer inhibitors，INSTI)或含增效的蛋白酶抑制剂(proteinase inhibitor，PI)的抗病毒方案[2]。
推荐意见2：对于出现临床耐药患者，推荐进行CD4＋T淋巴细胞、HIV RNA、HIV基因耐药检测，并根据耐药检测结果制定新的ART方案，新方案中至少包含2个有抗病毒活性的药物[2]。
推荐意见3：单独NNRTI耐药的患者，建议更换为不耐药的NNRTI、INSTI和PI的口服抗病毒方案；或使用洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir, LPV/r)联合艾博卫泰。
推荐意见4：对于使用齐多夫定/替诺福韦/阿巴卡韦/丙酚替诺福韦(tenofovir，TAF)＋拉米夫定为骨干药物治疗的患者，若出现1个或者几个核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)药物耐药，可以考虑使用不耐药的NRTI药物；若所有NRTI均耐药，可以考虑继续使用拉米夫定，同时在ART方案中使用增效的PI联合INSTI或艾博卫泰。
推荐意见5：1种PI耐药，可以考虑更换为同类有活性的PI，或INSTI或艾博卫泰。
推荐意见6：对于INSTI单位点耐药患者，可改用同类敏感药物或者采用药物剂量加倍疗法，采用多替拉韦钠(dolutegravir，DTG)2次/d口服方案时，需与餐同服以增加药物吸收。或者替换为PI以及其他类敏感药物；若出现T66、E92、G140Y143、S147、Q184、N155和R263基因变异的患者，不推荐使用拉替拉韦钾(raltegravir，RAL)和埃替拉韦(elvitegravir)；若出现Q148和E138和(或)E140基因变异，不推荐使用含有INSTI的方案[3]。
总原则：病毒学抑制患者更换ART方案时，应从ARV药物的不良反应、长期的安全性、药物可及性、未来药物储备、药物间相互作用，以及患者的经济条件、服药耐受性和治疗依从性几个方面考虑。
若患者已有骨质疏松或肾功能损伤，或正(将)要使用抗HBV药物、抗HCV药物、抗结核药、抗真菌药、降糖药、降脂药、肿瘤化学治疗药物、抑酸剂、避孕药、美沙酮、中草药、酒精类饮品或某些食物时，需考虑药物间相互作用，必要时进行药物更换或剂量调整[1]。
围生期患者药物转换方案，应以维持病毒学抑制为基础，至少包括一种具有高胎盘渗透性的NRTI，同时兼顾安全性和不良反应小的特点。
部分二联疗法也可作为病毒学抑制患者更换方案的选择，从而简化治疗，提高患者的依从性[1,4]。
ARV药物可出现多种不良反应[5]，包括骨髓抑制(齐多夫定多见)，肝损伤(以奈韦拉平、依非韦伦较为常见，PI等亦可出现)，高脂血症和高三酰甘油血症(依非韦伦和LPV/r较常见)，皮疹(奈韦拉平和依非韦伦较常见)，神经系统毒性如头晕、失眠，以及精神症状如焦虑、抑郁或精神错乱等(最常见于依非韦伦)，肾小管毒性(替诺福韦多见)，乳酸型酸中毒(见于NRTI)，消化道症状(LPV/r所致腹泻)以及高敏反应(阿巴卡韦超敏反应)等，导致药物不能耐受，为维持抗病毒治疗，需要更换ART方案。
推荐意见7：NRTI药物出现不良反应可以更换为同类其他该不良反应相对较小的药物。含齐多夫定方案出现骨髓抑制表现可以更换为替诺福韦、TAF、或者阿巴卡韦(HLA-B5701基因阴性)；替诺福韦出现肾功能损害、骨密度下降更换为TAF[6]、阿巴卡韦(HLA-B5701基因阴性)或者齐多夫定；阿巴卡韦出现超敏反应、心肌梗死或心肌梗死高风险因素，更换为替诺福韦、TAF或者齐多夫定。
