亚太肝病学会(Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL)近期在其官方杂志Hepatology International上刊发了《APASL慢加急性(亚急性)肝衰竭共识和推荐更新版》(以下简称共识)，这是APASL继2014年发布共识更新后，时隔5年对该共识的再次重要更新。本共识在以临床证据为基础的原则下，汇集了近5年慢加急性(亚急性)肝衰竭领域最新的临床研究结果。现就共识更新的背景及要点进行解读。
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2019年6月，亚太肝病学会(Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL)官方杂志Hepatology International刊发了《APASL慢加急性(亚急性)肝衰竭共识和推荐更新版》[Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL): an update](以下简称共识)，这不仅是APASL时隔5年对慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)共识的再次重要更新，也是亚太肝病学会慢加急性(亚急性)肝衰竭研究组(Asian Pacific Association for the Study of the Liver，acute-on-chronic liver failure Research Consortium，AARC)在亚太地区的学术影响力不断扩大的重要体现。本次共识的作者人数达112人，相较于2009版共识的27人，2014版共识的39人，人数大大增加；其中，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的宁琴、陈韬和马科，来自首都医科大学附属北京佑安医院的段钟平和陈煜，来自解放军总医院第五医学中心的胡瑾华，来自上海交通大学医学院附属仁济医院的李海和来自兰州大学第一医院的祁小龙共同参与了共识的更新修订工作。现就本共识更新要点进行解读。
本次共识更新对基于亚太地区的多中心前瞻性研究队列数据(AARC数据库)更加注重。2014年ACLF共识的数据基于14个国家约1 363例患者。而在过去近4年半的前瞻性研究队列中，累计病例数达到了5 228例，来自亚太地区15个国家的43个研究中心，本共识的更新是基于这个大队列而形成的。因此，本共识更新更加强调"证据为基础"。
急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)是一种定义明确的急危重症，患者在没有肝脏疾病的基础上，4周内出现严重肝功能损伤，凝血功能异常(通常为INR≥1.5)以及任何程度的精神改变(如肝性脑病)。ACLF患者与ALF患者的临床特征类似，但ACLF患者有慢性肝病或肝硬化的疾病基础，表现出相对一致的临床结局特征，即高病死率。ACLF患者与失代偿期肝硬化患者有明显不同，失代偿期肝硬化患者可以因某些诱发因素导致病情突然恶化，即出现肝脏或非肝功能衰竭急性事件引起的急性失代偿。
东西方学者对于APASL ACLF定义的主要争议在于其定义可能与失代偿期肝病的概念有大量重叠。这也是本共识更新的主要重点之一，提出主要从相对同质的表现和可能相似的临床结局出发，更加明确ACLF的范畴，即所有被诊断为ACLF的患者应该基本具备肝功能损伤、黄疸和凝血功能障碍这些临床表现。而西方学者更加强调从器官功能衰竭角度定义ACLF，这也是西方ACLF概念中应用序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment, SOFA)疾病的基础。但是本共识认为，将器官功能衰竭纳入ACLF的定义尚需更深入的分析，例如肾功能或循环功能障碍尚未包括在ALF的定义中，以及脓毒症与ACLF的因果关系等。基于以上学术观点，本共识对东西方ACLF范畴的区别进行了界定。见图1。
注：AARC-ACLF为亚太肝病学会慢加急性(亚急性)肝衰竭研究组定义的ACLF；CLIF为欧洲肝病研究协会慢性肝病研究中心定义的ACLF；HE为肝性脑病；HRS为肝肾综合征；AKI为急性肾损伤；ACLF为慢加急性(亚急性)肝衰竭
