核苷(酸)类似物广泛用于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的抗病毒治疗，该类药物大多经肾脏清除，部分有肾毒性，长期用药的肾脏安全性值得关注，对合并肾功能不全及其高风险患者尤应谨慎选择用药。丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide，TAF)的出现是核苷(酸)类似物近期较为重要的研究进展，其具备良好的肾脏安全性，是多个国际指南推荐的HIV、HBV抗病毒治疗一线用药；2018年7月以来TAF单药及含TAF的复方单片剂已在中国获批。现对常用核苷(酸)类似物，特别是国际研究中TAF的肾脏安全性数据进行阐述，为肾功能损伤HBV、HIV感染者的治疗提供参考。
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慢性HBV和HIV感染与较高的肾功能损伤风险相关，肾脏疾病是HBV、HIV感染人群中不可忽视的问题。我国有关专家于2017年编写了首部针对HIV感染者肾脏疾病管理的专家共识[1]，但针对HBV感染者的肾脏疾病管理尚无此类共识或指导。广泛应用于抗HBV、HIV感染治疗的核苷(酸)类似物大多经肾脏清除，肾功能不全可能导致药物蓄积，造成安全风险，长期使用需关注肾脏安全性。经临床研究评估证实，丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide，TAF)在合并肾功能损伤的HBV、HIV感染者中具有良好的肾脏安全性。现对TAF及其他核苷(酸)类似物的肾脏安全性与在肾功能损伤的HBV和HIV感染者中的适用性进行阐述，为肾功能损伤的HBV和HIV感染者的治疗提供参考。
CKD定义为出现持续3个月以上肾脏结构或功能异常，其具体指征为肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)或≥1种肾脏损伤标志阳性(如蛋白尿、肾小管病变导致的异常等)。eGFR是常用的CKD初筛标准，亦多用于临床研究中定义入组标准，对受试者进行肾功能分层等；同时蛋白尿水平同样是CKD诊断和判断预后的重要指标。我国一项研究报道显示，在1 985例CHB患者中发现157例CKD，其中129例因出现白蛋白尿而确诊，仅44例因eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)确诊[2]。因此，临床实践中也应重视通过白蛋白尿这一指标在基线检测和后续监测中及时发现CKD患者，并为其选择对肾功能影响较小的核苷(酸)类似物。此外，在CHB患者中，高血压、糖尿病、肝硬化是CKD的独立危险预测因素，临床对此类合并代谢病的CHB患者应检测确认其是否患有CKD。
HIV和HBV感染者罹患CKD的风险高于普通人群，这除了病毒感染本身的影响外，亦与治疗用药存在相关性。我国一项研究显示，接受抗病毒治疗[绝大部分为核苷(酸)类似物治疗]的CHB患者中，CKD患病率为7.9%[2]。在CHB治疗中，一度应用广泛的阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)存在较突出的肾毒性问题[3,4]；尽管其使用剂量仅为10 mg/d，但在长期使用的CHB患者中，ADV相关性范科尼综合征的病例报道较多，临床实践中可能比文献报道中更加常见[5]。目前，CHB初治首选药物中，对富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)的肾毒性风险认识较多，对恩替卡韦(entecavir)则通常认为其可用于肾功能受损的患者[6]。但值得注意的是，恩替卡韦美国药品说明书显示，在关键性临床研究中接受恩替卡韦(1 mg)的CHB患者2年内有2%出现血清肌酐上升≥0.5 mg/dL；近期有国际研究提示，恩替卡韦长期治疗造成的eGFR下降患者的比例及下降幅度或与TDF相似，该eGFR变化的临床意义有待商榷[7,8]。我国亦有真实世界研究提示，血清β2微球蛋白、视黄醇结合蛋白、胱抑素C水平等是比eGFR更敏感的早期肾功能损伤指标，或有助于深入评估TDF与恩替卡韦对肾功能的影响[9]。