推荐意见8：NNRTI药物出现不良反应可以更换为同类该不良反应相对较小的药物或其他类药物。含依非韦伦方案者出现神经系统毒性或精神症状等不缓解或缓解不明显，或中重度肝损伤、皮疹等，可考虑将依非韦伦600 mg减量至400 mg口服；如减少剂量无效，可用LPV/r替代；有经济条件的患者可以选择更换为利匹韦林[7]或INSTI。含奈韦拉平方案出现中重度肝损伤、皮疹等，更换为其他NNRIT，如利匹韦林、PI如LPV/r或达芦那韦/考比司他(darunavir/cobicistat，DRV/c)、INSTI类(DTG、RAL、埃替拉韦/考比司他[8])或融合抑制剂如艾博卫泰。
推荐意见9：PI药物LPV/r出现难以耐受的腹泻、顽固性高脂血症，同类可以更换为DRV/c，其他类可更换为INSTI或融合抑制剂如艾博卫泰；确保无NNRTI耐药情况下，可以考虑更换为利匹韦林。
推荐意见10：INSTI药物RAL出现横纹肌溶解、肌病或肌痛，可换用PI；DTG出现皮疹、肝毒性、超敏反应或中枢神经系统不良反应等，可以更换为PI或其他INSTI；以上情况在无NNRTI耐药情况下亦可考虑更换为利匹韦林。
推荐意见11：当患者不能耐受替诺福韦、齐多夫定、阿巴卡韦和TAF不良反应或这些药物不可及时，亦可选择简化治疗方案，包括DTG联合利匹韦林[9]，拉米夫定联合PI(LPV/r或DRV/c)[10]，拉米夫定联合DTG[11]，INSTI(RAL或DTG)联合PI(LPV/r或DRV/c)[12]或LPV/r联合艾博卫泰。
推荐意见12：病毒学持续抑制后的转化治疗。为减少药片数量和(或)给药频率，可选择简化治疗方案。LPV/r更换为DRV/c、INSTI(DTG或埃替拉韦利匹韦林/c)或利匹韦林(确定无NNRTI耐药)。也可经过评估后，转换为单片复方制剂如多替阿巴拉米(阿巴卡韦/拉米夫定/DTG)或艾考恩丙替(TAF/恩曲他滨/埃替拉韦/考比司他)。
艾滋病合并结核病患者建议先给予抗结核治疗，之后再启动ART。对于CD4＋T淋巴细胞<50个/μL的患者，建议在抗结核2周内开始ART；对于CD4＋T淋巴细胞≥50个/μL的患者，建议在8周内尽快启动ART。在抗结核药物和ARV药物同时服用时，需考虑药物的叠加不良反应及利福霉素类药物、克拉霉素等与NNRTI、PI的相互作用。
推荐意见13：患者出现严重贫血和骨髓抑制时不宜选择齐多夫定和利福布汀。
推荐意见14：依非韦伦与利福平合用时不需调整剂量，与利福布汀合用时利福布汀剂量调整为450 mg，1次/d；依非韦伦不宜与克拉霉素合用。
推荐意见15：PI类如LPV/r不宜与利福平合用，LPV/r与利福布汀合用时利福布汀剂量调整为150 mg，1次/d；含考比司他的PI不能与利福平合用，与利福布汀合用时需调整利福布汀用量；含考比司他的PI类不宜与克拉霉素合用。
推荐意见16：DTG、RAL可以与利福平或利福布汀合用(DTG与利福平合用，需要增加DTG的剂量为50 mg，2次/d[13]，RAL与利福平合用，需增加RAL剂量为800 mg，2次/d[14]，DTG、RAL与利福布汀合用不需调整剂量；含考比司他的INSTI不能和利福平合用，与利福布汀合用时需调整利福布汀用量；含考比司他的PI不宜与克拉霉素合用。
推荐意见17：艾博卫泰与利福霉素类、克拉霉素等合用理论上无药物相互作用。
艾滋病合并侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)的治疗包括抗真菌和ART两个必不可少的方面。如患者已接受ART，一旦确诊出现IFD，则应及时给予抗真菌治疗，这时可能需要调整ART方案。