表现为DILI-ACLF的相关研究较少。服用肝毒性药物和保健品是导致亚太地区患者出现ALF和ACLF的重要病因之一[1]。虽然慢性肝病患者使用的大多数药物是安全可耐受的，但最近研究表明这些患者对某些药物发生肝毒性的风险可能会增加，特别是对抗结核药物[2]。保健品药物诱导肝功能损伤的研究数据表明，89例服用保健品的慢性肝病患者的病死率显著高于810例没有服用保健品的患者，病死率分别为16%和5%[3]。抗反转录病毒药物已被证明是引起患者肝功能损伤的病因之一，特别是对合并HBV或HCV感染的慢性肝病患者。虽然这些药物已被列为ACLF的主要病因，但尚未见西方相关研究数据的报道。APASL AARC的研究显示，1.8%～5.7%的ACLF病因与药物有关，中药和抗结核药物的应用分别是中国和印度患者发生ACLF的主要病因。然而，不同类型的中药和肝功能损伤药物导致的慢性肝病和(或)肝硬化患者发生ACLF的临床表型还需要进一步明确。
目前来自亚太地区和西方关于ACLF的研究中，AIH-ACLF还未得到充分阐述。自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)的临床表现包括惰性期、轻中度慢性肝炎和ALF，在既往慢性AIH基础上发生急性起病，可表现为ACLF。AIH合并病毒感染、药物性肝损伤或肝移植后肝功能恶化，可表现为ACLF。约20%的AIH-ACLF患者存在严重的黄疸、肝性脑病和凝血功能障碍，有或无腹水[4]。AIH-ACLF患者中有近一半的患者AIH血清标志物为阴性，需要经颈静脉肝脏活组织检查来明确诊断。AIH-ACLF的组织学特征不同于暴发性AIH，即表现为淋巴细胞聚集，静脉周围炎症反应和大量肝细胞坏死。来自AARC的多中心AIH-ACLF研究显示，淋巴细胞聚集和周围静脉炎在AIH-ACLF中并不多见，除了典型AIH病理表现外，进展性晚期纤维化(F3/F4期)、胆管反应和大面积的实质性塌陷伴淋巴浆细胞炎症反应是AIH-ACLF的主要病理特征[5,6]。糖皮质激素治疗在部分重型AIH中显示出较好疗效。
PVT和HVOTO是ACLF病因的全新概念。巴德-吉亚利综合征或PVT导致ACLF的流行病学、临床表现、疾病预后和治疗策略在很大程度上还不明确。虽然目前ACLF患者的异常血栓形成尚未在临床上得到全面评估，但其临床表现不一定与非ACLF患者不同。急性PVT引起的肝血流量减少可以导致缺血性肝损伤。目前没有证据表明非肝硬化门静脉纤维化或肝外门静脉阻塞可能导致ACLF。研究表明，包括手术、创伤、经颈静脉肝内门体分流术、经动脉化学栓塞术和肝细胞癌射频消融等各种损伤所导致的PVT/HVOTO，可能与ACLF的发生存在直接或者间接联系，这取决于干预方法和肝脏储备功能的差异[7,8]。目前在东西方的临床诊疗中，PVT和HVOTO导致急性肝损伤的常规评估还未得到充分认识。
此次AARC ACLF的定义中包含疾病逆转的特征。大多数ACLF患者随着急性损伤的缓解和时间的推移，肝功能逐渐恢复，肝脏纤维化消退，肝门静脉压力降低。将疾病可逆性作为ACLF的关键特征之一，具有积极的临床意义。AARC ACLF逆转的指标包括胆红素≤85.5 μmol/L，INR<1.5，腹水消退，以及肝性脑病症状缓解。AARC研究队列显示，1 844例ACLF患者中，70%的患者生存时间超过90 d，表现出疾病的可逆性，其后的生存时间在1年以上[9]。与失代偿期肝硬化患者和ALF患者相似，凝血功能发生逆转的时间在黄疸症状出现逆转之前，其中位时间分别为7 d和19 d，范围分别为7～30 d和7～60 d ，而ACLF逆转的中位时间为30 d[9]。同时，基线白蛋白、AARC评分和瞬时弹性成像均提示ACLF可获得长期逆转。
慢性肝病门静脉高压的发生不仅与肝脏不可逆性结构性损伤相关，而且与肝脏动态成分(可逆组分)变化相关，包括细胞因子产生增加、内皮细胞功能障碍、血管舒张受损和血管松弛受损。ACLF肝门静脉压力的增加不仅导致静脉曲张出血，还能引起进展性腹水和其他全身并发症，甚至肝外器官功能衰竭。ACLF患者的肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)水平高于代偿期肝硬化患者。ACLF患者肝脏炎症反应和细胞因子水平升高，HVPG水平也急剧升高，随着ACLF缓解，肝脏炎症反应和细胞因子水平降低，HVPG和系统性血流动力学也得到改善。最近一项亚太地区多中心研究表明，ACLF患者心输出量的增加与患者30 d病死率有关，HVPG水平升高、静脉曲张出血与患者30 d和90 d病死率相关[10]。值得注意的是，这些血流动力学特征在酒精性肝炎并发ACLF的患者中更为显著。同时，ACLF患者基线HVPG水平和平均肺动脉压是90 d病死率的独立预测因子。
