慢性活动性EB病毒感染相关性肠炎(chronic active Epstein-Barr virus associated enteritis，CAEAE)在临床罕见。本研究3例CAEAE患者均以发热、腹泻为主要表现，肠镜检查发现多发溃疡，肠黏膜组织病理EB病毒编码的小RNA原位杂交染色呈阳性，予糖皮质激素治疗，2例症状缓解，1例死亡。CAEAE患者病程中可出现消化道出血，易被误诊为炎症性肠病，且有向癌前病变或肿瘤转变的可能，多数患者预后较差，需引起临床医师重视。
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例1 患者男，50岁，农民，因"反复发热伴腹痛2个月余"于2019年3月29日收入上海复旦大学附属华山医院感染科。患者2个多月前出现腹痛，腹泻5～10次/d，伴间断发热，每次发热持续时间为1 d，而后体温可降至正常，间隔3～7 d再次发热，体温最高达39 ℃。患者自发病以来，体质量下降10 kg。入院后实验室检查：白细胞计数为13.4×109/L，中性粒细胞比例为0.8，血红蛋白为120.0 g/L，血小板计数为289.0×109/L；ESR为31 mm/1 h，CRP为90.2 mg/L，降钙素原为0.46 μg/L，铁蛋白>2 000 μg/L；T-SPOT.TB阴性；抗核抗体、抗核抗体谱和抗中性粒细胞胞质抗体结果均为阴性；全血EB病毒DNA为1.29×106 IU/mL，血浆EB病毒DNA为阴性。小肠增强CT检查未见明显异常。肠镜检查示：结肠多发溃疡(性质待定)伴炎症(图1)。肠黏膜组织二代测序结果提示：人类疱疹病毒4型(EB病毒)检出序列数为2 809。肠黏膜组织病理检查示：回盲部黏膜中度急慢性炎症伴淋巴细胞增生，以T淋巴细胞增生为主，溃疡形成，EB病毒编码的小RNA(Epstein-Barr virus-encoded small RNA，EBER)散在(＋)。胶囊内镜检查示：回肠阿弗他溃疡，末段回肠黏膜粗糙伴充血，并可见散在血痂。患者肠镜检查不符合炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)表现，未发现确切淋巴瘤依据，考虑为慢性活动性EB病毒感染相关性肠炎(chronic active Epstein-Barr virus associated enteritis，CAEAE)，予甲泼尼龙40 mg/次(1次/d)静脉滴注，患者未再出现发热，腹痛、腹泻较前均有所好转，改口服糖皮质激素，予以出院。出院后2周患者出现便中带血，量不多，腹痛加重，就诊于当地医院，予止血治疗后好转出院。6月1日患者出现消化道大出血在当地医院救治无效后死亡。
例2 患者男，51岁，工人，因"发热伴腹痛、腹泻1个月"于2019年4月16日收入复旦大学附属华山医院感染科。患者1个月前出现发热，每天发热1次，为弛张热，体温最高达39.6 ℃，可自行降至正常，伴腹痛、腹泻2～3次/d。患者发病以来体质量下降7.5 kg。患者于2000年确诊为双鼻腔恶性淋巴瘤(T细胞型)，进行过6次化学治疗，定期随访，现病情已完全缓解。入院后实验室检查：血常规正常；降钙素原为0.07 μg/L；T-SPOT.TB为阴性；全血EB病毒DNA为4.63×104 IU/mL，血浆EB病毒DNA呈阴性。4月18日肠镜检查示：升结肠、横结肠见散在、多发、圆形浅溃疡，表面有脓苔，周围稍隆起，直径为5～10 mm，其间有正常黏膜，所见降结肠、乙状结肠和直肠黏膜光滑，未见溃疡及新生物(图2A)。肠镜检查诊断为升结肠、横结肠多发溃疡(感染性可能性大)。肠黏膜组织病理检查示：结肠黏膜全层轻-中度慢性炎症，黏膜内散在EB病毒阳性的淋巴细胞(主要为T淋巴细胞，以CD4＋T淋巴细胞为主)，上皮内见散在CD8＋T淋巴细胞(嗜上皮病变)，未见自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤成分，考虑为隐匿性EB病毒感染相关炎症(图3)。给予头孢曲松2.0 g(1次/d)静脉滴注，甲硝唑0.2 g(2次/d)口服抗感染治疗，患者发热无好转，结合病史诊断为CAEAE，患者为间断发热，未应用糖皮质激素治疗，随访4个月患者仍有间断发热及腹泻。2019年8月22日因"高热、腹痛、腹泻1周，便血2次"再次入院，复查全血EB病毒DNA为4.37×103 IU/mL，血浆EB病毒DNA为阴性。8月23日肠镜检查示：盲肠、回盲瓣、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠黏膜充血水肿，可见多发深溃疡，呈散在分布，部分溃疡表面覆有白苔，大小不等，较大，为20 cm×18 cm，周围黏膜呈结节样隆起，充血水肿明显，以右半结肠较为显著(图2B)。肠黏膜组织病理检查示：(横结肠)黏膜慢性炎症，大量EB病毒阳性淋巴细胞浸润黏膜间质内(>30个/高倍视野)，以CD4＋T淋巴细胞为主，EBER(＋)。免疫组织化学检查结果：CD20(－)，CD4(＋)，CD8(－)，CD56(－)。8月23日加用甲泼尼龙40 mg/次(1次/d)静脉滴注，患者未再发热，仍有腹泻和间断腹痛，但症状较前好转，无便血，继续密切随访中。