推荐意见18：使用两性霉素B及其脂质体、氟康唑、氟胞嘧啶、棘白菌素类等抗真菌治疗，原ART方案无需更改[15]。
推荐意见19：使用三唑类如伊曲康唑和伏立康唑等，需更改ART方案，可更换为含RAL或DTG的方案；因相互作用多，不推荐使用依非韦伦、利匹韦林和含增强剂如利托那韦和考比司他的ARV药物[16]。
推荐意见20：也可根据情况调整抗真菌治疗方案。有时还需要调整相关药物的剂量，如LPV/r与伊曲康唑一起使用时，后者剂量需减少至200 mg/d。患者抗真菌治疗结束或一段时间后抗真菌治疗方案调整后，可再次恢复至初始的ART方案，但原则上尽量避免ART的频繁调整[5]。
推荐意见21：有时抗病毒药物与ART药物之间相互作用可能并不明显，但是合用后不良反应可能增加，这时可考虑调整ART或抗真菌方案。如氟康唑与奈韦拉平合用肝损伤增加，建议把奈韦拉平更换为依非韦伦、利匹韦林、RAL或DTG等[17]。
对于HIV和HCV共感染的患者，如果CD4＋T淋巴细胞<200个/μL，则优先启动ART，待免疫功能恢复到一定程度后再开始抗HCV治疗[5]；起始ART方案与没有HCV感染者相同，但同时治疗HIV和HCV感染时，需要特别注意ART药物和抗HCV药物之间的相互作用和重叠的药物毒性问题[18]。目前，丙型肝炎治疗首先推荐直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)，方案的制定需要考虑HCV基因型、肝纤维化程度、既往治疗史和潜在的耐药情况[19]，DAA与ART药物之间的相互作用参见欧洲临床艾滋病学会(European AIDS Clinical Society，EACS)指南[19]。我国已上市和即将上市的DAA见文献[20]。
推荐意见22：在开始HCV治疗之前，可能需要调整ARV药物以避免药物相互作用，选择肝毒性较小的药物组合，有条件的可以选择含有INSTI方案(RAL或DTG或埃替拉韦/考比司他)，或短期更换为艾博卫泰＋INSTI的方案，美国国际抗病毒学会(International Antiviral Society，IAS)推荐使用的方案包括阿巴卡韦/拉米夫定/DTG、恩曲他滨/TAF/DTG、恩曲他滨/TAF/比克替拉韦，或者恩曲他滨/TAF/RAL，依非韦伦和LPV/r因与一些DAA存在药物相互作用，应用DAA前需详细评估药物相互作用对DAA治疗的影响[5,18,21]。
推荐意见23：在抗HCV结束之后，调整过的ART方案需要继续使用至少2周才能更换为原来的方案，原因是某些抗HCV药物的半衰期可能偏长，过早更换为原来的ART方案仍可能存在药物相互作用[18]。
推荐意见24：当HIV、HBV、HCV三重感染时，在DAA治疗过程中有诱发HBV活动进而导致肝衰竭的报道，故三重感染患者必须在包含抗HBV活性的ART治疗稳定后再开始抗HCV的DAA治疗[5]。
推荐意见25：对于已经发生肝硬化的患者，如果Child-Pugh分级为B级或C级，应注意某些ARV药物和DAA可能是禁忌的或需要调整剂量[18]。
推荐意见26：在调整药物之后需要严密监测HIV和HCV的病毒学应答和潜在的药物不良反应[18]。
ARV药物在化学治疗期间可同时使用，需注意ARV药物与化学治疗药物之间的相互作用和毒性叠加，更换ART方案为患者提供有效的替代药物[5]。
齐多夫定和常见化学治疗药物都有骨髓抑制不良反应；齐多夫定、PI和大多数化学治疗药物都有胃肠道不良反应；顺铂、吉西他滨、NNRTI均有肝毒性。顺铂、卡铂、替诺福韦有肾毒性，联合使用时增加肾毒性[22]。
