在2019新型冠状病毒感染者发病过程中，炎症风暴这一过程引起医务工作者的高度警惕。若炎症风暴未得到及时有效的控制，会立刻导致机体出现多器官功能衰竭，甚至导致患者死亡。现将新型冠状病毒肺炎的炎症风暴发生机制、炎性因子水平变化和免疫治疗策略等方面做一综述，希望能给临床诊治提供一个重要的借鉴。
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目前，我国新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病例报告结果显示，大多数COVID-19患者预后较好，但仍存在一部分患者需入住ICU，通过使用无创或有创呼吸机，甚至体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)协助治疗[1]。大部分COVID-19患者初发病时临床表现并不凶险，有的仅表现为轻症的发热、咳嗽和肌肉酸痛等。但至病程后期，或是在转归过程中可出现突发加重，机体多器官功能衰竭，有的甚至在短时间内死亡[2]。在疾病重症化过程中，炎症风暴的发生起着重要作用[3]。炎症风暴也是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭的重要原因[4]。对于重症患者，控制好炎症风暴，才能更有把握地挽救患者生命[5]。现将COVID-19炎症风暴的发生机制及干预策略做一综述，以期对COVID-19重症患者的临床诊治提供借鉴。
2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)是正链单股RNA病毒，与严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)有所不同，但又有一定的相似性[6,7]。遗传序列分析表明2019-nCoV属于β冠状病毒属，与SARS-CoV有79.0%的核苷酸同源性，与MERS-CoV的核苷酸同源性为51.8%[8]。COVID-19患者的临床分型为轻型、普通型、重型和危重型[9]。重型患者需符合以下任何一项：①出现气促，呼吸频率≥30次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压/吸氧浓度≤300 mmHg(1mmHg＝0.133 kPa)，高海拔地区根据动脉血氧分压/吸氧浓度×[大气压(mmHg/760)]的公式进行校正；④肺部影像学检查示24～48 h内病灶明显进展大于50%。危重型患者符合以下任何一种情况：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭，需ICU监护治疗[9]。
COVID-19患者的潜伏期为1～14 d，多为3～7 d发病，以发热、干咳、乏力为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、肌肉酸痛和腹泻等。然而并不是所有患者都会出现发热，重型和危重型患者在病程中可能仅表现为中低热，甚至无明显发热。患者病程初期多无呼吸困难和(或)低氧血症，而重症化表现常在疾病发生1周后出现，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、感染性休克、难以纠正的代谢性酸中毒、凝血功能紊乱和多器官功能障碍等[9]。
细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome，CSS)是指机体免疫系统被某些因素异常激活，产生大量炎性介质，致机体出现全身炎症反应、多器官功能衰竭和高铁蛋白血症等临床表现的综合征。这一概念早在1952年时，在家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症中开始被描述，而导致CSS发生的因素包括自身免疫病、肿瘤和病原微生物等[10]。有研究指出CSS的发生也是SARS-CoV、MERS-CoV、H1N1流行性感冒病毒(以下简称流感病毒)和H5N1高致禽流感病毒致机体死亡的主要原因之一[11,12,13]。在炎症风暴期间，机体免疫系统产生的促炎因子可加重疾病的进展，而抗炎因子则可加速病原体的清除，调节组织的修复功能，呈现一个复杂的交叉式作用特点。此外，机体免疫反应的强弱也是决定患者预后的关键因素。炎症风暴过程在COVID-19患者病情进展过程中有十分重要的作用。炎症风暴会直接损伤肺毛细血管黏膜，促使肺泡水肿、表面活性蛋白失活，从而进一步诱导炎性因子在肺内弥散，致肺泡结构破损，造成机体肺部换气功能障碍[14]。临床通过尸检COVID-19患者肺部结构发现，患者双肺出现弥漫性肺泡损伤伴纤维黏液样渗出物，大量细胞脱落和透明膜形成，肺泡间质内出现以淋巴细胞为主的单核细胞炎性浸润[12]。不仅如此，COVID-19患者的肺部病理特征与SARS-CoV和MERS-CoV感染者的肺组织病理学特征也十分相似[15]。