用于抗HIV治疗的核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI)大多有不同程度的线粒体毒性，长期使用或可导致近端肾小管细胞线粒体功能障碍、肾小管酸中毒等，因此几乎所有NRTI都有肾毒性相关的报道，尽管频率总体很低；目前一线NRTI中，TDF对肾功能的影响常见于报道[10]。中国一项全国性队列研究对21 089例基线eGFR>90 mL/(min·1.73 m2)的患者进行中位时间为15个月的随访发现，接受含TDF＋洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)方案治疗是启动抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)后eGFR降至<60 mL/(min·1.73 m2)的独立预测因素[11]。
TAF与TDF都是替诺福韦(tenofovir)的前体药物。TDF体外血浆半衰期仅0.4 min；TAF中引入中性前体基团以掩蔽其酸根，其体外血浆半衰期为90 min，体内为0.51 h[12]。由于TDF血浆半衰期太短，为使足量TDF能够进入细胞内，需大剂量300 mg用药。TAF血浆稳定性优于TDF，可更有效地在靶细胞内达到较高活性成分浓度，同时降低全身性替诺福韦暴露水平。
一项Ⅰ期研究在14例无HIV或HBV感染、eGFR为15～29 mL/(min·1.73 m2)的重度肾功能损伤患者与13例eGFR ≥90 mL/(min·1.73 m2)的健康受试者中，评估了TAF的药代动力学特征，结果显示TAF和替诺福韦在两组患者间差异无统计学意义[13]。尽管重度肾功能损伤组的TAF和替诺福韦暴露水平高于肾功能正常组，但与既往数据比较可见，该研究中重度肾功能损伤患者接受TAF 25 mg后达到的替诺福韦暴露水平，较肾功能正常者接受含TDF 300 mg的ART方案后达到的替诺福韦暴露水平低10%～40%[13]。一项在CHB患者中进行的Ⅰ期临床试验也显示，接受TAF 8 mg或25 mg治疗28 d的患者组，其血浆替诺福韦水平较接受TDF 300 mg的患者组低≥92%，而抗HBV疗效相当[14]。上述Ⅰ期研究提示，通过减少全身性替诺福韦暴露及脱靶效应，TAF的安全性应较TDF显著提升。
两项大型国际性Ⅲ期临床试验(GS-US-292-0104 & 0111，即NCT01780506与NCT01797445)中，初治HIV感染者随机分组接受艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨和丙酚替诺福韦组成的复方单片剂(elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide，E/c/F/TAF)或E/c/F/TDF治疗，两组基线eGFR中位值分别为114 mL/(min·1.73 m 2)和117 mL/(min·1.73 m2)。双盲治疗144周的汇总分析显示，E/c/F/TAF组eGFR、蛋白尿指标、近端肾小管损伤标志物自基线变化情况均显著好于E/c/F/TDF组。E/c/F/TDF组有12例患者因肾脏相关不良事件终止治疗，7例患者出现近端肾小管病变，E/c/F/TAF组则未出现此两类病例[15]。另一国际Ⅲ期研究(GS-US-311-1089，即NCT02121795)中，使用含恩曲他滨/TDF固定剂量合剂的方案治疗且达到HIV病毒抑制的患者随机分为两组，一组继续使用含恩曲他滨/TDF的治疗方案(330例)，另一组转换至基于恩曲他滨/TAF的方案(333例)，两组基线eGFR中位值分别为100 mL/(min·1.73 m2)和99 mL/(min·1.73 m2)[16]。双盲治疗96周期间，FTC/TDF组的白蛋白尿、肾小管蛋白尿指标持续恶化，FTC/TAF组则维持在接近基线水平或较基线改善；使用或不使用增效蛋白酶抑制剂的患者亚组中均观察到换用FTC/TAF带来的肾功能改善[17]。