许多化学治疗药物通过肝脏细胞色素P450酶代谢，ARV通过诱导或抑制细胞色素P450系统从而影响化学治疗药物的清除，使得药物毒性增加或疗效减弱。利托那韦和考比司他是常见的细胞色素P450抑制剂，联合使用增加化学治疗药物毒性，应避免使用[23]。地塞米松作为常用化学治疗药物之一，与利匹韦林禁止合用。
推荐意见27：NRTI考虑阿巴卡韦、拉米夫定、恩曲他滨(emtritabine)；如使用替诺福韦和TAF，需加强肾功能监测；不推荐使用齐多夫定。
推荐意见28：化学治疗方案中有地塞米松时，禁用利匹韦林；使用依非韦伦、奈韦拉平时，需加强肝功能监测。
推荐意见29：不推荐使用增效的PI。
推荐意见30：INSTI推荐RAL、DTG、bictegravir(BIC)。
推荐意见31：推荐使用融合抑制剂艾博卫泰。
推荐意见32：推荐使用单片合剂阿巴卡韦/拉米夫定/DTG、TAF/恩曲他滨/比克替拉韦。
接受ART的患者及感染者均需进行神经认知缺陷筛查。对高风险人群均进行抑郁症筛查。具有抑郁症或其他精神类疾病史者，谨慎使用依非韦伦[19]。依非韦伦相关的中枢神经系统不良反应在开始治疗4周内减轻，持续或不能耐受时需要尽快转换或调整[1]。
推荐意见33：使用依非韦伦出现中枢神经系统症状(头晕、失眠、多梦等)或精神症状(焦虑、抑郁或精神错乱)，建议晚上服用依非韦伦或减少依非韦伦剂量为400 mg/d；也可换用利匹韦林、PI或INSTI；也可使用艾博卫泰作为方案中的一类药物[1,5]。
推荐意见34：INSTI中枢神经系统不良反应相对比依非韦伦明显减少，同时与精神类疾病治疗药品相互作用较少。
推荐意见35：既往存在精神系统症状或疾病的患者使用INSTI后，出现失眠、抑郁、自杀等，需密切监测。DTG导致的失眠和头痛较埃替拉韦和RAL相对多见[24]。
40岁以上男性及50岁以上女性患者都应进行心血管疾病风险评估。如果出现血压、血糖、血脂、凝血功能等异常，根据相关指南，请专科医师参与确定治疗目标及治疗方案，并注意与ARV药物之间的相互作用[19]。
推荐意见36：如存在肥胖及糖尿病等心血管危险因素，出现血脂异常，考虑降脂治疗。或者换成其他对血脂影响较小的利匹韦林、PI或者INSTI[5]。
推荐意见37：既往存在心脏传导系统疾病者、或同时使用其他引起长PR或QRS间期的药物、先天性长QT间期综合征、低钾血症患者，谨慎使用LPV/r[5]。
推荐意见38：使用依非韦伦、利匹韦林出现QT间期延长时，推荐更换为以PI或INSTI为基础的方案[1]。
推荐意见39：阿巴卡韦常与心血管疾病或心血管事件存在联系。推荐将阿巴卡韦换为替诺福韦或TAF或齐多夫定[5]。
推荐意见40：某些PI药物(达芦那韦及LPV/r)和心血管事件存在联系，阿扎那韦与心血管事件联系不大。在使用依非韦伦、增效PI或埃替拉韦/考比司他时出现心肌梗死或缺血性脑卒中时，可以更换为利匹韦林或RAL或DTG[1]。
当HIV感染者/艾滋病患者合并肾脏疾病时，ART方案的制定或调整推荐如下。
推荐意见41：以下情况避免使用或停止使用替诺福韦，①肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)或出现尿蛋白的HIV感染者(包括初治患者和经治患者)，应避免使用替诺福韦及其他可引起肾损伤的药物(如非甾体类抗炎药)；②对于使用替诺福韦的患者，当出现eGFR较基线下降幅度≥25%、eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)或尿总蛋白和尿肌酐比值>50 mg/mmol时，应停用替诺福韦[19,25]。
