人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者中，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)的流行率高于非HIV感染者人群；合并感染患者面临沉重的肝脏疾病负担。在干扰素治疗丙型肝炎时代，HIV/HCV合并感染患者是丙型肝炎难治人群，而直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)的出现为合并感染患者提供了高效、安全的治疗手段。2017年至2018年，多个DAA方案在中国获批上市，为中国患者治愈HCV感染创造了条件。现对DAA应用于HIV/HCV合并感染患者的国际研究进展进行阐述，并对合并感染患者接受DAA治疗的时机、方案选择、药物间相互作用等管理考量进行介绍，为我国临床工作者对合并感染患者开展抗HCV治疗提供参考。
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HIV与HCV存在共同的传播途径，HIV感染者中有相当比例的患者合并了HCV感染。国际临床试验显示，直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)在HIV/HCV合并感染患者中的安全性良好，抗HCV的疗效与单纯HCV感染者的疗效相当，这意味着HIV/HCV合并感染患者将不再是丙型肝炎难治人群。我国丙型肝炎治疗在2017年已迎来DAA时代，为HIV/HCV合并感染患者带来了治愈HCV感染的机遇。现将结合国际研究进展，对DAA治疗在合并感染患者中的价值与管理考量作一阐述。
中国HCV流行率(HCV抗体阳性率)在非HIV感染者中为0.60%[1]，在HIV感染者中则显著增高。对2010年至2011年国家艾滋病免费抗病毒治疗数据库的数据进行回顾性分析发现，33 861例HIV感染者中，有18.2%合并HCV感染[2]。近期国内外分别进行的系统综述与meta分析则估计，中国HIV感染者中HCV总体流行率为25.5%～29.1%，其中静脉药瘾者(injection drug users，IDU)与既往献血者合并HCV感染率最高，达到80%以上[3,4]。
我国是肝癌大国，年新发肝癌和肝癌相关性死亡病例数占全球数据的50%以上[5]。慢性HCV感染是肝癌发病的主要危险因素之一，我国8%～9%的肝癌患者[5]、17.5%的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)患者与HCV相关，年新发HCV相关性肝细胞癌可达53 595例[6]；2005年我国有>93 000例HCV相关性肝癌导致的死亡[7]。与单纯HCV感染患者相比，HIV/HCV合并感染患者的肝脏疾病进展更为迅速，在CD4＋ T淋巴细胞计数低者及HIV病毒载量高者中尤为突出[8]。即使通过抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)达到HIV的病毒抑制，合并感染患者的肝硬化、终末期肝病的风险仍高于单纯HIV或HCV感染者[9,10,11]。随着艾滋病相关性疾病病死率下降，HCV相关性肝病已成为HIV感染患者的主要死亡原因之一[12]。除肝脏疾病外，合并感染患者还面临较高的HCV感染肝外表现以及其他器官功能障碍的风险[13]，全因病死率亦显著高于单纯HIV感染患者[2]。
因此，及时、有效地对HIV/HCV合并感染患者进行抗HCV治疗，对减轻这部分患者的肝脏相关疾病负担并降低其死亡风险至关重要。
经抗病毒治疗达到HCV清除，可有效降低HIV/HCV合并感染患者的疾病负担和死亡风险[13,14]，但合并感染患者接受普通或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗方案时，持续病毒学应答(sustained virologic response，SVR)率仅为20%～40%，低于单纯感染患者的23%[15]。干扰素治疗存在使用不便、禁忌证多、不良反应、不耐受等诸多问题，加剧了合并感染患者治疗率低或无法完成治疗的情况。