含TAF的方案在合并轻至中度肾损伤[eGFR为30～69 mL/(min·1.73 m2)]HIV感染者中的肾脏安全性也已获临床研究验证。在一项国际性多中心单臂、开放标签研究中，242例达到HIV病毒学抑制的患者转换至E/c/F/TAF方案，以评估该方案用于维持治疗的疗效与安全性[18]。基线时，119例患者存在显著白蛋白尿，80例患者eGFR<50 mL/(min·1.73 m2)，此外许多患者也存在亚临床肾小管病变征兆。转换为E/c/F/TAF治疗96周期间，患者组eGFR中位值未出现下降。基线eGFR<50 mL/(min·1.73 m2)的亚组在治疗期间eGFR中位值无变化，如按慢性肾脏疾病流行病学协作组基于胱抑素C的公式估算，则eGFR中位值较基线显著提高；肾小管功能指标亦较基线显著改善。该研究中65%的患者原治疗方案包含TDF，这部分患者中自转换治疗第1周即可观察到蛋白尿、白蛋白尿、肾小管蛋白尿指标改善，并在96周治疗期间保持稳定。研究期间5例(2.1%)患者因eGFR下降终止治疗，无患者出现近端肾小管病变，2例有范科尼综合征病史的患者未出现复发[18]。
基于上述研究结果，恩曲他滨/TAF固定剂量合剂与E/c/F/TAF复方单片剂无需剂量调整即可用于eGFR低至30 mL/(min·1.73 m2)的HIV感染者(表1)。此外，一项Ⅲb期、开放标签、多中心、单臂研究(NCT02600819)显示，55例合并终末期肾脏病[GFR<15 mL/(min·1.73 m2)]并接受血液透析的经治HIV感染者接受E/c/F/TAF治疗48周，病毒抑制得到有效维持，且安全性和耐受性良好[19]。目前，血液透析患者的ART多需对方案中各药物分别进行剂量或给药间期调整，使用复杂；E/c/F/TAF或可为这部分患者提供一个使用方便的新选择。E/c/F/TAF在美国已获批用于eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)并接受血液透析的HIV感染者(表1)。
美国、欧洲药品说明书指示CHB患者和HIV感染者接受基于替诺福韦治疗方案的eGFR临界值
美国、欧洲药品说明书指示CHB患者和HIV感染者接受基于替诺福韦治疗方案的eGFR临界值
| 说明书内容 | TDF | TAF | FTC/TDF | FTC/TAFd | E/c/F/TDFd | E/c/F/TAF |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 适应证 | CHB/HIVa | CHB | HIV | HIV | HIV | HIV |
| 无需剂量调整eGFR适用阈值 | 美国FDA：≥50 mL/(min·1.73 m2)bEMA：无推荐 | ≥15 mL/(min·1.73 m2)，或<15 mL/(min·1.73 m2)且接受血液透析 | ≥50 mL/(min·1.73 m2)c | ≥30 mL/(min·1.73 m2) | ≥70 mL/(min·1.73 m2)e, f | 美国FDA：≥30 mL/(min·1.73 m2)，或<15 mL/(min·1.73 m2)且接受血液透析EMA: ≥30 mL/(min·1.73 m2) |
注：CHB为慢性乙型肝炎；HIV为人类免疫缺陷病毒；eGFR为肾小球滤过率估算值；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；FDA为食品药品监督管局；EMA为欧洲药品管理局；TAF为丙酚替诺福韦；FTC/TDF为恩曲他滨与富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的固定剂量合剂；FTC/TAF为恩曲他滨与丙酚替诺福韦组成的固定剂量合剂; E/c/F/TDF为艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨及富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的复方单片剂；E/c/F/TAF为艾维雷韦、考比司他、恩曲他滨及丙酚替诺福韦组成的复方单片剂；表中所列剂型含TDF 300 mg或TAF 25 mg。