推荐意见42：以下情况考虑将替诺福韦更换为不含替诺福韦药物(如阿巴卡韦)或者TAF。①尿总蛋白和尿肌酐比值在20～50 mg/mmol，eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)但至少连续3年每年下降5 mL/(min·1.73 m2)；②eGFR数值比基线下降≥25%，患有肾脏病高风险的疾病(如糖尿病和高血压)，体质量<60 kg，使用PI/r作为第3种药物[19]。
推荐意见43：当阿巴卡韦或者TAF不可及或不适用时，考虑LPV/r＋拉米夫定、DTG＋拉米夫定、DRV/r＋拉米夫定、LPV/r＋RAL或DRV/r＋RAL(用于CD4＋T淋巴细胞>200个/μL且HIV RNA<10×104拷贝/mL的患者)[18]。
推荐意见44：肾功能障碍及血液透析患者的ART药物剂量调整参考EACS指南相关内容[19]。
骨质疏松的诊断主要是基于双能X线吸收测定法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA)的检测，HIV感染者具有骨质疏松的高风险因素时，应进行DXA检测并使用骨折风险因子评估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)[26]评估骨折风险[19]。
推荐意见45：有如下情况时应停用ART方案中的替诺福韦，考虑更换为阿巴卡韦、齐多夫定或TAF[5,18,19]，诊断为骨质疏松或进展性骨密度下降、有脆性骨折病史、FRAX评分>10%、使用PI/r作为第3种ART药物、有成人软骨病或儿童佝偻病史、存在骨质疏松或骨密度减少的高危因素、维生素D缺乏。
推荐意见46：综合性预防及治疗措施包括生活方式的改变(如戒烟)，以及维生素D、钙剂和双磷酸盐的使用。
药物依赖的HIV感染者应主动寻求医师帮助减少药物的使用，意识到所使用药品会与ARV药物存在相互作用，应避免与抗病毒药物同时使用。
推荐意见47：为启动ART的药物依赖感染者提供单片固定剂型的联合方案，提高患者依从性。
推荐意见48：合并丙型肝炎的药物依赖感染者，如需启动ART，需考虑目前ART方案与丙型肝炎抗病毒治疗方案的药物相互作用，将依非韦伦、LPV/r等可能存在药物相互作用的药物更换为利匹韦林、不含增效剂的INSTI或艾博卫泰。
推荐意见49：奈韦拉平、依非韦伦、LPV/r会通过诱导细胞色素P450酶系统降低美沙酮的浓度，在某些患者中出现阿片戒断症状(多数在开始治疗4～8 d出现)。采用美沙酮维持治疗的患者，如换用利匹韦林、不含增效剂的INSTI、融合抑制剂时，需减少美沙酮的使用量，避免药物过量。
推荐意见50：药物成瘾者常合并抑郁和焦虑，需同时使用精神类药品，注意ARV药物与抗抑郁抗焦虑药物的相互作用。
推荐意见51：齐多夫定与美沙酮联用时，浓度上升约40%，但目前尚无资料证明需要减少齐多夫定剂量，避免两者合用，合用时应密切监测齐多夫定的不良反应。
推荐意见52：盐酸丁丙诺啡的代谢由细胞色素氧化酶P4503A4同工酶介导，与NNRTI和PI有相互作用，依非韦伦、依曲韦林会降低丁丙诺啡的血药浓度。阿扎那韦、TAF/恩曲他滨/埃替拉韦/考比司他会增加丁丙诺啡的血药浓度，合用时需注意药物过量问题。
参加本共识讨论的成员名单(按姓氏笔画排序)：马萍、王焕玲、邓爱花、卢洪洲、卢祥婵、卢瑞朝、叶君、成骢、伦文辉、庄鸣华、刘水青、刘意心、许利军、孙永涛、孙丽君、孙燕、李在村、李勇、李鑫、何浩岚、邹美银、汪习成、沈银忠、宋玉霞、张凤池、陈仁芳、陈国春、陈晓红、陈雅红、陈耀凯、周锐峰、黄成瑜、黄金龙、康文臻、董兴齐、蒋卫民、蒋亦明、韩扬、喻剑华、蒙志好
所有作者均声明不存在利益冲突