来自欧洲研究队列的慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLIF)-SOFA评分和CLIF-器官功能衰竭评分(organ failure score, OFs)被广泛应用于ACLF的诊断和预后预测。但是来自亚太地区的多项研究结果表明，这个诊断预后体系并不能很好地反映该地区ACLF的疾病特征。来自亚太地区ACLF研究队列的AARC评分显示，当患者在起病1周内AARC评分从5或6分增加至11分及以上(肝衰竭等级从Ⅰ级变为Ⅲ级)时，患者病死率显著增加，提示肝移植治疗的紧急性[11]。Ⅰ级或Ⅱ级肝衰竭持续至第7天预示患者存活率高，继续内科综合治疗有效。AARC评分对于评估ACLF的严重程度优于SOFA、CLIF-SOFA和终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分。
华中科技大学同济医学院附属同济医院的TPPM模型对HBV-ACLF的预后预测效能显著优于MELD评分和MELD联合血清钠(MELD-Na)[12,13]。TPPM模型以总胆红素、INR、HBV DNA和相关并发症作为参数。在基于AARC队列的亚太地区多中心研究队列中，TPPM模型预测HBV-ACLF患者，尤其是肝硬化患者28 d和90 d病死率的效能优于CLIF-OFs、CLIF-ACLF、MELD评分和MELD-Na预后模型。基于上述研究结果，本共识推荐TPPM模型用于预测HBV-ACLF的预后。
目前儿童ACLF的研究数据有限，主要来自小样本回顾性研究，研究结果显示约14%的慢性肝病患儿可出现ACLF，因此儿童ACLF的发生并不少见。儿童ACLF最常见的病因包括Wilson病(41.2%～45.7%)、自身免疫性肝病(17.6%～41.9%)和隐源性肝硬化(3.2%～41.2%)，而嗜肝性病毒感染(37%～94.1%)是ACLF的主要诱发因素[14,15,16,17,18]。胆道闭锁目前被排除在ACLF定义之外。在目前可获得的儿童研究队列中，≤3岁的患儿只占8.7%，以代谢性肝病为主，其中只有4.8%(3/63)的患儿符合ACLF的诊断标准[18]。5岁以下儿童ACLF的常见诱发因素包括急性HAV感染(15.7%)和服用致肝损伤的药物(27.8%)。
目前儿童ACLF没有单独的定义，所面临的主要问题是：儿童患者尤其是3岁以下患儿诊断肝性脑病非常困难；儿童患者临床诊断腹水困难，特别是在患有器官肿大的年幼患儿中；一些小儿肝病可能出现肝衰竭而无黄疸表现。这些与目前ACLF的诊断标准全然不同。为了避免诊断肝性脑病困难的问题，儿童ACLF研究组将ALF定义为INR>2，不论是否存在肝性脑病。有研究将血氨或脑电图检查替代肝性脑病的诊断，但是诊断效能尚不能令人满意，韦斯特哈文(West Haven)量表可用于年龄较大儿童的肝性脑病诊断评估，而改良的肝性脑病评估量表可用于识别3岁以下患儿的肝性脑病[18]。对于腹水的诊断，推荐采用影像学检查腹水代替体格检查腹水，以明确诊断。
理论上儿童ACLF比成人更容易治疗，儿童ACLF最常见的2个慢性肝病，包括Wilson病和自身免疫性肝病，都有特定的药物治疗，且患儿有更好的肝脏储备功能，合并症的发生率更低。50%的ACLF患儿合并1个或多个器官衰竭，最常见的是脑衰竭和肾衰竭，合并3个及以上器官衰竭与患儿病死率呈正相关，尤其是合并急性肾损伤和肝性脑病3～4级的患儿。最近的研究显示改良AARC评分(儿童AARC评分)在儿童ACLF队列中具有良好的预测价值[11]。
综上所述，在过去5年中全球ACLF领域的研究进展迅速，来自东西方的大量临床研究数据为本共识更新提供了重要的循证依据。然而东西方ACLF疾病谱的差异导致临床研究所纳入的患者有较大的异质性，因此各项研究的结论只能说明部分ACLF患者的疾病特征和临床预后。未来需要基于同质ACLF患者开展临床研究，才能有望统一ACLF诊断标准、治疗策略和预后预测模型。同时，实现ACLF的早期诊断是临床一线医务工作者所期望达到的最终目标，即最大程度上改善或逆转ACLF，这一目标的实现必须要体现在ACLF的定义、诊断、治疗和预后判断等各方面。
所有作者均声明不存在利益冲突