a在HIV感染者中需与其他抗反转录病毒药物联合使用；b在eGFR 10～49 mL/(min·1.73 m2)或接受血液透析的患者中需调整剂量，详见说明书；c在eGFR为30～49 mL/(min·1.73 m2)的患者中需剂量调整，详见说明书；d未在中国获批；e E/c/F/TDF不推荐用于GFR<70 mL/(min·1.73 m2)的患者，TDF在eGFR <50 mL/(min·1.73 m 2)患者中需剂量调整，但尚无数据指导与考比司他增效剂同时使用时的剂量调整；f如接受E/c/F/TDF治疗过程中患者eGFR <50 mL/(min·1.73 m 2)，应停止治疗
对比TAF与TDF在活动期CHB患者中疗效与安全性的国际性大型Ⅲ期研究(GS-US-320-0108&-0110，即NCT01940341与NCT01940471)显示，双盲治疗第96周时，TDF组eGFR中位值由基线时的105 mL/(min·1.73 m2)下降4.8 mL/(min·1.73 m2)，而TAF组eGFR中位值下降幅度显著较小，由基线的106 mL/(min·1.73 m2)下降1.2 mL/(min·1.73 m2)，且eGFR下降≥25%和eGFR降至<50 mL/(min·1.73 m2)患者比例均显著低于TDF组；此外相较于基线，TAF组第96周时血清肌酐水平、近端肾小管损伤标志物水平的上升幅度均显著小于TDF组[20]。双盲阶段TDF组的部分患者在开放标签阶段转换至TAF治疗，其接受TDF治疗期间出现恶化的肾功能指标在转换治疗后得到改善[21]。
一项Ⅱ期开放标签研究(NCT03180619)正在达到病毒学抑制的CHB患者中评估由TDF或其他维持治疗转换为TAF的疗效和安全性，其入组标准包括合并中度肾损伤(eGFR为30～50 mL/(min·1.73 m2)、重度肾损伤(eGFR为15～30 mL/(min·1.73 m2)、或终末期肾病[eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)并接受血液透析]的患者[22]，试验结果值得期待。尽管目前尚无在eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)的CHB患者中评估TAF安全性的临床数据发表，依据前述TAF Ⅰ期试验与药物动力学模拟研究结果以及前述E/c/F/TAF在合并终末期肾脏病HIV感染者中的数据，欧盟和美国均已批准TAF单药无需剂量调整即可用于eGFR≥15 mL/(min·1.73 m2)以及eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)并接受血液透析的CHB患者(表1)。
TAF获批用于CHB治疗不久，在肾功能不全患者中的真实世界研究数据有限。近期两项真实世界研究显示，使用TAF替换TDF或ADV可改善患者部分肾小管功能指标，在已合并肾损害患者中也可见eGFR上升[23,24]。一项Ⅱ期研究(NCT02862548)正在51例合并CKD[eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)]的CHB肝移植后患者中评估TAF的疗效与安全性，所有患者基线时均接受TDF预防HBV感染复发，基线eGFR均值为52 mL/(min·1.73 m2)，53%的患者基线eGFR<50 mL/(min·1.73 m2)。入组后患者换用TAF或继续接受TDF预防性治疗，现有数据显示47例完成12周治疗的患者均维持病毒抑制，且换用TAF组的肾功能指标自基线变化情况好于继续使用TDF组[25]。Grossi等[26]曾报道TAF用于1例伴肝硬化、存在多药耐药且有TDF诱发的范科尼综合征病史的CHB老年病例的挽救治疗，该患者使用TDF可有效抑制病毒复制，但引起肾功能持续恶化，使用恩替卡韦可维持较好肾功能但无法抑制病毒复制；在换用TAF后，患者病毒载量迅速降至低于检测下限，而肾功能未出现恶化。HBV/HIV合并感染患者中也有类似文献，报告以含TAF方案成功治疗1例携带恩替卡韦耐药突变且合并TDF相关性肾功能损伤的患者[27]。此类病例报告显示，对于合并肾功能损伤及治疗史、耐药情况复杂的CHB患者，TAF可能是目前理想的挽救治疗手段。