在病原体感染机体的过程中，机体的非特异性免疫应答启动，免疫细胞产生可溶性细胞因子，从而消灭病原微生物。而特异性免疫应答则从机体的免疫系统淋巴细胞库中选择出相应的T或B淋巴细胞发挥免疫效应[11]。病毒除了可促使免疫细胞发生免疫反应外，也可直接导致肺内皮细胞损伤，并刺激肺内皮细胞产生大量炎性因子[16]。急性反应中炎性因子TNF、IL-1、IL-8、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)在感染后的几分钟至几小时内升高，之后促炎因子IL-6表达持续升高，而后抗炎因子IL-10表达升高以控制急性期全身炎症反应[17]。IL-6由TNF和IL-1β刺激产生，检测外周血IL-6浓度可用于评估脓毒症患者全身炎症反应的程度[18]。有研究发现，非典型干扰素介导的免疫反应提示Ⅰ型干扰素信号在介导SARS-CoV感染的炎症风暴过程中有重要作用[19]。在以肺内Ⅰ型和Ⅱ型干扰素反应的基因表达为特征的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)患者肺内发现，细胞因子如趋化因子配体10(CXC chemokine ligand 10，CXCL10)、C-C趋化因子配体2(C-C chemokine ligand 2，CCL2)、α干扰素受体(interferon α receptor，IFNAR1)、γ干扰素受体1(interferon gamma receptor 1，IFNGR1)和CD58水平出现高表达[19]。机体在感染流感病毒后，非特异性免疫反应启动，通过级联放大反应上调干扰素刺激基因的表达，而Ⅰ型干扰素主要由单核细胞、巨噬细胞和DC产生[20]。
2019-nCoV感染导致机体炎症风暴发生的关键炎性因子仍需进一步研究。早期研究表明，血清促炎因子IL-1β、IL-6、IL-12、γ干扰素、干扰素诱导蛋白10(interferon-induced protein 10, IP-10)和MCP-1水平与SARS患者的肺部炎症反应和广泛的肺组织损伤程度呈正相关[21]。而MERS-CoV感染者的血清促炎因子γ干扰素、TNF-α、IL-15和IL-17水平明显升高[22]。COVID-19患者体内可检测到高度表达的IL-1B、γ干扰素、IP-10和MCP-1，且研究显示这些炎性因子或能激活Th1细胞反应[23]。Th1激活是特异性免疫激活的关键环节[24]。但是与SARS患者不同，COVID-19患者体内Th2分泌的细胞因子(如IL-4和IL-10)水平增加，可抑制炎症反应。研究提示，与未入住ICU治疗的COVID-19患者相比，在ICU内的重症患者的血清粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, GCSF)、IP-10、MCP-1、巨噬细胞炎症蛋白1A(macrophage inflammatory protein 1A，MIP-1A)和TNF-α表达水平较高，提示炎症风暴与疾病严重程度呈正相关；此外，血清IL-2、IL-7和IL-10水平也明显升高[23]。通过检测COVID-19死亡患者的外周血发现，CD4＋和CD8＋T淋巴细胞计数均降低，人类白细胞DR抗原(human leukocyte antigen DR，HLA-DR)和CD38双阳性T淋巴细胞比例显著升高，提示这些免疫T淋巴细胞被过度激活，在CD4＋T淋巴细胞中，CC趋化因子受体(CC chemokine receptor, CCR) 4和CCR6阳性的高度促炎症Th17比例升高[15]。CD8＋T淋巴细胞中含有高浓度的细胞毒性颗粒。在COVID-19患者发生炎症风暴过程中，出现T淋巴细胞过度激活，可伴随严重的免疫功能损伤[15]。
常有4种模式识别受体参与炎症风暴过程，分别是TLR、核苷酸寡聚化结构域样受体(nucleotide binding oligo merization domain-like receptor，NLR)，视黄酸诱导基因-Ⅰ样受体(retinoic acid-inducible gene Ⅰ-like receptor，RLR)，以及C型凝集素受体(C-type lectin receptor，CLR)[4]。当病原微生物激活TLR，继续通过各种方式进行级联激活相关信号介质，如髓样分化蛋白88(myeloid differentiation primary response gene 88, MyD88)、含Toll-白细胞介素1受体域的衔接蛋白(Toll-interleukin 1 receptor domain containing adaptor protein, TIRAP)、含Toll-白细胞介素1受体诱导β干扰素(Toll-interleukin 1 receptor domain containing adaptor inducing interferon-β，TRIF)、与TRIF相关衔接Toll样受体相关分子(Toll-like receptor related molecules，TRAM)和几种酪氨酸激酶。最终这些信号级联的结果激活核转录因子κB (nuclear transcription factor-κB, NF-κB)，从而诱导炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β、干扰素调节因子3(interferon regulatory factor，IRF3)和激活子蛋白1(activator protein 1，AP-1)等的大量生成[25]。此外，病毒刺激机体产生的炎性因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β，可提高血液中血凝素加工蛋白酶和胰蛋白酶的水平，有利于病毒复制和炎症扩散[26]。