例3 患者男，24岁，工人，因"发热3年余，皮疹1年半，便血2周"于2018年4月9日收入复旦大学附属华山医院感染科。患者3年余前间断出现发热，每个月发热1～2次，体温最高达39 ℃。2周前出现便血收治。入院后查血浆EB病毒DNA为4.34×106 IU/mL。腹部CT检查示：脾大，腹膜后及盆腔多发小淋巴结影。小肠镜检查示：整个空肠黏膜弥漫性充血水肿，并有大量黄白色分泌物，黏膜表面可见散在浅小溃疡，溃疡大小为2～5 mm，溃疡表面可见白苔，空肠溃疡，空肠淋巴管扩张。病理检查示：(空肠距幽门300 cm处)黏膜中度慢性炎症，伴淋巴管扩张；(空肠距幽门80 cm处)黏膜中度慢性炎症，伴淋巴管扩张。EBER染色显示部分淋巴细胞阳性，提示存在EB病毒感染。分子病理结果示：EBER部分阳性。考虑诊断CAEAE，给予甲泼尼龙40 mg/次(1次/d)静脉滴注治疗后未再出现便血。9月随访复查血浆EB病毒DNA为1.13×105 IU/mL，后失访。
EB病毒属人类疱疹病毒4型，我国成人EB病毒IgG阳性率为91.7% [1]。EB病毒感染引起的腹泻较为少见，有研究报道EB病毒可抑制小肠上皮细胞的增殖，从而加速小肠上皮细胞的凋亡和脱落，导致腹泻症状加重[2]。EB病毒感染还可导致胃肠道出血及溃疡发生[3]。慢性活动性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)是一种罕见的疾病，其诊断标准为：① EB病毒感染相关症状至少3个月；②受累的组织或外周血中EB病毒载量增加；③缺乏可以解释病情的其他疾病的证据[4]。CAEBV可分为T淋巴细胞型、自然杀伤细胞型和B淋巴细胞型，其中T淋巴细胞型预后差，可并发噬血细胞综合征、恶性淋巴瘤、弥散性血管内凝血和肝衰竭等危及生命的并发症[5]。近年来，诊断CAEBV不再强调病程大于3个月，而更重视组织受累情况，涉及肠道病变的CAEBV较为少见。2019年《肠道EB病毒感染组织检测和病理诊断共识》推荐肠道EB病毒感染检测统一采用EBER原位杂交，建议暂定EBER高表达的标准为每高倍视野EBER阳性细胞数≥10，需考虑EB病毒性肠炎[6]。诊断CAEAE还需同时存在消化系统症状，并且有明确的内镜检查提示存在消化道病变，并经组织病理学确认受累组织中EBER原位杂交阳性[7]。CAEAE还可能发展为癌前病变，曾有EB病毒导致肠道T细胞淋巴瘤的报道[8,9]。其主要临床表现为高热、腹痛、便血和腹泻，病程中常出现急性消化道大出血[7,10]。因胃肠道症状为CAEAE的主要临床表现，也有学者提出采用"伴有全身症状的慢性活动性EB病毒感染肠炎"这一描述[10]。
2018年一项多中心研究分析了11例CAEAE患者和100例IBD患者的临床病例特征，发现CAEAE患者出现间断发热、肝大、脾大、淋巴结受累等全身表现较IBD患者更常见，血清EB病毒DNA阳性率(100%)和血清EB病毒DNA载量(1.9×106拷贝/ mL)均高于IBD患者的阳性率(23%)和病毒载量(9.8×103拷贝/ mL)，差异有统计学意义(P<0.01)[10]。且11例患者肠黏膜中均检出EBER阳性淋巴细胞，主要是T淋巴细胞，3例患者在发病后5年内死亡[10]。行全结肠切除手术组患者生存率(40%)低于非手术组(100%)，出现肠道出血、穿孔等并发症者预后差，建议CAEAE患者应避免进行全结肠切除术[10]。CAEAE患者的内镜表现与IBD不同，为主要累及结肠和小肠的多发、表浅、小而不规则的溃疡，无鹅卵石样和纵行溃疡表现[11]。在溃疡性结肠炎患者中，内镜检查通常表现为自直肠向近端延伸的均匀、连续的炎症，但仅限于结肠；而克罗恩病可涉及整个胃肠道，病变黏膜与正常黏膜交替分布(呈跳跃征)，特征性表现为小而深的纵行溃疡、多边形溃疡和鹅卵石样改变，常见于回肠末端[11]。
本研究中3例患者均以发热、腹泻为主要表现，肠镜检查结果均表现为肠道多发溃疡，肠黏膜组织病理检查均提示EBER阳性，并且无淋巴瘤及其他疾病依据。虽然例1和例2患者初次就诊入院时病程不足3个月，但是经过随访目前病程已超过3个月，故CAEAE诊断成立，2例患者出现消化道出血，1例死亡。由于CAEAE罕见，所以在临床工作中遇到反复发热伴腹痛、腹泻、肠道多发溃疡的患者很难考虑到鉴别CAEAE，而发热待查患者应常规筛查EB病毒DNA，如果EB病毒DNA阳性，且患者有腹痛、腹泻症状，应注意CAEAE可能，建议进一步行肠镜检查，病理加做EBER原位杂交染色协助明确诊断[12]。CAEAE易被误诊为IBD，且有向癌前病变或肿瘤进展的可能，多数患者预后较差，需引起临床医师重视。
所有作者均声明不存在利益冲突