ADV、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、TDF和恩替卡韦在eGFR<50 mL/(min·1.73 m2)患者中均需要调整用药剂量或给药间期(详见药品说明书)。合并肾脏疾病或其高风险的CHB患者应尽量避免使用有肾毒性的ADV与TDF；我国与亚太地区的乙型肝炎治疗指南推荐这部分患者选择恩替卡韦或替比夫定[28,29]，欧美地区指南则推荐选择TAF或恩替卡韦，并明确建议出现TDF相关性肾损伤的患者换用TAF或恩替卡韦[6,30]。同样，欧美地区的HIV感染治疗指南建议肾功能受损或高风险的HIV患者避免使用TDF，代之以基于TAF或非替诺福韦药物[如阿巴卡韦(abacavir)]的治疗方案[31,32]。欧美指南大多以eGFR<或≤60 mL/(min·1.73 m2)为优先选择非TDF治疗方案的主要指征，其他肾功能相关指征包括：欧洲肝脏研究学会针对乙型肝炎患者的白蛋白尿>30 mg/24 h或试纸检测显示中度蛋白尿，血清磷水平<2.5 mg/dL，血液透析，或肾脏移植；欧洲艾滋病临床学会针对HIV感染者的尿蛋白/肌酐比>50 mg/mmoL，同时服用其他具肾毒性的药物，或TDF肾毒性史[30,31]。
核苷(酸)类似物存在与肾毒性相关的骨毒性，如肾小管损伤导致血磷重吸收障碍，继发的低磷血症可使骨基质矿化不足；即使低剂量的核苷(酸)类似物仍可导致显著的低磷血症，造成骨软化症。接受核苷(酸)类似物治疗的患者中骨密度降低的情况也很常见；TDF的主要安全性风险之一便是可能导致骨密度降低，而相比之下TAF对患者骨密度的影响显著较小[33]。因此国际指南也建议，存在骨病或其高风险(尤其女性及老年)患者应避免使用TDF。若综合考量肾功能和骨健康相关指征，可能有相当比例的TDF在治患者应考虑转换用药。
肾功能不全患者在选择非TDF药物方案时，亦应考量备选方案各自的特性。抗HIV治疗中，含阿巴卡韦或TAF的方案可替代含TDF方案，但阿巴卡韦仅可用于HLA-B*5701阴性患者，阿巴卡韦＋拉米夫定＋依非韦伦或阿扎那韦/利托那韦方案不可用于HIV RNA>10×104拷贝/mL的患者。抗HBV治疗中，恩替卡韦、替比夫定、TAF均可替代TDF，但替比夫定耐药屏障较低，恩替卡韦在拉米夫定和(或)替比夫定耐药患者中也易筛选出耐药株，而替诺福韦对各类核苷(酸)类似物耐药的患者均可有效进行挽救治疗[6,30]。鉴于合并肾病的CHB患者病史复杂，对核苷(酸)类似物暴露史复杂或可能存在暴露史不明确的中国患者，TAF可考虑作为应用的优先选择。
综上所述，TAF这一新型替诺福韦前体药物，具备与TDF相当的强效抗病毒能力及改善的肾脏安全性，相较于原有核苷(酸)类似物，能更好地满足合并肾损害患者的治疗需求。目前，TAF单药与含TAF的复方单片剂/固定剂量合剂无需剂量调整分别可用于eGFR≥15 mL/(min·1.73 m2)的CHB患者和eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2)的HIV感染者，在接受血液透析的患者中也具备应用潜力。
感谢Costello Medical Singapore Pte Ltd吕博博士在稿件准备过程中提供的写作帮助及编辑支持
作者在稿件准备过程中接受Costello Medical Singapore Pte Ltd提供的医学写作帮助与编辑支持，该服务由吉利德(上海)科技有限公司资助