临床专家指出，应从SARS-CoV和MERS-CoV的暴发感染中吸取经验教训，为如何有效治疗COVID-19患者积累宝贵的经验和见解。抑制病毒传播并破坏病毒复制的药物，可在一定程度上降低2019-nCoV引起的直接细胞损伤作用[27]。在炎症风暴期间，适当联合抑制宿主炎症反应的治疗方案(如通过抗体或中和细胞因子或其同源物的化合物)等可以减少病毒感染触发的过度炎症反应[28]。
在COVID-19患者的治疗过程中，糖皮质激素的使用再次成为临床医师的一大难点问题。赵建平等[29]提出，使用糖皮质激素前需仔细权衡利弊；慎用糖皮质激素，应主要用于重症患者；对于2019-nCoV感染前因各种原因已经存在低氧血症或由于慢性疾病已经规律使用糖皮质激素的患者，使用糖皮质激素时应更加谨慎；应使用中小剂量[≤0.5～1.0 mg/(kg·d)甲泼尼龙]，疗程≤7 d。Huang等[23]对41例COVID-19患者临床特征进行回顾性分析，其中有9例采用规范化糖皮质激素治疗，但尚未对糖皮质激素使用的利弊做进一步深入分析研究。在一项纳入401例严重SARS患者的回顾性研究中发现，合理使用糖皮质激素的重症SARS患者的病死率明显降低，住院时间也相对缩短，继发感染和其他并发症也较少出现[30]。现阶段临床医师把握好糖皮质激素的使用时间和剂量对重症患者的转归非常重要。
IVIG可快速增强人体免疫力。有研究提出，COVID-19重症患者依据病情可酌情早期使用0.25 g/(kg·d)IVIG，疗程为3～5 d[31]。Chen等[32]分析武汉市99例COVID-19患者的治疗发现，有27%的患者接受了IVIG治疗。IVIG治疗具有免疫替代和免疫调节的双重作用，但其在COVID-19治疗中的实际应用价值仍需进一步研究证实。
IL-1家族在炎症风暴中最重要的3个细胞因子为IL-1β、IL-18和IL-33[3]。其中针对抑制IL-1β细胞因子从而减轻机体内炎症风暴的研究是最受瞩目的。有研究指出，阿那白滞素(anakinra)是一种IL-1β拮抗剂，可用于治疗感染引起的炎症风暴，明显提高脓毒症重症患者28 d的生存率[33]。目前在临床治疗COVID-19的药物中，暂未使用特异的IL-1家族阻断剂，仅向读者提供了一个治疗思路，仍需做进一步动物体内实验及临床试验。
托珠单克隆抗体(tocilizumab)是一种IL-6拮抗剂，可抑制免疫系统功能，目前主要用于自身免疫病，如类风湿性关节炎等[34]。已有研究证明，托珠单克隆抗体自身对感染后引起的炎症风暴有治疗作用[35]。在COVID-19患者中，重症患者血清IL-6水平明显升高，此类患者使用托珠单克隆抗体有效的可能性较高。目前，中国科学技术大学附属第一医院发起的托珠单克隆抗体用于治疗COVID-19患者的临床研究中，纳入患者均为IL-6升高者(临床试验注册号：ChiCTR2000029765)[36]。
TNF是引发炎症风暴的关键炎性因子，同时也是在控制炎症风暴过程中比较有吸引力的作用靶点。一项荟萃分析显示，抗TNF治疗可显著提高脓毒症患者的生存率[37]。在非感染性疾病如动脉粥样硬化疾病等方面，抗TNF治疗也取得了较好效果[38]。目前，TNF阻滞剂暂未被纳入治疗COVID-19患者，后期研究可进一步验证TNF阻滞剂对COVID-19患者的疗效。
氯喹可以抑制TNF和IL-6的产生和释放，这表明氯喹有可能起到抑制COVID-19患者炎症风暴的作用。目前已有部分医院启动了羟氯喹治疗COVID-19的临床研究，试验对象包括轻中度患者、重症患者和危重症患者(临床试验注册号：ChiCTR2000029559)[39]。血管通透性增加也是炎症风暴过程中的标志性改变。在败血症及H5N1流感病毒动物感染模型中，London等[40]采用增加内皮特异性途径，即药物激活Slit-Robo4通路，改善血管通透性，以达到减少感染过程中的炎症风暴。1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)是一种信号溶血磷脂，可促进细胞因子合成与分泌[41]。用化学激动剂AAL-R或CYM-5442可激活S1P途径，大大减少了细胞因子的产生和细胞募集，并提高流感病毒感染后的患者存活率[42]。在COVID-19炎症风暴过程中，有众多作用靶点值得深入研究。现阶段在临床中运用的血液净化治疗也可在一定程度上清除机体内的炎性因子。
综上所述，COVID-19目前已造成了社会巨大损失，暂无特效的治疗药物和有效的疫苗，现阶段最好的措施是控制传染源、早期诊断、早期报告、早期隔离和对症支持治疗。在治疗COVID-19患者过程中，必须高度警惕患者炎症风暴的发生。早期选择合适的药物抑制炎症风暴的进展，可大大提高COVID-19患者的救治成功率，降低其病死率。
所有作者均声明不存在利益冲突