早期DAA方案中，HCV蛋白酶抑制剂与干扰素、利巴韦林联合使用，可在合并感染患者中达到与单纯HCV感染患者相似的SVR率，但总体仍在80%以下[15]。随着新型无干扰素的DAA治疗方案的迅猛发展，当今的主要方案如12周疗程的索磷布韦/维帕他韦(sofosbuvir/velpatasvir，SOF/VEL)、来迪派韦/索磷布韦(ledipasvir/sofosbuvir，LDV/SOF)、索磷布韦＋达拉他韦(sofosbuvir＋daclatasvir，SOF＋DCV)、艾尔巴韦/格佐普韦(elbasvir/grazoprevir，EBR/GZR)、奥比帕利＋达塞布韦±利巴韦林(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir＋dasabuvir±ribavirin，OBV/PTV/r＋DSV±RBV)，以及8周疗程格卡瑞韦/哌仑他韦(glecaprevir/pibrentasvir，GLE/PIB)，在针对HIV/HCV合并感染患者的临床试验中，12周SVR(SVR12)率均达到≥94%[15,16,17]。国际主要HCV循证治疗指南均已不再推荐干扰素治疗；针对HCV感染与HIV感染的国际指南，均推荐以DAA为抗HCV治疗的首选方案[18,19]。我国自2017年起，加速DAA的审批，目前上述主要方案均已获批。与国际指南一致，我国最新《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》[20]推荐HIV/HCV合并感染患者使用DAA进行抗HCV治疗。
Bischoff和Rockstroh[21]对10项主要真实世界研究的综述显示，在9项研究中HIV/HCV合并感染患者接受DAA治疗的总体SVR12率达到90%以上。西班牙的马德里Co-RE队列中，CD4＋ T淋巴细胞计数<200个/μL是治疗失败的相关危险因素，但在另3项分别来自西班牙、德国和意大利的研究中，多因素回归分析显示CD4＋ T淋巴细胞计数的高低不影响DAA治疗的SVR12率[21]。
除高SVR率外，国际经验也提示，DAA治疗能在长期和宏观层面上有效降低HIV/HCV合并感染者的疾病负担。法国前瞻性队列ANRS CO13 HEPAVIH显示，在DAA时代，合并感染患者的肝脏不良结局风险与单纯HCV感染患者差异无统计学意义；且与肝细胞癌及肝功能失代偿5年累积发生率高相关的危险因素(年龄、未达到SVR、肝硬化程度)中，并不包括HIV感染状态[22]。法国Dat′AIDS队列研究报道，合并感染患者的HCV治疗率在DAA治疗时代较干扰素治疗时代上升；截至2015年底，63%的合并感染患者达到HCV病毒清除[23]。基于这些数据的模型研究提示，足够高的DAA治疗覆盖或有望在HIV感染人群中清除HCV感染[24]。
国内外指南均指出，合并感染患者疾病进展较快，应为抗HCV治疗优先人群[25,26]，不论其肝纤维化程度，均建议启动DAA治疗[18,20,26,27,28]。我国指南目前建议CD4＋ T淋巴细胞计数<200个/μL者先接受ART，待免疫功能有所恢复后再启动抗HCV治疗[20]。有HBV/HCV合并感染患者在接受DAA治疗过程中出现HBV再活动的报道；HIV/HCV合并感染患者启动DAA治疗前应检测HBV感染状态[18,20,26]。
合并感染患者的DAA方案选择与单纯HCV感染患者相同，但需注意评估和管理DAA与抗反转录病毒(antiretrovirals，ARV)间相互作用及不良反应的累加[18,20,25]。DAA方案种类繁多，治疗决策一度较为复杂，例如：基因型特异性方案只能用于特定基因型或亚型的HCV感染，使用前需检测HCV基因型；合并肝硬化和(或)HCV经治患者可能需要调整方案，如延长疗程或加用利巴韦林；部分DAA方案的疗效会受基线耐药相关突变(resistance-associated substitution，RAS)的影响，使用前需进行RAS检测。近期DAA研发趋势之一是治疗简化，出现了泛基因型方案及疗效较少受肝硬化状态、治疗史或基线RAS影响的方案；但综合考虑药物可及性、可负担性、患者意愿和临床特征等因素做治疗决策仍是必需的。现重点讨论合并感染患者抗HCV治疗中基因型、药物相互作用方面的考量，其他因素对DAA方案选择的影响详见近期其他文献[29]。
表1汇总了我国主要DAA方案针对不同HCV基因型的适用性。截至2019年5月，国际公认的3种可用于治疗基因1至6型HCV的泛基因型方案(SOF＋DCV、SOF/VEL和GLE/PIB)都已在中国获批，其中SOF/VEL为日服1片的复方单片剂，GLE/PIB为1次/d、3片/次的固定剂量合剂。LDV/SOF在国际指南中主要推荐用于基因1型、基因4型、基因5型和基因6型HCV，但随着国际临床数据的积累，其在中国获批适用于基因1至6型HCV感染的治疗[30]。SOF＋RBV也可以用于基因1至6型HCV的治疗，但由于出现了前述使用更方便、疗效和可耐受性更好的泛基因型方案，SOF＋RBV目前在国际上应用不多。
主要DAA方案针对不同基因型HCV适用性
主要DAA方案针对不同基因型HCV适用性
| DAA方案 | 适用HCV基因型 | 在中国获批时间 |
|---|---|---|
| 达拉他韦联合阿舒瑞韦(DCV＋ASV) | 基因1b型 | 2017年4月 |
| 索磷布韦联合西美瑞韦(SOF＋SMV) | 基因1型 | 2017年9月 |
| 索磷布韦联合达拉他韦(SOF＋DCV) | 基因1型至6型 | 2017年9月 |
| 奥比帕利联合达塞布韦(OBV/PTV/r＋DSV) | 基因1型 | 2017年9月 |
| 艾尔巴韦/格拉瑞韦合剂(EBR/GZR) | 基因1型至4型 | 2018年4月 |
| 索磷布韦/维帕他韦合剂(SOF/VEL) | 基因1型至6型 | 2018年5月 |
| 来迪帕韦/索磷布韦合剂(LDV/SOF) | 基因1型至6型 | 2018年12月 |
| 格卡瑞韦/哌仑他韦合剂(GLE/PIB) | 基因1型至6型 | 2019年5月 |
注：DAA为直接抗病毒药物；HCV为丙型肝炎病毒
我国单纯HCV感染患者中，基因1b型、基因2a型HCV总体流行率最高，但南方地区基因3型、基因6型HCV的流行率明显高于其他地区；现有针对HIV/HCV合并感染患者的区域性或样本量相对较小的研究也反映出类似的基因型分布的地域性差异；另外在南方地区，合并感染患者中基因3型、基因6型患者的比例较单纯感染患者中的比例更高[31,32,33]。在HCV基因型分布存在异质性且HCV基因型检测可及性有限的情况下，泛基因型方案可能较有优势。基于简化治疗路径、减少失访、扩大治疗覆盖等方面的考量，WHO 2018年7月发布的丙型肝炎防治指南推荐所有慢性丙型肝炎成年患者接受泛基因型DAA方案的治疗，推荐方案包括：①SOF/VEL 12周疗程可通用于非肝硬化与代偿期肝硬化患者；②SOF＋DCV在非肝硬化与代偿期肝硬化患者中的推荐疗程分别为12周和24周；③GLE/PIB在非肝硬化与代偿期肝硬化患者中推荐疗程分别为8周和12周[25]。
相较于其他基因型，基因3型HCV感染患者的治疗需求比较特殊。在干扰素和(或)利巴韦林经治基因3型患者中，GLE/PIB疗程需延长至16周[25]。在代偿期肝硬化患者中，SOF＋DCV 12周疗程的SVR率在非基因3型患者中可达到93%，但在基因3型患者中仅为80%[25]。SOF/VEL中国Ⅲ期临床试验也显示，伴代偿期肝硬化的基因3b型患者接受SOF/VEL治疗12周的SVR12率较低[34]。由于基因3b型HCV主要流行于中国和东南亚地区，此前其他国际性研究中基本未纳入基因3b型患者；该研究显示，中国基因3b型患者中，基线非结构蛋白5A(NS5A)聚合酶抑制剂RAS流行率高达100%，且大部分患者携带A30K＋L31M双位点突变。亚组分析提示，基因3b型患者中"肝硬化"与"基线RAS"两个因素并存时，SOF/VEL治疗12周的SVR12率会降低[34]。有鉴于此，SOF/VEL中国说明书建议对基因3型的代偿期肝硬化患者可考虑加用利巴韦林[35]。如前所述，中国南方地区HIV/HCV合并感染患者中基因3型HCV流行率较高，另外单纯HCV感染患者的研究提示基因3型HCV感染与肝纤维化/肝硬化进展较快相关[36]，因此应考虑对伴肝硬化的合并感染患者进行HCV基因型检测，以便有效识别需要进行方案调整的基因3型患者。
DAA方案与ART方案均由多种药物构成，在HIV/HCV合并感染患者中需特别注意DAA与ARV药物间相互作用的情况。药物间相互作用的详细信息可在多个国际诊疗指南中以及利物浦大学开发的相关网站上查询[18,19,25,26,37,38]。总体而言，核苷类反转录酶抑制剂替诺福韦＋恩曲他滨或阿巴卡韦＋拉米夫定，整合酶抑制剂多替拉韦、拉替拉韦或bictegravir(尚未在中国获批)与DAA潜在相互作用较少；HCV蛋白酶抑制剂与HIV蛋白酶抑制剂或非核苷类反转录酶抑制剂之间潜在合并用药禁忌则较多(表2)[21,27]。
常用ARV与DAA间相互作用情况[38]
常用ARV与DAA间相互作用情况[38]
| ARV | DCV | SOF | SMV | OBV/PTV/r＋DSV | EBR/GZR | SOF/VEL | LDV/SOF | GLE/PIB | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NRTI及其固定剂量合剂 | |||||||||
| AZT | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | |
| 3TC | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | |
| ABC | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | |
| FTC | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | |
| TDF | √ | √ | √ | √ | √ | △ | △ | √ | |
| FTC/TAF | √ | √ | √ | △ | √ | √ | √ | √ | |
| NNRTI | |||||||||
| EFV | △ | √ | □ | □ | □ | □ | △ | □ | |
| NVP | △ | √ | □ | □ | □ | □ | √ | □ | |
| RPV | √ | √ | √ | △ | √ | √ | √ | √ | |
| PI及增效剂 | |||||||||
| DRV/c | √ | √ | □ | □ | □ | √ | √ | □ | |
| LPV | √ | √ | □ | □ | □ | √ | △ | □ | |
| RTV | △ | √ | □ | □ | □ | √ | √ | □ | |
| INSTI及以其为基础的复方单片剂 | |||||||||
| DTG/ABC/3TC | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | |
| RAL | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | √ | |
| EVG/c/FTC/TAF | △ | √ | □ | □ | □ | √ | √ | √ | |
| BIC/FTC/TAFa | √ | √ | √ | △ | √ | √ | √ | ○ | |
注：ARV为抗反转录病毒；DAA为直接抗病毒药物；NRTI为核苷类反转录酶抑制剂；AZT为齐多夫定；3TC为拉米夫定；ABC为阿巴卡韦；FTC为恩曲他滨；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；FTC/TAF为恩曲他滨/丙酚替诺福韦；NNRTI为非核苷类反转录酶抑制剂；EFV为依非韦伦；NVP为奈韦拉平；RPV为利匹韦林；PI为蛋白酶抑制剂；DRV/c为达芦那韦/考比司他；LPV为洛匹那韦；RTV为利托那韦；INSTI为整合酶抑制剂；DTG为多替拉韦；RAL为拉替拉韦；EVG/c/FTC/TAF为艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦；BIC/FTC/TAF为bictegravir/恩曲他滨/丙酚替诺福韦；DCV为达拉他韦；SOF为索磷布韦；SMV为西美瑞韦；OBV/PTV/r＋DSV为奥比帕利联合达塞布韦；EBR/GZR为艾尔巴韦/格拉瑞韦；SOF/VEL为索磷布韦/维帕他韦；LDV/SOF为来迪帕韦/索磷布韦；GLE/PIB为格卡瑞韦/哌仑他韦。√为无药物间相互作用；□为不可同时使用；○为潜在弱相互作用；△为潜在药物间相互作用。a为尚未在中国获批
美国卫生及公共服务部指南(2018)建议，若为避免与DAA的相互作用而调整ART方案，应在调整方案2～8周内检测HIV RNA，确认新方案疗效[18]。部分DAA及ARV药物半衰期较长，为充分避免相互作用风险，应在调整ART方案2周后再启动DAA治疗，DAA疗程结束后亦应继续使用调整的ART方案2周，再换回原方案[18]。
HIV/HCV合并感染患者如使用ARV以外的其他药物，这些药物与DAA间的潜在相互作用也应纳入考量。荷兰一观察性队列研究报道，在423例HIV/HCV合并感染患者中启动DAA治疗前，通过调整ART方案成功避免了DAA与ARV之间53%的潜在相互作用和98%的合并用药禁忌；但非ARV的其他合并用药与DAA之间的潜在相互作用或禁忌证，仅有20%得到规避[39]，提示对非ARV的合并用药的潜在相互作用风险需提高认识、加强管理。
HIV/HCV合并感染患者涵盖IDU、MSM等高危行为重点人群，HCV治愈后再感染问题较为突出[40,41]。在加拿大HIV/HCV合并感染患者中，经治疗(20%的患者接受无干扰素方案)获得SVR后1年内再感染率由高到低依次为高频IDU、高危性行为MSM、低频IDU、低危性行为MSM(与无IDU、无同性性伴侣的对照人群再感染率相近)[42]。西班牙2 359例接受DAA治疗的合并感染患者中，总体再感染率为0.48例/100人年，但其中MSM亚组再感染率为5.93例/100人年，12例再感染的MSM者均曾与多名性伴侣发生无保护的性行为[43]。在瑞士，自第2代DAA方案投入使用以来，合并感染患者的抗HCV治疗率和治愈率均显著提高，合并HCV感染者总数在IDU人群中持续下降，但在MSM人群中却呈上升趋势；研究者认为导致这一差异的原因之一是IDU人群得益于减害服务，再感染率大幅下降，而同一时期MSM人群中高危性行为与娱乐性物质滥用情况增加，再感染率从2005年的0例/100人年上升到2016年的9.5例/100人年，抵消了DAA高治疗率、高治愈率本应带来的人群层面获益[44]。
以上国际数据提示，在为HIV/HCV合并感染患者启动DAA治疗前与治疗后，应对患者个体的行为模式有所了解，有针对性地提供HCV再感染风险教育、减害措施与行为干预(如将正在吸毒者转介至提供替代治疗或清洁针具的机构)[41]；HCV感染治愈后，应继续监测再感染与肝细胞癌发病的情况。
合并感染患者中是否存在特定的DAA治疗失败危险因素、是否需要进行个体化治疗，仍有待探究。代偿期肝硬化是否会增加合并感染者治疗失败风险，现有真实世界研究结果不尽一致；这可能与各研究使用的肝硬化分期标准和治疗方案不同有关[21]。法国ANSR CO13 HEPAVIH队列近期对559例患者的分析显示，在校正若干临床特征及疗程后，血小板计数<100×109/L是合并感染患者DAA治疗失败的唯一独立预测因素[45]。美国一项研究报道，在社区医疗机构中，合并感染患者接受DAA治疗的SVR率低于单纯感染患者，但多因素分析未识别出病毒学失败相关因素[46]。
DAA在我国投入应用不久，还需逐步探索哪些因素会促进或阻碍合并感染患者接受DAA治疗。国际经验显示，改善DAA的可负担性，有助于提高合并感染患者的抗HCV治疗率，但仍有部分合并感染患者未接受治疗[23,44,47]；其面临的障碍可能包括成瘾性物质滥用、患有神经精神类疾病以及无稳定住所等[21]。
随着HCV治疗与监测力度加大，HIV感染者中HCV急性感染高发问题开始受到关注[21]。短期DAA治疗(4～6周)或能为处于HCV感染急性期的HIV感染患者提供有效治疗，但尚不清楚最佳疗程为多久、是否需要根据HCV RNA水平等因素进行个体化治疗[48]。
对合并HCV感染的筛查诊断、诊疗衔接、随访监测及相关患者教育等工作，必然成为我国建立HIV感染全程管理模式的重要组成部分之一。安全高效的DAA是合并感染患者抗HCV治疗的有力工具，如何优化其应用将有待我国医疗工作者在实践中进一步探索。
感谢Costello Medical Singapore Pte Ltd吕博博士在稿件准备过程中提供的医学写作帮助与编辑支持
作者在稿件准备过程中接受Costello Medical Singapore Pte Ltd提供的医学写作帮助与编辑支持，该服务由吉利德(上海)科技有限公司资助
